Epilepsia y Esclerosis Multiple : existe relación?

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central que presenta afectación cortical, y siendo asi, la probabilidad de aparición de epilepsia durante el curso de la EM se podría esperar. (Nyquist PA , Mayo Clin Proc. 2001,  Striano P , et al Neurol Sci. 2003)

Varios estudios sugieren que la asociación de la epilepsia y la EM es más común de lo esperado por azar. Un metanálisis reciente ( Marie R et al. Mult Scler. 2015 ) exploró la epidemiología de los trastornos convulsivos en pacientes con EM e informó una incidencia anual de 2.28% y una prevalencia de 3.09%, considerablemente más alta que la frecuencia reportada en la población general (<1%). 

Es de mencionar que en otro estudio que exploró la comorbilidad neurológica y la supervivencia en pacientes con EM (Krökki O, et al . Mult Scler Relat Disord 2014), solo la prevalencia de epilepsia, entre otras enfermedades neurológicas comórbidas, aumentó en pacientes con EM en comparación con la población general, lo que indica una clara relación entre la dos patologías . Se sabe muy poco sobre las variables asociadas con las convulsiones no provocadas en sujetos con EM. En particular, las convulsiones pueden ocurrir en cualquier momento durante el curso de EM  y también se han descrito como el síntoma de presentación de la EM ; la asociación con la forma clínica (recaída-remisión o primaria progresiva ) o el curso de la enfermedad (en términos de discapacidad clínica o carga de lesión) es en gran parte desconocida . En cuanto a la distribución de las placas, es razonable un papel epileptogénico de las lesiones corticales, ya que los estudios de neuroimagen han identificado la presencia de lesiones intracorticales puras en pacientes con EM y epilepsia ( Calabrese J Neurol 2008,  Calabrese M et al MSJ 2016) . De interés, los estudios neuropatológicos, aunque posiblemente sesgados por mayr numero de analisis de estadios más severos y avanzados de EM, informan consistentemente la presencia de lesiones corticales-subcorticales en el cerebro de pacientes con EM con epilepsia, pero los datos concluyentes sobre la relación causal entre lesiones corticales y epilepsia son deficientes.(Catenoix H et al . MSJ 2010, Calabrese M , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012).

En el siguiente editorial el Dr Calabrese , aporta informacion sobre la necesidad de no solo tener lesiones corticales es suficiente para la generacion de convulsiones , y posiblemente esten implicados fenomenos neurodegenerativos , analizando el estudio del Dr Mahamud. 

Adicionalmente a continuacion , un estudio sobre tratamiento de la Epilepsia en Esclerosis Multiple 

Eur J Neurol. 2018 Jun 22. doi: 10.1111/ene.13727. [Epub ahead of print]

Multiple Sclerosis and Epilepsy: much more than a coincidence.

Calabrese M.

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune demyelinating disease of the central nervous system. Although inflammatory lesions of the white matter are the hallmark of the disease, several neuropathological and imaging studies have clearly confirmed that the grey matter is not spared by the disease. The most recent data suggest that a chronic meningeal inflammation leads to a subpial demyelination resulting in a surface-in gradient of neuronal loss. 

Eur J Neurol. 2018 Jun 22. doi: 10.1111/ene.13727. [Epub ahead of print]

Esclerosis múltiple y epilepsia: mucho más que una coincidencia.

Calabrese M.

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante autoinmune crónica del sistema nervioso central. Aunque las lesiones inflamatorias de la sustancia blanca son el sello distintivo de la enfermedad, varios estudios neuropatológicos y de imágenes han confirmado claramente que la enfermedad no resguarda la sustancia gris. Los datos más recientes sugieren que una inflamación meníngea crónica conduce a una desmielinización subpial que da como resultado un gradiente superficial de pérdida neuronal.

Aunque las lesiones inflamatorias de la sustancia blanca son el sello distintivo de la Esclerosis Múltiple, varios estudios neuropatológicos y de imágenes han confirmado claramente que la enfermedad afecta la sustancia gris. Los datos más recientes sugieren que una inflamación meníngea crónica conduce a una desmielinización subpial que da como resultado un gradiente superficial de pérdida neuronal. Tal fuerte implicación de la sustancia cortical y gris profunda justifica los datos de la literatura que muestran que las convulsiones son de tres a seis veces más frecuentes en la EM que en la población general y probablemente sean aún más frecuentes en la población con EM secundaria progresiva.

Aunque la EM puede comenzar con epilepsia y, en algunos casos, una convulsión puede ser la única manifestación de una recidiva de la EM, (Spatt J et al . Epilepsia 1994), si las dos enfermedades ocurren accidentalmente o la EM específicamente predispone a las convulsiones, aún se debate.

El riesgo de convulsiones recurrentes en un paciente con EM constituye un dilema para el médico que tiene que decidir si asocia una segunda terapia crónica para tratar la epilepsia junto con el medicamento modificador de la enfermedad para la EM. Las interacciones entre estas dos clases de fármacos no se han elucidado ampliamente y, por lo tanto, pueden dar lugar a varios eventos adversos, incluso severos.

En 2014, ILAE anunció una nueva definición clínica de epilepsia, indicando que se puede hacer un diagnóstico de epilepsia después de una única convulsión no provocada si el riesgo de una convulsión posterior no provocada excede el 60% en los próximos diez años. Desafortunadamente, aún no se ha estimado el riesgo de desarrollar epilepsia después de una única convulsión en la EM. (Fisher R et al. Epilepsia 2014).

Basados en esto, Mahamud et al Eur J Neurol. 2018, recientemente trato de aclarar este ítem analizando el registro sueco de EM y comparando cada paciente con EM con tres controles emparejados por edad y sexo seleccionados al azar. De forma diferente, de estudios previos, los autores focalizaron su atención en el riesgo de desarrollar epilepsia después de la primera convulsión o estado epiléptico.

En otras palabras, el diagnóstico de epilepsia se utilizo  como un marcador sustituto para la recurrencia de ataques y, por lo tanto, para evaluar el riesgo de una segunda crisis epiléptica en pacientes con EM.

