Los diferentes Anticuerpos anti-CD20 tienen eficacia y riesgo similar? Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab y Ublituximab

Imagen Dr Fox 2020

Durante los últimos años, ha habido una evolución en varios conceptos clave de la fisiopatología inmunitaria de la Esclerosis Múltiple , asociado a incremento del arsenal terapéutico. Esta evolución de conceptos implica un cambio de la visión tradicional de que la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Múltiple  está en gran medida mediada por células T a la visión de que las recaídas de la Esclerosis Múltiple  implican interacciones bidireccionales clave entre varios tipos de células inmunitarias, incluidas las células B, tanto en la periferia como en el SNC (Michel L, Front Immunol. 2015, Baecher-Allan C, Neuron 2018).

 

Este marco conceptual actualizado de la inmunología celular subyacente a la actividad de la Esclerosis Múltiple  se produjo después de la demostración de la gran eficacia de las terapias selectivas de depleción de células B (como los anticuerpos monoclonales anti-CD20), que señalan el papel clave de las células B en el desencadenamiento, actividad y progresión  de la enfermedad de Esclerosis Múltiple.

Entre las terapias desarrolladas que median la depleción de las células B, están los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como rituximab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab, los cuales han presentado resultados positivos en los estudios de investigación en Esclerosis Múltiple (Hauser SL, et al  N Engl J Med 2008,  Montalban X, et. al. N Engl J Med 2017, Hauser SL, et al. N Engl J Med 2020, Steinman L et al. N Engl J Med 2022). La demostración de la gran eficacia y el buen perfil de seguridad de estas terapias selectivas de depleción de células B ha contribuido significativamente a ampliar el escenario terapéutico para tratar a los pacientes con EM.

Los anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-CD20 se pueden dividir en mAbs tipo 1 y 2 según su mecanismo de acción Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab y Ublituximab son mAb IgG1 tipo 1 que usan mecanismos efectores una combinación de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis, mediadas principalmente por la molécula del receptor de fragmentos cristalizables (Fc) FcγRIIIa. (Teeling J. et al. J Immunol 2006).

Ofatumumab demuestra mayor eficacia en la inducción de CDC que Rituximab,Ocrelizumab y Ublituximab. Ocrelizumab y Ublituximab son más efectivos para inducir ADCC que Rituximab en base a su mayor afinidad por FcγRIIIa, y esto puede conducir a una depleción de células B más efectiva con Ocrelizumab y Ublituximab que con Rituximab, especialmente en pacientes que expresan una variante de baja afinidad de FcγRIIIa. Los mAbs anti-CD20 de tipo 2 dependen principalmente de la inducción directa de la muerte celular para depleción de las células CD20, pero también pueden inducir ADCC y fagocitosis.(Klein C, et al. MAbs. 2013).

Varios ensayos clínicos han demostrado que estos tratamientos son seguros y efectivos en la EM; sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha comparado directamente dos anticuerpos anti-CD20 diferentes. En ausencia de dicho estudio, es imposible sacar conclusiones definitivas sobre la seguridad o eficacia relativa de cualquier tratamiento en particular. Mientras tanto, se puede realizar análisis estadísticos de los ensayos existentes para obtener obtener un panorama basado aproximado.

Un reciente metaanálisis  (Asha MZI, et al. IBRO Neurosci Rep. 2021), sobre el papel de los los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como rituximab, ocrelizumab y ofatumumab, incluyeron a 3938 pacientes con Esclerosis Múltiple Recaída Remisión. Alrededor de dos tercios de los participantes del ensayo eran mujeres, y la edad promedio en los ensayos fue entre los 30 y los 40 años.

 

Los resultados mostraron que los diversos anticuerpos anti-CD20 redujeron significativamente el riesgo de recaídas, en comparación con el placebo o los medicamentos (Interferón Beta 1-a, Teriflunomida). La estimación de la tasa anual de recaídas fueaproximadamente un 44 % más baja con Ocrelizumab vs Interferón beta-1a, y aproximadamente un 55 % más baja con Ofatumumab vs Teriflunomida.

 

Los análisis de seguridad  no mostraron diferencias en el riesgo de efectos secundarios adversos con los diferentes medicamentos (rituximab, ocrelizumab y ofatumumab).

El resultado del metaanálisis no identifico diferencias significativas entre los tres medicamentos biológicos en términos de resultados de eficacia y seguridad.

