MRZ reaction as biomarker of Multiple Sclerosis

The MRZ reaction as a highly specific marker of multiple sclerosis: re-evaluation and structured review of the literature.

Immunohistochemistry
Anti-Rubella capsid antibody
( abcam.com) 

Jarius S1, Eichhorn P2, Franciotta D3, Petereit HF4, Akman-Demir G5, Wick M2, Wildemann B6.

J Neurol. 2017 Mar;264(3):453-466. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28005176

Abstract

BACKGROUND: It has long been known that the majority of patients with multiple sclerosis (MS) display an intrathecal, polyspecific humoral immune response to a broad panel of neurotropic viruses. This response has measles virus, rubella virus and varicella zoster virus as its most frequent constituents and is thus referred to as the MRZ reaction (MRZR).

OBJECTIVE: Re-evaluation of the specificity of MRZR as a marker of MS.

METHODS: Structured review of the existing English-, German- and Spanish-language literature on MRZR testing, with evaluation of MRZR in a cohort of 43 unselected patients with MS and other neurological diseases as a proof of principle.

RESULTS: A positive MRZ reaction, defined as a positive intrathecal response to at least two of the three viral agents, was found in 78% of MS patients but only in 3% of the controls (p < 0.00001), corresponding to specificity of 97%. Median antibody index values were significantly lower in non-MS patients (measles, p < 0.0001; rubella, p < 0.006; varicella zoster, p < 0.02). The 30 identified original studies on MRZR reported results from 1478 individual MRZR tests. A positive MRZR was reported for 458/724 (63.3%) tests in patients with MS but only for 19/754 (2.5%) tests in control patients (p < 0.000001), corresponding to cumulative specificity of 97.5% (CI 95% 96-98.4), cumulative sensitivity of 63.3% (CI 95% 59.6-66.8) (or 67.4% [CI 95% 63.5-71.1] in the adult MS subgroup), a positive likelihood ratio of 25.1 (CI 95% 16-39.3) and a negative likelihood ratio of 0.38 (CI 95% 0.34-0.41). Of particular note, MRZR was absent in 52/53 (98.1%) patients with neuromyelitis optica or MOG-IgG-positive encephalomyelitis, two important differential diagnoses of MS.

CONCLUSION: MRZR is the most specific laboratory marker of MS reported to date. If present, MRZR substantially increases the likelihood of the diagnosis of MS. Prospective and systematic studies on the diagnostic and prognostic impact of MRZR testing are highly warranted.

This work not only analyzes a small cohort , but it reviews the literature in the languages (English, German and Spanish ) and described on the subject of MRZR and MS. Given that we currently lack fully specific and selective biomarkers for the diagnosis of MS ,  and with presentatios of NMO-Ig G and MOG-Ig G that meet in some cases the McDonald criteria for MS , the MRZR it`s possible , becomes a useful tool in these cases of uncertain diagnosis , where the combination of 2 of 3 positive reactions is present in 78%  of MS cases , and being almost absent in most patients with NMO-Ig G and MOG-Ig.

Take into account the description of MRZR in patients with CNS involvement of rheumatoid arthritis , neuroborreliosis and neurosarcoidosis .

In Table 3 of the article **, we appreciate the proportion of MRZR positive and negative patients in several groups of neurological diseases.

We hope more studies that give us greater clarity of the usefulness of this test in the future

**

Reacción MRZ como marcador altamente especifico de la Esclerosis Múltiple : re-evaluación y revisión de la Literatura

Se sabe desde hace tiempo que la mayoría de los pacientes con esclerosis múltiple (MS) presentan una respuesta inmune humoral intratecal y poliespecífica a un amplio panel de virus neurotrópicos. Esta respuesta , esta constituida por  el virus del sarampión, el virus de la rubéola y el virus de la varicela zóster como sus constituyentes más frecuentes y, por lo tanto, se denomina reacción MRZ (MRZR).

OBJETIVO: Reevaluación de la especificidad de MRZR como marcador de MS.

MÉTODOS: Revisión estructurada de la literatura existente en inglés, alemán y español sobre las pruebas MRZR, con la evaluación de MRZR en una cohorte de 43 pacientes no seleccionados con EM y otras enfermedades neurológicas como prueba de concepto.

RESULTADOS: Una reacción positiva de MRZ, definida como una respuesta intratecal positiva a al menos dos de los tres agentes virales, se encontró en el 78% de los pacientes con EM pero sólo en el 3% de los controles (p <0,00001), correspondiente a la especificidad del 97%. Los valores medianos de los índices de anticuerpos fueron significativamente más bajos en los pacientes sin EM (sarampión, p <0,0001, rubéola, p <0,006, varicela zoster, p <0,02). Los 30 estudios originales identificados sobre MRZR informaron resultados de 1478 pruebas individuales de MRZR. Se notificó un MRZR positivo para 458/724 (63,3%) ensayos en pacientes con EM, pero sólo para 19/754 (2,5%) en pacientes control (p <0,000001), lo que corresponde a una especificidad acumulativa de 97,5% (CI 95% 96 -98.4), sensibilidad acumulada del 63.3% (IC 95% 59.6-66.8) (o 67.4% [IC 95% 63.5-71.1] en el subgrupo de EM adulto), una razón de cociente de probabilidad positivo  de 25.1 (IC 95% 16-39.3) Y una cociente de probabilidad negativa de 0,38 (IC 95% 0,34-0,41). De particular importancia, MRZR estuvo ausente en 52/53 (98,1%) pacientes con neuromielitis óptica o encefalomielitis MOG-IgG-positivo, dos importantes diagnósticos diferenciales de la EM.

CONCLUSIÓN: MRZR es el marcador de laboratorio más específico de MS reportado hasta la fecha. Si está presente, MRZR aumenta sustancialmente la probabilidad del diagnóstico de EM. Los estudios prospectivos y sistemáticos sobre el diagnóstico y el impacto pronóstico de las pruebas MRZR están altamente justificados.

Este trabajo no solo analiza una cohorte pequeña , pero revisa la literatura en los idiomas ( ingles , alemán y español ) lo descrito sobre el tema de MRZR y MS . Dado que actualmente carecemos de biomarcadores plenamente específicos y selectivos para el diagnostico de MS , y con presentaciones de NMO-Ig  y MOg-Ig G que cumplen en algunos casos , los criterios de McDonald , la MRZR se convierte en una herramienta útil , en estos casos de zona gris de diagnostico , donde la combinación  de 2 de 3 reacciones positivas esta presente en 78%  en MS y sobre todo , estando ausente en la mayoría de pacientes con NMO-Ig G y MOG-Ig G . 

Tener en cuenta , la descripción de MRZR en pacientes con compromiso en SNC de Artritis Reumatoide , neuroborreliosis y neurosarcoidosis . 

En la tabla 3 del articulo** , apreciamos la proporción de pacientes MRZR positivos y negativos en varios grupos de enfermedades neurológicas . 

Esperemos mas estudios que nos den mayor claridad de la utilidad de esta prueba a futuro.