Eur J Neurol. 2018 Jun;25(6):854-860. doi: 10.1111/ene.13618. Epub 2018 Apr 6.

Risk of epilepsy after a single seizure in multiple sclerosis.
Mahamud Z, Burman J, Zelano J.

Abstract
BACKGROUND AND PURPOSE: The 2014 International League Against Epilepsy clinical definition of epilepsy allows diagnosis after a single unprovoked seizure if the 10-year recurrence risk exceeds 60%. Multiple sclerosis (MS) carries an increased risk of epilepsy, but the risk after a first seizure is unknown. We aimed to investigate the risk of epilepsy in patients with MS who had suffered a first seizure.
METHODS: We cross-referenced data from the Swedish MS register with the national patient register for 15 810 patients with MS and 43 635 controls and included 289 patients with MS and 222 controls with a first diagnosis of seizure or status epilepticus (SE) without prior epilepsy or presumed symptomatic aetiology. Kaplan-Meier curves were used to estimate the risk of epilepsy.
RESULTS: The 10-year risk of epilepsy was 51.4% [95% confidence interval (CI), 44.0-58.9] for patients with MS and 41.3% (95% CI, 33.5-49.1) for controls. The risk was 46.1% (95% CI, 35.3-56.9) for patients with relapsing-remitting MS and 60.7% (95% CI, 46.6-74.8) for patients with secondary progressive MS. For patients with MS with SE, the 10-year risk of epilepsy was 85.9% (95% CI, 67.9-100).
CONCLUSIONS: Our data indicate that patients with relapsing-remitting MS have a similar risk as controls of developing epilepsy after a single seizure. Patients with secondary progressive MS could run a greater risk of subsequent epilepsy, but our data do not indicate a risk that, with certainty, exceeds the threshold specified by the International League Against Epilepsy. Patients with SE have a high risk of epilepsy, possibly motivating diagnosis and treatment.

Riesgo de epilepsia después de una sola convulsión en la esclerosis múltiple.

Mahamud Z, Burman J, Zelano J.
Abstract
ANTECEDENTES Y OBJETIVO:La definición clínica de epilepsia de la Liga Internacional contra la Epilepsia de 2014 permite el diagnóstico después de una única crisis no provocada si el riesgo de recurrencia a los 10 años excede el 60%. La esclerosis múltiple (EM) conlleva un mayor riesgo de epilepsia, pero se desconoce el riesgo después de una primera convulsión. Nuestro objetivo fue investigar el riesgo de epilepsia en pacientes con EM que habían sufrido una primera convulsión.
MÉTODOS:Referencias cruzadas del registro sueco de EM con el registro nacional de pacientes para 15 810 pacientes con EM y 43 635 controles e incluidos 289 pacientes con EM y 222 controles con un primer diagnóstico de convulsión o estado epiléptico (SE) sin epilepsia previa o presunta etiología sintomática. Las curvas de Kaplan-Meier se usaron para estimar el riesgo de epilepsia.
RESULTADOS:El riesgo de 10 años de epilepsia fue del 51.4% [intervalo de confianza del 95% (IC), 44.0-58.9] para pacientes con EM y 41.3% (IC 95%, 33.5-49.1) para los controles. El riesgo fue del 46.1% (IC 95%, 35.3-56.9) para pacientes con EM remitente-recidivante y del 60.7% (IC 95%, 46.6-74.8) para pacientes con EM secundaria progresiva. Para los pacientes con EM con EE, el riesgo de epilepsia a los 10 años fue del 85,9% (IC del 95%, 67,9-100).
CONCLUSIONES:Nuestros datos indican que los pacientes con EM remitente-recidivante tienen un riesgo similar a los controles de desarrollar epilepsia después de una sola convulsión. Los pacientes con EM secundaria progresiva podrían correr un mayor riesgo de epilepsia posterior, pero nuestros datos no indican un riesgo que, con certeza, exceda el umbral especificado por la Liga Internacional contra la Epilepsia. Los pacientes con  SE(estado epiléptico) tienen un alto riesgo de epilepsia, posiblemente motivando el diagnóstico y el tratamiento.

Adicionalmente, los autores encontraron que después del primer ataque los pacientes con EM recurrente remitente tienen un riesgo de epilepsia similar al de los controles sanos, mientras que el riesgo para los pacientes con EM secundaria progresiva era aproximadamente el nivel del umbral ILAE (alrededor del 60%) necesario para confirmar el diagnóstico de epilepsia. En resumen, a pesar de la presencia de EM progresiva secundaria no es suficiente para confirmar el diagnóstico de epilepsia después de una primera convulsión, los autores concluyen que se debe realizar una evaluación de riesgo individual (los pacientes con estado epiléptico el riesgo fue de 85.9%). 

Dr. Calabrese, refiere, que tanto las lesiones corticales como la atrofia cortical caracterizan a los pacientes con EM con convulsiones y que los pacientes con mayor tasa de progresión de la atrofia cortical muestran un mayor riesgo de desarrollar epilepsia. Esto está en línea con lo observado por Mahamud, quien mostró una correlación positiva entre el riesgo de desarrollar epilepsia después de la primera convulsión, la duración de la enfermedad y la progresión de la discapacidad. Tal correlación explica por qué los pacientes secundarios progresivos muestran un mayor riesgo de epilepsia en comparación con la EM remitente-recidivante

En conjunto, estos datos parecen sugerir que las lesiones corticales, que se pueden ver desde la fase temprana de la enfermedad, no son suficientes para desencadenar de forma constante las convulsiones. Parece ser necesario un daño adicional, tal vez de algunas áreas clave con función reguladora. En este sentido, los pacientes con EM progresiva secundaria, que se caracterizan por un daño neurodegenerativo más difuso y difuso de la sustancia gris, son más propensos a desarrollar la epilepsia.

Seizure. 2018 May;58:47-51. doi: 10.1016/j.seizure.2018.04.001. Epub 2018 Apr 5.

Treatment of epilepsy in multiple sclerosis.

Dagiasi I, Vall V, Kumlien E, Burman J, Zelano J.