Los investigadores notaron que su análisis estuvo limitado por la pequeña cantidad de ensayos, la mayoría de los cuales se llevaron a cabo durante un período de tiempo relativamente corto.

 

Dado el papel central de las células B en la patogénesis de la Esclerosis Múltiple, actualmente se están investigando nuevas estrategias terapéuticas dirigidas contra las células B: 

anti-CD19, un miembro de la superfamilia de Ig, participa en la transducción de señales después de la activación del receptor de células B y representa uno de los principales reguladores de la activación de las células B y la inmunidad humoral. CD19 se expresa más ampliamente en células de linaje B ya que, a diferencia de CD20, también se expresa en células pro-B, plasmablastos y células plasmáticas productoras de Ig. Las terapias anti-CD19 producen una depleción de células B más duradera y una marcada disminución en las concentraciones de Ig (Chen D, et al. J Clin Med. 2016).

Entre los diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD19, el Inebilizumab es un anticuerpo anti-CD19 afucosilado y modificado por glicoingeniería que tiene una alta afinidad por FcyRIIA y causa la depleción de células B a través de ADCC. Actualmente en estudio para Esclerosis Múltiple. 

La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una quinasa citoplasmática que se expresa en las células del linaje hematopoyético, a excepción de las células T, las células asesinas naturales (NK) y las células plasmáticas, y contribuye a la transducción de señales del receptor de células B (BCR) al PI3K, Vías MAPK y NF-κB, regulando así la supervivencia, activación, proliferación y diferenciación de células B a células plasmáticas. (Torke S, et al.  Expert Opin Investig 2020). Se han propuesto varios inhibidores de BTK para el tratamiento de Esclerosis Múltiple (Navas C. Mult Scler 2022)

 

A continuación, en MSJ, en su sección de controversias en Esclerosis Múltiple, este mes (online) el tema trata si los diferentes Mabs anti-CD20 tienen eficacia y riesgo similar, excelentes argumentos de discusión en ambos extremos de la controversia: 

 

All anti-CD20 monoclonal antibodies have similar efficacy and risks: No

•  Finn Sellebjerg
• Jeppe Romme Christensen

El articulo muestra la evidencia de diferencias sustanciales en los efectos de los  diferentes mAb anti-CD20, siendo   probable que estas diferencias se traduzcan en disimilitud de  riesgos de efectos secundarios y, posiblemente, en la efectos clínicos del tratamiento.

All anti-CD20 monoclonal antibodies have similar efficacy and safety risks: Yes

 

• Bruce AC Cree

Concluye: los resultados similares clínicos y en resonancia que arrojan los estudios fase III de los 3 MAbs anti CD20 (ocrelizumab, ofatumumab, ublituximab). Los datos de la fase III para rituximab no están disponibles; sin embargo, apunta el Dr. Cree que el uso clínico generalizado de este producto en Suecia es coherente con un beneficio clínico que puede ser comparable al de otros productos. “Por lo tanto, la diferencia en el uso clínico de estos medicamentos se basará en las vías de administración, la duración de la infusión, la necesidad de premedicaciones concomitantes y el acceso al tratamiento por parte del paciente y del proveedor”.

 

 

En nuestros países de LATAM, igualmente un tema prioritario a tener en cuenta   es el acceso a estos productos por costo, situación analizada por un grupo en Colombia sobre dos de los Mabs anti-CD20:

Cost-utility analysis comparing ocrelizumab vs rituximab in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: The Colombian perspective

Navarro CE,  Betancur JE, Porras-Ramírez A

Preprint from medRxiv, 24 Aug 2022 
DOI: 10.1101/2022.08.23.22279145 PPR: PPR535897 

Conclusiones

Ocrelizumab no fue un fármaco costo-efectivo comparado con rituximab para el tratamiento de pacientes con EMRR en Colombia.

 

Otro artículo reciente, sobre costo efectividad con relación con Mabs anti-CD20*, en este caso en Canadá

Pharmacoecon Open. 2022 Sep 15.  doi: 10.1007/s41669-022-00363-1. 

Cost-Effectiveness Analysis of Ofatumumab for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in Canada

 

Moogeh Baharnoori, Virender Bhan, Fraser Clift , Kimberly Thomas, Soukaïna Mouallif , Nicholas Adlard, Philip Cooney, François Blanchette, Barkha P Patel, Daniel Grima 

 

PMID: 36107307  DOI: 10.1007/s41669-022-00363-1

Resultados: Entre las terapias indicadas de primera línea para la EMRR, ofatumumab fue dominante (más efectivo, costos más bajos) sobre teriflunomida, interferones, dimetilfumarato y ocrelizumab. En comparación con el acetato de glatiramero y la mejor atención de apoyo, ofatumumab resultó en índices de costo-efectividad incrementales (ICER) de $ 24,189 dólares canadienses por año de vida ajustado por calidad (QALY) y $ 28,014 / QALY, respectivamente. Con un umbral de disposición a pagar de $50 000/QALY, ofatumumab tenía una probabilidad del 64,3 % de ser rentable. Entre las terapias de segunda línea (análisis de escenarios), ofatumumab dominó a natalizumab y fingolimod y resultó en una ICER de $50,969 versus cladribina.

Conclusiones: Ofatumumab es rentable frente a todos los comparadores y dominante frente a todos los DMT de primera línea actualmente aprobados y reembolsados para RRMS, excepto el acetato de glatiramero.

*estudio conto con financiamiento de la industria.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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Realce leptomeníngeo bajo diferentes inmunoterapias de Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza tradicionalmente por lesiones desmielinizantes inflamatorias de la sustancia blanca (WM), que se presentan más comúnmente con un curso recurrente-remitente (RR), con riesgo de transición a una fase progresiva secundaria (SP) donde la discapacidad se acumula en ausencia de recaídas (Attfield K et al. Nat Nat Rev Immunol. 2022).  

Estudios histopatológicos y de neuroimagen demuestran una fisiopatologia compleja, con desmielinización subpial  y atrofia cortical, con importante compromiso  de la sustancia gris (GM) cortical y profunda, e inflamación meníngea que aparece temprano en el curso de la enfermedad y se acelera en etapas progresivas. (Howell OW, et al. Brain 2011,  Popescu BF, et al. BMC Neurol. 2012, Mahad DH, et al. Lancet Neurol 2015, Harrison DM, et al. J Neuroimaging 2017, Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2018). Magliozzi  detectó un aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias (IFNγ, TNF, IL2 e IL22) y moléculas relacionadas con la actividad sostenida de las células B y la neogénesis linfoide (CXCL13, CXCL10, LTα, IL6, IL10) en las meninges y el LCR de pacientes  EM post- mortem con altos niveles de inflamación meníngea y desmielinización GM.

Los estudios de correlación de imágenes clínicas y de resonancia magnética indican que el realce leptomeníngeo es más común en pacientes con formas progresivas de EM y muestra una relación con las lesiones corticales subpiales y la atrofia cortical.

La presencia de inflamación leptomeníngea (LMI) en la EM se identificó por primera vez en 2004 (Serafini B et al. Brain Pathol 2004) y múltiples estudios posteriores confirmaron la presencia de colecciones de células inmunitarias en las meninges de un subconjunto de pacientes con EM. Desde el punto de vista patológico, la LMI puede variar desde acumulaciones de células inmunitarias desorganizadas en las meninges de pacientes con EM recurrente remitente (RRMS) o EM primaria progresiva (EMPP) hasta folículos linfoides ectópicos bien organizados en la EM secundaria  progresiva (EMSP). La presencia de LMI se ha relacionado con  resultados patológicos desalentadores  (mayor desmielinización cortical y daño neuroaxonal) y clínicos (edad de inicio más temprana, progresión más rápida, menor tiempo hasta la muerte). Estudios recientes también han demostrado la capacidad de secuencias de resonancia magnética específicas para detectar áreas de realce de contraste leptomeníngeo (LME) que pueden corresponder patológicamente a áreas de LMI.

La caracterizacion por resonancia magnetica 3T, demuestra que las lesiones del LME son  persistentes a lo largo del tiempo (varios años) a diferencia de las lesiones realzadas con contraste dentro del parénquima cerebral que solo muestran realce transitorio (Absinta M. et al.,  Neurology 2015). Asi mismo mostro este grupo que la patología mostró infiltración linfocítica y mononuclear perivascular en las áreas realzadas en asociación con desmielinización cortical subpial flanqueante. En otro  estudio  (Zivadinov R. et al. Mult Scler 2017) la presencia de LME se asoció con mayor atrofia cortical y de sustancia gris en los cinco años de seguimiento por imagen.