 

Abstract

PURPOSE: The prevalence of epilepsy is increased in multiple sclerosis (MS), but information on AED treatment and seizure outcome is scarce. We describe epilepsy characteristics including the use of AEDs and proportion of seizure-free patients at two tertiary hospitals in Sweden.

METHOD: We retrospectively studied electronic medical records of all patients with a diagnosis of MS and seizures at Sahlgrenska university hospital and Uppsala university hospital. Clinical data were reviewed until 2017.

RESULTS: We identified a total of 62 MS patients with at least one seizure. Median age at the first seizure (before or after MS) was 41 years (range 0-80). The most common MS disease course at the first seizure was secondary progressive MS, the neurological disability was considerable, and most patients had several MRI lesions at their first seizure. The first EEG demonstrated epileptiform discharges in 38% and unspecific pathology in 40%. Current seizure status could be determined for 37 patients. Out of these, 46% had been seizure free for more than one year at last follow-up. The majority of patients (65%) were on monotherapy at last follow-up. Carbamazepine was the most commonly used first AED, with a retention rate of 52%. No individual AED was associated with a particularly high rate of seizure freedom. The most common reason for discontinuation of the first AED was side-effects.

CONCLUSION: Seizure freedom rates were low, perhaps indicating a need for higher ambitions in management. Side effects of AEDs may be a particular concern when treating epilepsy in patients with MS.

El tratamiento de la epilepsia en la esclerosis múltiple.

Dagiasi I, Vall V, Kumlien E, Burman J, Zelano J.

Abstract

PROPÓSITO:

La prevalencia de la epilepsia aumenta en la esclerosis múltiple (EM), pero la información sobre el tratamiento con medicamentos antiepilepticos (MAP) y el resultado de las convulsiones es escasa. Describimos las características de la epilepsia, incluido el uso de MAP y la proporción de pacientes sin crisis en dos hospitales terciarios en Suecia.

MÉTODO:

Estudiamos retrospectivamente los registros médicos electrónicos de todos los pacientes con diagnóstico de EM y convulsiones en el hospital universitario de Sahlgrenska y en el hospital universitario de Uppsala. Los datos clínicos fueron revisados ​​hasta 2017.

RESULTADOS:

Identificamos un total de 62 pacientes con EM con al menos una convulsión. La mediana de edad en la primera convulsión (antes o después de la EM) fue de 41 años (rango 0-80). El curso más común de MS en la primera crisis fue EM secundaria progresiva, la discapacidad neurológica fue considerable y la mayoría de los pacientes tuvo varias lesiones por resonancia magnética en su primera convulsión. El primer EEG demostró descargas epileptiformes en 38% y patología inespecífica en 40%. El estado actual de las convulsiones podría determinarse para 37 pacientes. De estos, el 46% había estado libre de ataques durante más de un año en el último seguimiento. La mayoría de los pacientes (65%) estaban en monoterapia en el último seguimiento. La carbamazepina fue el primer MAP  más utilizado, con una tasa de retención del 52%. Ningún MAP individual se asoció con una tasa particularmente alta de libertad de ataque. La razón más común para la interrupción del primer MAP  fueron los efectos secundarios.

CONCLUSIÓN:

Las tasas libres de convulsiones fueron bajas, lo que tal vez indica la necesidad de mayores ambiciones en la gestión de tratamientos .  Los efectos secundarios de los MAP pueden ser una preocupación particular cuando se trata la epilepsia en pacientes con EM.

En general, los hallazgos de este estudio coinciden con los conocimientos existentes sobre la epilepsia en la EM. Al igual que en los estudios epidemiológicos, la primera convulsión en esta cohorte ocurrió más a menudo algún tiempo después del inicio de la EM y la mayoría de los pacientes se encontraban en EM secundaria progresiva en el momento de su primera convulsión. Las convulsiones mucho antes de que la EM probablemente no esté relacionada con la EM. La alta proporción de tipos de crisis focales también está de acuerdo con la literatura. La puntuación media de EDSS en el momento de la primera convulsión fue de 6.5, lo que indica un alto nivel de discapacidad.

La mayoría de los pacientes recibieron carbamazepina como el primer MAP. La tasa de retención fue mayor para los MAP más nuevos cuando se utilizó como el primer fármaco en comparación con los MAP más antiguos, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa .

El hallazgo más importante de este estudio es la baja tasa de control de ataques. En general, se espera que dos tercios de los pacientes con epilepsia se vuelvan libres de convulsiones con el uso de MAP, pero solo el 44% de los pacientes estaban libres de crisis en nuestra población de estudio. Esto contrasta con algunos otros informes, en los que se describe que la mayoría de los pacientes tienen un curso de convulsión benigna.

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"Efecto ganador" : Inicio temprano no solo de DMT sino de Actividad Física .

"El éxito es un circuito virtuoso"

La esclerosis múltiple generalmente se trata con medicamentos modificadores de la enfermedad (DMT). Este enfoque controla sustancialmente la actividad inflamatoria, pero no los procesos neurodegenerativos, y no cura la enfermedad, por lo que las personas con esclerosis múltiple a menudo experimentan síntomas residuales y disfunción neurológica.

La participación en una actividad física, particularmente entrenamiento físico, se ha recomendado cada vez más a los pacientes con esclerosis múltiple para controlar los síntomas, restaurar la función, optimizar la calidad de vida, promover el bienestar y aumentar la participación en actividades de la vida diaria. Por lo tanto, el ejercicio puede ser un enfoque de rehabilitación beneficioso para abordar los aspectos multifacéticos de la esclerosis múltiple. Sin embargo, en la ultima década, esta población generalmente se ha involucrado en bajos niveles de actividad física promotora de la salud en comparación con los adultos de la población general, a pesar de la creciente evidencia de los beneficios del ejercicio. Esta observación presenta un enigma: el ejercicio y la actividad física ofrecen amplios beneficios, pero las personas con esclerosis múltiple no son lo suficientemente activas físicamente. Por qué? 