Las lesiones del LME , como lo demostró Absinta M et al. Neurology 2017  en un estudio transversal en 2 hospitales académicos de investigación 254 adultos : el Centro Clínico NIH (Bethesda, MD) y el Hospital San Raffaele (Milán, Italia), evaluaron  la prevalencia y especificidad de LME en RM 3 T postcontraste T2-FLAIR en una cohorte sin EM (n = 254), comparando los resultados con una cohorte de EM (n = 299): se detectó LME en 56/254 casos sin EM (22 %) frente a 74/299 (25%) de casos de EM. LME fue casi 4 veces más frecuente en condiciones neurológicas inflamatorias sin EM (18/51 casos, 35 %) que en condiciones neurológicas no inflamatorias (3/38, 8 %) y voluntarios sanos (5/66, 8 %). La prevalencia más alta de LME se detectó en la infección por HTLV (17/38 casos, 45 %), particularmente en el contexto de mielopatía asociada a HTLV (14/25 casos, 56 %). LME también ocurrió con frecuencia en la infección por VIH (13/61 casos, 21%). A diferencia de la EM, la LME no se asocia con volúmenes cerebrales y corticales más bajos en afecciones neurológicas inflamatorias distintas de la EM, incluidas la infección por HTLV y el VIH.

Este estudio sugiere que LME puede no ser específico para la EM, pero podría representar un fenómeno de ruptura de la barrera meníngea sanguínea que se encuentra en varios otros trastornos neuroinflamatorios crónicos. diabetes, tiroiditis de Hashimoto, etc.) y trastornos infecciosos (Mycobacterium tuberculosis, virus de la hepatitis C).

A continuación un estudio reciente de una cohorte retrospectiva que evaluó LME en respuesta a dos mecanismos diferentes de inmunoterapias para la EM (modulador del receptor de fosfato de esfingosina 1 (fingolimod,) y anti-CD20 (rituximab ,ocrelizumab).

 

Mult Scler.  15 de septiembre de 2022; doi: 10.1177/13524585221122210. 

Leptomeningeal enhancement under different MS immunotherapies: A monocentric retrospective cohort study of 214 patients

Realce leptomeníngeo bajo diferentes inmunoterapias de EM: un estudio de cohorte retrospectivo monocéntrico de 214 pacientes

 

Friedli Christoph, Wagner Franca, Hammer Helly Noemi, Kamber Nicole, Wiest Roland, Diem Lara, Chan Andrew, Salmen Anke, Hoepner Robert 

Resumen

Antecedentes: la inflamación leptomeníngea en pacientes con esclerosis múltiple (EM) afecta principalmente a estructuras similares a folículos de células B meníngeas vinculadas a lesiones corticales y subpiales y puede visualizarse como realce leptomeníngeo (LME).

Objetivo: Evaluar la evolución de LME bajo diferentes inmunoterapias para EM.

Métodos: Un total de 214 pacientes con EM tratados con terapias anti-CD20 o fingolimod en el hospital universitario de Berna fueron evaluados para LME. Se evaluaron retrospectivamente las imágenes de resonancia magnética (IRM) y los registros médicos, y se aplicaron estadísticas comparativas.

Resultados: Comparamos pacientes con EM tratados con terapias anti-CD20 (128 pacientes (59,8%)) o fingolimod (86 pacientes (40,2%)). De 128 pacientes tratados con anti-CD20, 108 (84,4 %) no tenían LME, 11 (8,6 %) tenían LME persistente y 9 (7,0 %) mostraron resolución de LME. De 86 pacientes con EM tratados con fingolimod, 81 (94,2 %) no tenían LME y 5 (5,8 %) tenían LME persistente. Los pacientes con persistencia de LME eran mayores que aquellos sin o con resolución de LME (p = 0,039). La resolución de LME fue más frecuente durante el tratamiento con anti-CD20 en comparación con el tratamiento con fingolimod (p = 0,019).

Conclusión: Observamos resolución de LME bajo tratamiento con terapias anti-CD20. Como LME podría desempeñar un papel importante en la patología de la sustancia gris cerebral en la EM, se necesitan más investigaciones que incluyan extensiones a intensidades de campo más altas, correlación con fenotipos clínicos y comparación con otras inmunoterapias.

• Métodos

Cohorte de pacientes

Evaluaron retrospectivamente los datos clínicos y paraclínicos de pacientes con EM incluidos en el registro neuroinmunológico, tratados en la consulta externa de neuroinmunología del Inselspital, University Hospital Bern, un hospital de atención terciaria.

Análisis de resonancia magnética

LME se evaluó en secuencia 3D FLAIR post-Gd con un espesor de corte de 1 mm. 

• Resultados

Datos demográficos del paciente

La media  de edad de los pacientes fue de 43,1 años, y 62,6% eran mujeres. Veintiún pacientes (9,8%) tenían EM progresiva primaria (PP) y 193 (90,2%) remitente recurrente (RR). Un total de 128/214 pacientes con EM (59,8 %) recibieron terapias anti-CD20 (21/128 inicialmente con rituximab y 107/128 con ocrelizumab), y 86/214 pacientes (40,2 %) recibieron fingolimod. Todos los pacientes tratados inicialmente con rituximab cambiaron a ocrelizumab durante el período de estudio debido a que ocrelizumab se introdujo como tratamiento indicado en la etiqueta para la EM.

Evaluación de LME

De la población total de 214 pacientes, 189 (88,3 %) no tenían LME, 16 (7,5 %) tenían LME persistente y 9 pacientes (4,2 %) resolvieron LME. Los pacientes con LME persistente eran mayores que los pacientes sin LME (50,9 años vs. 42,5 años) (p = 0,039). Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre la edad de los pacientes sin LME y los pacientes cuya LME se había resuelto, o entre la edad de los pacientes con LME persistente y aquellos con LME resuelta.

• Terapias anti-CD20

De los 128 pacientes tratados con terapias anti-CD20, 108 (84,4 %, 90 RR, 18 PP, 64,8 % mujeres, edad media 43,0 años) no tuvieron LME al inicio ni durante el seguimiento . Once pacientes tratados con terapias anti-CD20 (8,6 %, 9 RR, 2 PP, 72,3 % mujeres, edad media 50,9 años) tenían LME persistente. Nueve pacientes tratados con terapias anti-CD20 (7,0%, 8 RR, 1 PP, 55,5% mujeres, edad media 41,4 años ) mostraron resolución de LME después de una duración media observada de la terapia de 15,3 meses. 

• Fingolimod 

De los 86 pacientes con EMRR tratados con fingolimod, 81 (94,2 %, 59,2 % mujeres, edad media 41,8 años) pacientes no tenían LME al inicio ni durante el seguimiento. Cinco pacientes (5,8 % de todos los pacientes tratados con fingolimod, 72,3 % mujeres, edad media 51,0 años) tenían LME persistente, mientras que ninguno mostró resolución de LME durante una duración media observada del tratamiento de 48,4 meses . No observaron desarrollo de nuevos LME durante el período de observación en los pacientes tratados con fingolimod

En esta cohorte de 214 pacientes con EM, presento resolución de LME en una pequeña proporción (7%) de pacientes principalmente con EMRR bajo tratamiento anti-CD20, mientras que ninguno de los pacientes tratados con fingolimod mostró resolución de LME (p = 0,019). Las diferencias observadas en la respuesta a la medicación anti-CD20 pueden explicarse por el tamaño de la muestra. 

Los pacientes con LME persistente en el estudio eran significativamente mayores que los pacientes sin LME (p = 0.039), .

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose centro

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Neuromielitis Optica: Comparación entre los medicamentos para prevenir recaídas. Bonus: Tocilizumab

En esta entrega semanal, la revisión  de articulo  reciente, que realiza comparación cuantitativa integral de siete medicamentos para el tratamiento del Desorden  del Espectro de la Neuromielitis Óptica (NMOSD), con resultados esperables pero igualmente llamativos de la terapia tocilizumab en comparación con otras, inclusive con nuevos medicamentos de igual linea anti IL-6, se realizan comentarios y referencias al respecto. 

NMOSD es una grave enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central mediada por el sistema inmunitario, que puede conducir fácilmente a discapacidad permanente  y tiene un alto riesgo de recaídas.

Las terapias inmunosupresoras para la prevención de recaídas del Desorden  del Espectro de la Neuromielitis Óptica han evolucionado rápidamente en los últimos años. De 2019 a 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó   tres anticuerpos monoclonales para el tratamiento del NMOSD:  Eculizumab (Pittock SJ, et al. N Engl J Med 2019), Inebilizumab (Cree BAC, et al. Lancet 2019), Satralizumab (Yamamura T, et al. N Engl J Med 2019). 