Una revisión sistemática (Kjølhede T, Mult Scler 2012)y dos metaanálisis (Langeskov-Christensen M Sports Med 2015  y  Platta M, Arch Phys Med Rehabil 2016) resumieron los efectos del entrenamiento físico sobre los resultados de la actividad física en personas con esclerosis múltiple. Estos resultados son cruciales dados los efectos nocivos del desacondicionamiento fisiológico sobre el deterioro de la marcha y la cognición en la esclerosis múltiple.

Existe evidencia de que el ejercicio podría promover la neuroplasticidad en personas con esclerosis múltiple. Varios estudios transversales han sugerido que la actividad física aerobica se asocian positivamente con mayores volúmenes de estructuras de sustancia gris subcortical, como el hipocampo y los ganglios basales, en personas con esclerosis múltiple. (Klaren RE, et al  Behav Neurol 2015;. yMotl RW, et al .Neuroimage Clin 2015). 

Un hecho comprobado es que el inicio del tratamiento médico en una etapa temprana de la enfermedad afecta la progresión de la EM más que en una etapa posterior. ( blog 1 , blog 2, blog 3).

La terapia con ejercicios es una de las intervenciones de rehabilitación más prometedoras y bien investigadas en la EM, y tiene numerosos efectos beneficiosos sobre los síntomas en personas con EM. Es de destacar que un estudio reciente proporcionó los primeros datos sobre los beneficios del ejercicio en los resultados de MRI, sugiriendo un posible efecto neuroprotector y modificador de la enfermedad en personas con EM (Kjølhede T et al Mult Scler 2017) y tales efectos del ejercicio pueden agregar más importancia a un enfoque de "tratamiento temprano" en MS . Para corroborar si hay una falta de estudios de ejercicio de "tratamiento temprano" en la EM, el objetivo de este documento es revisar la literatura existente sobre el inicio del tratamiento de la terapia con ejercicios.

El objetivo de este documento es revisar la literatura existente sobre el inicio temprano del ejercicio en pacientes con Esclerosis Multiple . 

Mult Scler. 2018 Jun;24(7):886-894. doi: 10.1177/1352458518777377.

Is there an overlooked "window of opportunity" in MS exercise therapy? Perspectives for early MS rehabilitation.

Riemenschneider M, Hvid LG, Stenager E, Dalgas U.

Abstract

While early medical treatment has proven effective in MS, early-phase MS rehabilitation has not gained much attention in MS research and clinical practice. Exercise therapy is one of the most promising treatment strategies in MS rehabilitation. Here, we provide a topical review investigating when exercise therapy is initiated in existing MS studies, showing that exercise is initiated at a rather late disease stage, where it predominantly serves as a symptomatic treatment. Recent findings in MS suggest that exercise may have neuroprotective and disease-modifying effects. Such findings along with the findings from medical trials that an early-stage "window of opportunity" exists lead to the proposal that early exercise therapy should be an increased focus in research and clinical practice for persons with MS. A further perspective relates to other rehabilitation interventions that are also initiated at a later disease stage, as these may also take advantage of an early-phase approach.

Mult Scler. 2018 Jun;24(7):886-894. doi: 10.1177/1352458518777377.

¿Hay una "ventana de oportunidad" pasada por alto en la terapia de ejercicio con EM? Perspectivas para la rehabilitación temprana de la EM

Si bien el tratamiento médico temprano ha demostrado ser eficaz en la EM, la rehabilitación de EM de fase temprana no ha ganado mucha atención en la investigación de EM y la práctica clínica. La terapia con ejercicios es una de las estrategias de tratamiento más prometedoras en la rehabilitación de la EM. Aquí, proporcionamos una revisión extensa que investiga cuándo se inicia la terapia con ejercicios en estudios existentes de EM, lo que demuestra que el ejercicio se inicia en una etapa de la enfermedad relativamente tardía, donde sirve predominantemente como tratamiento sintomático. Los hallazgos recientes en la EM sugieren que el ejercicio puede tener efectos neuroprotectores y modificadores de la enfermedad. Tales hallazgos junto con los hallazgos de los ensayos médicos de que existe una "ventana de oportunidad" en la etapa inicial llevan a la propuesta de que la terapia de ejercicios temprana debería ser un enfoque mayor en la investigación y la práctica clínica para las personas con EM. Otra perspectiva se refiere a otras intervenciones de rehabilitación que también se inician en una etapa posterior de la enfermedad, ya que también pueden aprovechar un enfoque de fase temprana.

Qué hacemos?

La terapia con ejercicios, definida como actividad física repetitiva planificada y estructurada sistemáticamente, ha recibido una atención considerable durante las últimas dos décadas y ahora se recomienda ampliamente para pacientes con EM. ¿Pero cómo y cuándo tendemos a utilizar la terapia con ejercicios en el tratamiento de la EM?

Una revisión reciente de los estudios de terapia con ejercicios informó una menor tasa de recaída (27% de reducción) en los pacientes que participan en intervenciones de ejercicio, en comparación con los grupos control, lo que indica un efecto modificador de la enfermedad del ejercicio (Pilutti et al J Neurol Sci 2014).

En un estudio liderado por (Tallner et al.  Mult Scler 2012) observó una tendencia hacia una tasa de recaída más baja en pacientes con EM con un índice deportivo alto versus bajo (participación en ejercicio estructurado). Finalmente, y más recientemente, se publicaron los primeros datos piloto sobre los beneficios del ejercicio sobre los resultados de la RM en personas con EM. En el estudio aleatorizado cruzado controlado por Kjolhede et al. incluyendo pacientes con EM remitente de recaída, todos tratados con IFN-β, 24 semanas de entrenamiento de resistencia progresivo mostraron una tendencia hacia la reducción de la atrofia cerebral. Además, se observaron valores de espesor cortical absoluto más altos en 19 de las 74 regiones corticales investigadas. En conjunto, los resultados de este estudio son los primeros en sugerir efectos neuroprotectores directos y modificadores de la enfermedad después del ejercicio de alta intensidad en biomarcadores de la progresión de la enfermedad en la EM.

Por qué no?

Iron Man : Ramon Arroyo

Con el nuevo concepto sobre los efectos de la terapia con ejercicios, junto con el consenso establecido de los ensayos médicos en EM, de la existencia de una "ventana de oportunidad" al inicio del curso de la enfermedad para los tratamientos modificadores de la enfermedad, ¿por qué no iniciar la terapia con ejercicios temprano en el curso de la enfermedad también? Con el inicio temprano podría ser posible posponer la conversión a MS clínicamente definida y, además, preservar la reserva neurológica, reserva física y funcional de los pacientes incluso potenciando los DMT existentes. La iniciación de la terapia con ejercicios antes de que ocurra daño y degeneración neuronal irreversible puede finalmente reducir aún más la manifestación y la progresión de la discapacidad.

El inicio temprano de la terapia con ejercicios es un ejemplo específico, pero el concepto puede tener perspectivas incluso mayores. Algunos síntomas y déficits funcionales ya están presentes en las primeras etapas de la EM (por ejemplo, fatiga, marcha, cognición), y la implementación temprana de la terapia con ejercicios, así como otras estrategias de rehabilitación, pueden reducir o incluso posponer estas deficiencias. Como tal, este concepto puede aplicarse a un campo más amplio de intervenciones de rehabilitación en la EM.

Iniciemos ya , potenciemos el efecto ganador : terapia temprana y  actividad fisica. 

Si estas de acuerdo , comparte este concepto . 
aprovechemos la campaña de la Secretaria Distrital de salud : #teretoamovertemas

Esclerosis Multiple y Acidos Grasos ω-3 :el papel de los niveles sericos de α-Linoleico

Se ha sugerido que los ácidos grasos ω-3 tienen efectos beneficiosos sobre el riesgo y la actividad de la enfermedad en la esclerosis múltiple (EM).

El ALA ( ácido α-linolénico)  es un ácido graso esencial que el cuerpo no puede producir por sí mismo y se puede encontrar en semillas de linaza, aceites vegetales y ciertos frutos secos (por ejemplo, nueces). Hasta cierto punto puede metabolizarse a los ácidos grasos ω-3 de cadena larga EPA (ácido eicosapentaenoico) y DHA (ácido docosahexaenoico ). Se ha sugerido que estos ácidos grasos son beneficiosos en la EM, ya que tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias que pueden ser relevantes para la patogénesis de la EM. 

En la década de 1950, algunos estudios ecológicos informaron diferencias geográficas en la prevalencia de la EM independientemente de la latitud ( Swank Am J Med Sci 1950, Swank 1952 N Engl J Med)  Esto se atribuyó inicialmente a las diferencias en la ingesta de grasas saturadas de fuentes animales, pero luego se presumió que se debía a diferencias en la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados. (PUFA). Sin embargo, los resultados de los estudios recientes sobre la ingesta de PUFA y el riesgo de EM han sido inconsistentes. Si bien varios estudios informaron una asociación inversa entre fuentes alimentarias o suplementos ricos en PUFA, (incluidos pescado y aceite de hígado de bacalao) y riesgo de EM (Ghadirian Int J Epidemiol. 1998, Cortese et al 2015 MSJ)  un estudio no observó una asociación significativa. (Berr et al Acta Neurol Scand 1989). Cabe notar la limitación de estos estudios, especialmente este ultimo con un numero pequeño de pacientes (63) para llegar a dicha conclusión. 

Aún así, el único estudio prospectivo sobre PUFA y riesgo de MS informaron una tendencia inversa no significativa para el ácido alfa-linolénico de ácidos grasos poli-insaturados (ALA) derivado de plantas (Zhag et al . Am J Epidemiol 2000).

En un estudio reciente prospectivo, (Bjørnevik et al MSJ 2017), investigo la asociación de la ingesta dietaría de PUFA y riesgo de EM. Siguió a 80.920 mujeres del Nurses Health Study (1984-2004) y 94.511 mujeres del Nurses' Health Study II (1991-2009) que informaron sobre la dieta utilizando un cuestionario de frecuencia de alimentos validado cada 4 años e identificaron 479 casos de EM incidente durante el seguimiento. Los resultados: La ingesta más alta de PUFA totales al inicio del estudio se asoció con un menor riesgo de EM (HR superior vs quintil inferior: 0,67; IC del 95%: 0,49-0,90, p tendencia = 0,01). Entre los tipos específicos de PUFA, solo el ácido α-linolénico (ALA) se asoció inversamente con el riesgo de MS (HR superior versus quintile inferior: 0.61, IC 95%: 0.45-0.83, p trend = 0.001). Los ácidos grasos de cadena larga ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) no se asociaron con riesgo de MS. Su conclusión:  encontraron una asociación inversa significativa entre la ingesta de PUFA y el riesgo de EM. Las estimaciones del efecto solo fueron significativas para el ALA ω-3 derivado de las plantas y no para los ácidos grasos ω-3 de origen  marino. 

Estos resultados podrían ser relevantes no solo para los estudios sobre el riesgo de enfermedad, sino también para la actividad de la enfermedad, ya que ensayos previos sobre ácidos grasos ω-3 se han centrado en el efecto de EPA y DHA. Si el ALA está asociado con la actividad de la enfermedad es desconocido.

En el siguiente estudio se valoro la relación entre los niveles de ácido α-linolénico de ácidos grasos ω-3 (ALA) y la actividad en resonancia magnética (MRI) o clínica con recaídas o progresión de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS). 

Mult Scler. 2018 May 1:1352458518779925. doi: 10.1177/1352458518779925. [Epub ahead of print]

α-Linolenic acid is associated with MRI activity in a prospective cohort of multiple sclerosis patients.

Bjornevik K, Myhr KM, Beiske A, Bjerve KS, Holmøy T, Hovdal H, Midgard R, Riise T, Wergeland S, Torkildsen Ø.

 

Abstract

BACKGROUND: The plant-based ω-3 fatty acid α-linolenic acid (ALA) has been associated with lower MS risk. It is currently unknown whether ALA affects disease activity.

OBJECTIVE: To investigate the association between ALA levels and disease activity.

METHODS:  We conducted a cohort study including 87 multiple sclerosis (MS)-patients who originally participated in a randomized trial of ω-3 fatty acids (the OFAMS study). We measured serum levels of ALA during follow-up and used random intercept logistic regression to estimate odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CIs) for the association between ALA levels, new magnetic resonance imaging (MRI) lesions, Expanded Disability Status Scale (EDSS) progression and new relapses adjusting for age at inclusion, sex, and use of interferon beta-1a.

RESULTS: In continuous (per 1-SD increase) multivariable-adjusted analyses, higher ALA levels were significantly associated with lower odds of new T2-lesions (OR: 0.59, 95% CI: 0.37-0.95) during follow-up. The effect estimates were similar for new T1Gd + lesions (OR: 0.73, 95% CI: 0.48-1.11), EDSS-progression (OR: 0.62, 95% CI: 0.34-1.16) and new relapses (OR: 0.49, 95% CI: 0.22-1.10), but these estimates did not reach statistical significance. Further adjustment for vitamin D and tobacco use did not materially change the results.

CONCLUSION: We found that higher levels of ALA were associated with lower disease activity in MS-patients.

Mult Scler. 2018 May 1:1352458518779925. doi: 10.1177/1352458518779925. [Epub ahead of print]

El ácido α-linolénico se asocia con la actividad de la RM en una cohorte prospectiva de pacientes con esclerosis múltiple.

Abstract

El ácido α-linolénico (ALA) de ácidos grasos ω-3 a base de plantas se ha asociado con un menor riesgo de MS. Actualmente no se sabe si el ALA afecta la actividad de la enfermedad.

OBJETIVO:

Investigar la asociación entre los niveles de ALA y la actividad de la enfermedad.

MÉTODOS:

Llevamos a cabo un estudio de cohortes que incluía 87 pacientes con esclerosis múltiple (EM) que originalmente participaron en un ensayo aleatorizado de ácidos grasos ω-3 (el estudio OFAMS). Medimos los niveles séricos de ALA durante el seguimiento y usamos regresión logística de intercepto aleatorio para estimar odds ratios (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95% para la asociación entre niveles de ALA, nuevas lesiones por resonancia magnética (MRI), Escala de discapacidad  expandida  (EDSS) y  nuevas recaídas ajustado según  la edad de inclusión, el sexo y el uso de interferón beta-1a.

RESULTADOS:

En los análisis continuos (por incremento de 1 SD) de ajuste multivariable, los niveles más altos de ALA se asociaron significativamente con menores probabilidades de nuevas lesiones T2 (OR: 0,59, IC 95%: 0,37-0,95) durante el seguimiento. Las estimaciones del efecto fueron similares para las nuevas lesiones T1Gd + (OR: 0,73, IC 95%: 0,48-1,11), EDSS-progresión (OR: 0,62, IC 95%: 0,34-1,16) y nuevas recaídas (OR: 0,49, 95% IC: 0.22-1.10), pero estas estimaciones no alcanzaron significación estadística. Un ajuste adicional para la vitamina D y el consumo de tabaco no cambió materialmente los resultados.

CONCLUSIÓN:

Encontramos que los niveles más altos de ALA se asociaron con una menor actividad de la enfermedad en pacientes con EM.

Diseño del estudio y población

Este es un estudio de cohortes que comprende un total de 87 pacientes que originalmente participaron en el ensayo aleatorio controlado con placebo de ácidos grasos ω-3 (EPA y DHA) en la EM (el estudio OFAMS).Torkildsen O et al Arch Neurol 2012.  Los pacientes en este ensayo fueron seguidos durante un período de 24 meses. Durante los primeros 6 meses, los pacientes fueron asignados al azar para usar ácidos grasos ω-3 en monoterapia (administración de 1350 mg de ácido eicosapentaenoico y 850 mg de ácido docosahexaenoico al día) o placebo. Ninguno de los pacientes usó ningún medicamento modificador de la enfermedad durante este período. Después de 6 meses, todos los pacientes comenzaron con inyecciones subcutáneas con 44 μg de interferón beta-1a (IFNb-1a) 3 veces a la semana. El estudio no encontró ningún efecto beneficioso de los ácidos EPA y DHA ω-3 en la actividad de la enfermedad en comparación con el placebo (aceite de maíz). 

Resultados. 

Un total de 345 mediciones de niveles séricos de ALA estuvieron disponibles para los 87 pacientes incluidos en este estudio. Los niveles medios de ALA fueron similares durante el seguimiento (basal: 2.01 (SD: 0.80), mes 6: 1.80 (SD: 0.78), mes 12: 1.77 (SD: 0.83) y mes 24: 1.80 (SD: 0.73).

Los niveles más altos de ALA se asociaron significativamente con menores probabilidades de actividad en MRI. En análisis continuos (por 1 aumento SD), la odds ratio (OR) para nuevas lesiones T2 fue de 0,59 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,37-0,95) y 0,62 (IC del 95%: 0,38-0,99) para CUA, ajustando para la edad, el sexo y el tratamiento con IFNb-1a. Los resultados de los análisis categóricos fueron consistentes con los análisis continuos. Los niveles de ALA no se asociaron significativamente con nuevas lesiones T1-Gd+. 

Los niveles más altos de ALA se correlacionaron significativamente con EDSS más bajo en los diferentes puntos de tiempo durante el seguimiento (coeficiente β para 1 aumento SD: -0,08, IC 95%: -0,16 a -0,004, p = 0,040), ajustando por edad, sexo, EDSS basal e IFNb-1a, pero no con progresión EDSS (OR para 1 aumento SD: 0,62, IC 95%: 0,34-1,16, p = 0,13). ALA no se asoció significativamente con nuevas recaídas (OR para 1 SD aumento: 0,49, IC 95%: 0,22-1,10, p = 0,082) en los análisis continuos de ajuste para la edad, el sexo y el tratamiento con IFNb-1a.

En este estudio de cohortes, encontraron que los niveles más altos del ALA de ácidos grasos ω-3 basados en plantas se asociaron con probabilidades significativamente menores de nuevas lesiones T2. Los niveles más altos de ALA también se asociaron con menores probabilidades de nuevas lesiones T1-GdE, progresión de la discapacidad y nuevas recaídas durante el seguimiento, pero estas estimaciones del efecto no alcanzaron significación estadística. Los hallazgos sugieren que ALA puede tener efectos beneficiosos sobre la actividad de la enfermedad MS.

En este estudio el ALA no se correlacionó significativamente con los niveles de EPA y DHA. Además, como los ensayos clínicos más grandes sobre EPA y DHA no han demostrado un efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, y dado que ALA tiene un efecto biológico independiente de sus derivados posteriores, parece poco probable que el efecto observado en nuestro estudio esté mediado por cadenas largas ácidos grasos ω-3.

Existe alguna enfermedad , en que tratar tarde , sea mejor ? NO.... y La Esclerosis Multiple no es la excepción¡¡

En el contexto de una adecuada terapéutica en la Esclerosis múltiple (EM) esta debería contener el  enfoque orientado hacia la minimización de recaídas, lesiones inflamatorias y atrofia cerebral en todas las etapas de la enfermedad. Esto es especialmente importante en las etapas tempranas de la enfermedad, cuando es posible reducir el número de nuevas lesiones y la cantidad de inflamación cerebral, lo que conduce inexorablemente a la presentación de atrofia cerebral. Este enfoque tiene como objetivo maximizar la salud cerebral, la productividad y la calidad de vida.

Desde la revisión de los criterios de McDonald en 2010 (Polman 2011), la EM se puede diagnosticar en el momento de un primer ataque clínico cuando la resonancia magnética (IRM) muestra la presencia de lesiones focales en la sustancia blanca en el sistema nervioso central, que se consideran típicas para la EM en términos de distribución, morfología, evolución y anormalidades de la señal en las secuencias de IRM convencionales (Filippi 2016).

Un Consenso de expertos han recomendado iniciar medidas tempranas, ya que "tratar el primer ataque clínico puede ser la estrategia más efectiva para controlar la progresión de la enfermedad" (Freedman 2014). Los lineamientos revisados de la the Association of British Neurologists (Scolding 2015) y NHS England (NHS England 2014) sugieren que se debe recomendar tratamiento a los pacientes dentro de los 12 meses de un primer ataque si la MRI establece un diagnóstico de EM según los criterios McDonald 2010 o existe una alta probabilidad de recurrencia de ataques. El beneficio de comenzar un tratamiento temprano con medicamentos modificadores de la enfermedad (DMT) ha sido demostrado por ensayos clínicos el resultado de un retraso del segundo ataque en participantes que recibieron interferones beta (ETOMS, CHAMPS , BENEFIT, REFLEX yTOPIC) o acetato de glatiramero (PreCISe) en comparación con placebo.

Los (DMT), actualmente disponibles, los cuales tienen propiedades inmunomoduladoras o inmunosupresoras, mejoran el curso en el tipo recaída remisión en esclerosis múltiple, el fenotipo más común de la enfermedad. Sin embargo, los DMT actuales no tienen mayor impacto en las fases progresivas de la enfermedad (SPMS EM secundaria progresiva) en la que los mecanismos neurodegenerativos asumen una importancia clínica primordial. Se ha recomendado el tratamiento precoz con DMT para controlar la actividad inflamatoria clínica y subclínica, pero también han aparecido nuevos riesgos asociados con el tratamiento, que incluyen infecciones tipo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP -infección del sistema nervioso central por la mutación del virus John Cunningham (JCV)) o el desarrollo de autoinmunidad secundaria.

Los diversos perfiles de eficacia y seguridad de los DMT han dado como resultado un mayor énfasis en los enfoques "personalizados" que adaptan las decisiones sobre el tratamiento a las características y preferencias de la enfermedad del paciente. Sin embargo, la falta de biomarcadores pronósticos y terapéuticos continúa obstaculizando el desarrollo de estrategias biológicas.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la comparación de efectividad a largo plazo de DMT en tratamiento temprano después del primer síntoma de EM vs inicio tardío de la terapia para alcanzar EDSS 6 o la muerte en los pacientes de dos cohortes danesas.  Adicionalmente la eficacia del tratamiento estratificada por sexo.

Eur J Neurol. 2018 May 30. doi: 10.1111/ene.13692. [Epub ahead of print]

Early versus later treatment start in multiple sclerosis a register-based cohort study.

Chalmer T, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS; Danish Multiple Sclerosis Group.

Abstract

OBJECTIVE: 

To assess long-term treatment effectiveness of disease-modifying therapy (DMT) initiated in early disease course versus later treatment start.

METHODS: 

We included all Danish multiple sclerosis (MS) patients treated with DMT through two nationwide population-based MS registries. Patients were categorized as early treated if treatment started within two years after the first MS symptom (n=2,316) and later treated patients if treatment started between two and eight years after clinical onset (n=1,479). We compared time from treatment start to progression to Expanded Disability Status Scale (EDSS) 6 and mortality between cohorts as hazard ratio (HR) using a Cox proportional hazards model with adjustment for the stabilized inverse probability of treatment weights. Several sensitivity analyses were conducted.

RESULTS: 

Median follow-up time of 3,795 patients was 7.0 years (range 0.6-19.5) for the EDSS 6 outcome and 10.4 years (range 1.2-20.1) for the mortality outcome. Patients with later treatment start showed 42% increased hazard rate of reaching EDSS 6 compared with the early treated patients (HR 1.42; 95% CI 1.18-1.70; p<0.001). When stratified by sex the increased hazard among later treated women persisted (HR 1.53; 95% CI 1.22-1.93; p<0.001), while the HR was lower in men (1.25; 95% CI 0.93-1.69; p=0.15). Mortality was 38% increased in later starters (HR 1.38; 95% CI 0.96-1.99; p=0.08).

CONCLUSION: 

Patients who started treatment with DMT later had a shorter time to reach EDSS 6 compared with patients who started early, and the delay showed a tendency to shorten time to death. Our results support the use of early treatment. 

Eur J Neurol. 2018 May 30. doi: 10.1111/ene.13692. [Epub ahead of print]

El inicio de tratamiento temprano versus posterior  en la esclerosis múltiple un estudio de cohortes basado en registros.

Chalmer T, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS; Danish Multiple Sclerosis Group.

Abstract

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo de la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) iniciada en el curso temprano de la enfermedad versus el inicio del tratamiento posterior.

MÉTODOS:

Se incluyeron todos los pacientes daneses de esclerosis múltiple (EM) tratados con DMT a través de dos registros nacionales de EM basados en la población. Los pacientes se clasificaron como tratados tempranamente si el tratamiento comenzaba dentro de los dos años posteriores al primer síntoma de MS (n = 2,316) y pacientes de tratamiento posterio si el tratamiento comenzaba entre dos y ocho años después del inicio clínico (n = 1,479). Comparamos el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión con la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) 6 y la mortalidad entre cohortes como hazard ratio (HR) usando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajuste para la probabilidad inversa estabilizada del peso de cada brazo de tratamiento. Se realizaron varios análisis de sensibilidad.

RESULTADOS:

La mediana del tiempo de seguimiento de 3.795 pacientes fue de 7.0 años (rango 0.6-19.5) para el resultado EDSS 6 y de 10.4 años (rango 1.2-20.1) para el resultado de la mortalidad. Los pacientes con inicio de tratamiento posterior mostraron un 42% de aumento de la tasa de riesgo de alcanzar EDSS 6 en comparación con los pacientes tratados temprano (HR 1.42, IC 95% 1.18-1.70, p <0.001). Cuando se estratificó por sexo, persistió el mayor riesgo entre las mujeres tratadas posteriormente (HR 1,53, IC del 95%: 1,22-1,93; p <0,001), mientras que la HR fue menor en los hombres (1,25; IC del 95%: 0,93-1,69; p = 0,15). La mortalidad aumentó un 38% en los iniciadores posteriores (HR 1,38; IC del 95%: 0,96-1,99; p = 0,08).

CONCLUSIÓN:

Los pacientes que comenzaron el tratamiento con DMT más tarde tuvieron un tiempo más corto para llegar a EDSS 6 en comparación con los pacientes que comenzaron temprano, y el retraso mostró una tendencia a acortar el tiempo hasta la muerte. Nuestros resultados respaldan el uso del tratamiento temprano de DMT. 

El estudio incluyó datos de todos los pacientes daneses tratados con DMT desde la aprobación del primer fármaco en 1996 hasta octubre de 2015 (n = 8991 pacientes). La cohorte se consideró representativa de la población total de MS danesa tratada con DMT ya que el sistema de salud en Dinamarca tiene una base impositiva universal, lo que significa que a todos los pacientes con EM se les ofrece tratamiento con DMT sin cargo en una de las 13 clínicas de MS en hospitales públicos. y los DMT no se pueden prescribir fuera de estas clínicas de EM. Existen directrices nacionales para la prescripción de DMT en Dinamarca, garantizando la igualdad de acceso.

Este estudio evaluó la efectividad del tratamiento con DMT usando datos del mundo real de los registros de EM en Dinamarca y es el primer estudio poblacional nacional que muestra un efecto beneficioso del tratamiento temprano versus el tratamiento posterior con DMT. Las guías de tratamiento estadounidenses (AAN) y europeas (ECTRIMS / EAN) recientemente publicadas concuerdan que los pacientes con EM se les debe ofrecer el tratamiento lo antes posible. Estos resultados muestran que el inicio del tratamiento posterior se asocia con una tasa de riesgo significativamente mayor del 42% de EDSS 6. De interés, el beneficio del tratamiento fue más convincente en las mujeres que en los hombres, aunque las pruebas de interacción entre sexo y tratamiento posterior no fueron significativas. El efecto atenuado en los hombres podría deberse a un error aleatorio en el tamaño de muestra reducido cuando se estratifica por sexo. Un inicio de tratamiento posterior también mostró una tendencia hacia un mayor de mortalidad, pero el resultado no alcanzó significación estadística. Además, la curva de supervivencia de Kaplan Meier no indicó una diferencia convincente entre los grupos.

Este estudio documenta una asociación entre el tratamiento temprano y un riesgo reducido de EDSS 6, pero no existe una asociación clara entre el tratamiento temprano y el riesgo de muerte.

En conclusión, estos resultados apoyan el uso del tratamiento temprano para evitar la acumulación de discapacidad permanente.

Finalmente , recientemente la Dra Coyle este fin de semana , en el marco del CMSC realizado en Nashville , considero : La EM es el único trastorno neurológico con DMT establecidos, incluidos terapias inyectables (interferones beta y acetato de glatiramero), terapia oral (teriflunomida, dimetilfumarato) y terapias intravenosas: monoclonales, natalizumab (Tysabri), alemtuzumab (Lemtrada), ocrelizumab (Ocrevus). 

Todos fueron aprobados para formas recurrentes de EM y en 2017, ocrelizumab se convirtió en el primer agente aprobado por la FDA/EMA para la EM primaria progresiva (PPMS).

Las guías de práctica de la American Academy of Neurology (AAN) recomiendan ofrecer DMT a todos los pacientes con diagnostico reciente de síndrome clínico aislado (CIS) con dos o más lesiones en IRM cerebrales (nivel de evidencia B) y pacientes con EM recurrente con presencia de recaídas recientes o evidencia de actividad en IRM (nivel B).

En general, entre mas temprano se trate a los pacientes con EM, mayormente incidiremos en control de lesiones silentes, características en etapas tempranas en la EM tanto en cerebro, médula espinal y el nervio óptico.

Sabemos que la EM implica un daño continuo, permanente y acumulativo en el sistema nervioso central y queremos intervenir lo más temprano posible para minimizar ello dijo, prácticamente todos los estudios que comparan los resultados entre los pacientes tratados temprano y los que recibieron el tratamiento diferido al grupo de tratamiento temprano presentan mejor pronostico.
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