Terapias Off label (sin etiqueta) han sido utilizadas previamente a la autorización de estos medicamentos, mostrando en algunos casos gran eficacia en la prevención a largo plazo de recaídas  y aceptable seguridad en NMOSD,  como Rituximab (RTX),  Tocilizumab (TCZ), Micofenolato (MMF) y Azatioprina (AZA).

Diversos estudios y análisis de datos han comparado prospectivamente la eficacia y la seguridad de RTX, AZA y MMF:  algunos han informado que RTX y MMF son superiores a AZA en términos de eficacia y perfil de seguridad. (Yang Y, et al. J Neurol Sci. 2018). En un reciente metaanálisis (Ma J, et al. J Neuroimmunol 2022), analizaron pacientes con NMOSD, que habían sido tratados con MMF (930 ptes), AZA (933 ptes) y RTX (732 ptes). Los resultados de esta revisión sistemática y metanálisis mostraron que el tratamiento de pacientes con NMOSD con RTX, MMF y AZA también se asocian con una disminución del número de recaídas y una mejoría de la discapacidad, sin diferencias significativas en el efecto de los tres fármacos sobre reduciendo las puntuaciones de EDSS, pero RTX redujo significativamente la tasa analizada de recaidas (ARR) en comparación con los otros dos fármacos.

El metanálisis basado en modelos (MBMA) es un método importante de la estrategia de desarrollo de fármacos basada en modelos, que puede describir con precisión la relación entre el tiempo y el curso y explorar la heterogeneidad entre los estudios. Con base en los datos de la literatura, el siguiente estudio construyo un modelo farmacodinámico desde el momento de la primera recaída para realizar un análisis cuantitativo integral del efecto a largo plazo de los medicamentos y el placebo en NMOSD utilizando el método de MBMA.

Int Immunopharmacol septiembre 2022 . doi: 10.1016/j.intimp.2022.109004.

Comparison on the effect of seven drugs to prevent relapses of neuromyelitis optica spectrum disorders: A modeling analysis of literature aggregate data

Comparación del efecto de siete fármacos para prevenir las recaídas del desorden del espectro de la neuromielitis óptica: un análisis de modelos de datos agregados de la literatura

Jieren Luo, Jiesen Yu, Zichao Sui, Ying Zhong, Qingshan Zheng, Lujin Li

Resumen

Antecedentes: El desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) son una enfermedad desmielinizante inmunomediada del sistema nervioso central. Este estudio tuvo como objetivo realizar una comparación exhaustiva del efecto de siete medicamentos para prevenir las recaídas de NMOSD.

Método: Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos públicas. Se identificaron estudios clínicos sobre los siete fármacos (eculizumab, inebilizumab, satralizumab, rituximab, tocilizumab, azatioprina y micofenolato mofetilo) para prevenir las recaídas del NMOSD. Se estableció un modelo de evolución temporal utilizando el tiempo transcurrido hasta la primera recaída como criterio principal de valoración para evaluar el efecto a largo plazo de cada fármaco en la prevención de recaídas.

Resultados: Veinticuatro ensayos, incluidos 2207 pacientes, se incluyeron en el análisis del modelo. Los resultados mostraron que la terapia con anticuerpos monoclonales podría prolongar significativamente el tiempo hasta la primera recaída. Entre los siete medicamentos, eculizumab puede prevenir de manera más significativa que el paciente recaiga. La proporción estimada de pacientes libres de recaída tratados con eculizumab fue del 98,9 % a los 24 meses.

Conclusión: Basado en la construcción de un modelo farmacodinámico de evolución temporal, este estudio realizó por primera vez una comparación cuantitativa integral de siete medicamentos para el tratamiento del NMOSD. Estos resultados no solo pueden servir como un complemento cuantitativo para el uso racional de los medicamentos en la práctica clínica, sino que también pueden proporcionar una referencia farmacodinámica para el diseño de ensayos clínicos y la toma de decisiones en el futuro.

Métodos : Búsqueda de literatura

Se realizaron búsquedas de ensayos clínicos de NMOSD en las bases de datos médicas públicas, PubMed y Embase, con una fecha límite de búsqueda del 24 de enero de 2022. El idioma se limitó al inglés.

• Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) ensayos clínicos y estudios retrospectivos relacionados con el tratamiento a largo plazo del NMOSD; (2) los fármacos utilizados en los ensayos incluían al menos uno de los fármacos buscados; (3) el tiempo hasta la primera recaída (mostrado por la curva de Kaplan-Meier) se informó en los ensayos.
• Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) los participantes sufrían ataques agudos de NMOSD; (2) los participantes recibieron otros tratamientos inmunosupresores concomitantes (excepto corticosteroides orales en dosis bajas concomitantes

Resultados

Características de los estudios incluidos

Se identificaron un total de 1481 estudios. En el análisis se incluyeron veinticuatro estudios, incluidos 45 brazos de ensayo y 2207 participantes.

Según los resultados del metanálisis, se pudo simular el efecto típico de siete tipos de medicamentos y placebo en 24 meses.

Las proporciones de pacientes sin recaída a los 24 meses de cada intervención fueron las siguientes: ECZ (99,0 %), TCZ (81,9 %), IBZ (77,5 %), RTX (73,4 %), STZ (69,5 %), MMF (67,6%), AZA (59,6%), placebo (36,7%). A través de 1000 simulaciones de Monte Carlo, también se obtuvieron IC del 90% del efecto de cada fármaco y se compararon con el placebo. El efecto de todos los fármacos fue mejor que el del placebo.

La distribución de probabilidad de la clasificación del efecto sobre la recaída muestra que ECZ sigue siendo el mejor fármaco y los demás anticuerpos monoclonales están clasificados por encima de AZA, MMF y placebo a los 24 meses. 

En resumen, los fármacos se pueden clasificar en orden de efecto sobre la recaída de la siguiente manera: ECZ > TCZ > IBZ > RTX > STZ > MMF > AZA > placebo.

Discusión

En comparación con los metanálisis tradicionales, este estudio tiene los siguientes aspectos destacados: en primer lugar, este estudio comparó exhaustivamente los medicamentos de uso común en el tratamiento clínico del NMOSD, incluidos los anticuerpos monoclonales y los medicamentos inmunosupresores; en segundo lugar, este estudio incluyó una bibliografía más completa, incluidos datos de 24 estudios con un total de 45 brazos de ensayo, todos más que metanálisis anteriores; tercero, este estudio utilizó el método MBMA para determinar la relación tiempo-efecto de cada fármaco y para describir cuantitativamente el curso temporal de la proporción de pacientes libres de recaídas; cuarto, este estudio simuló sus valores típicos de eficacia y sus intervalos de confianza de cada fármaco y placebo, y determinó las ventajas y desventajas de eficacia por simulación; quinto, este estudio exploró si había heterogeneidad entre los estudios incluidos y las posibles influencias que afectan la eficacia del fármaco mediante el análisis de covariables. 

Los resultados mostraron que el efecto de los anticuerpos monoclonales fue significativamente mejor que el de los inmunosupresores tradicionales (AZA y MMF). A los 24 meses, la proporción de pacientes libres de recaída de los cinco anticuerpos monoclonales fue superior al 70%, mientras que la de inmunosupresores tradicionales y placebo fue inferior al 70%. Los mecanismos de los cinco anticuerpos monoclonales incluidos en este estudio (ECZ, TCZ, IBZ, RTX, SAT) estaban todos relacionados con el agotamiento de las células B o la inhibición de vías inflamatorias (receptor de IL-6 o complemento C5).

ECZ, un anticuerpo monoclonal que inhibe específicamente el complemento C5, mostró el mejor efecto de prevención de recaídas en este estudio.

Tolizumab mostró en este metaanálisis mejor desempeño comparado con otros monoclonales (incluido Rituximab y Satralizumab). 

En el mundo, muchas entidades reguladoras, asociaciones de pacientes, entidades pagadoras , se hacen la pregunta:   La mayoría de los pacientes con NMOSD o el sistema de salud,  pueden pagar o mantener el alto costo de ciertos  anticuerpos monoclonales? a la luz de los resultados es vital realizarse dicha pregunta. La discusión que siempre se coloca en la mesa, es el tener etiqueta o indicación FDA, EMA , etc, pero quizás el aspecto más importante con respecto al medicamento off-label, y una de las principales ventajas, es que satisface las necesidades médicas no cubiertas por los enfoques terapéuticos convencionales, aumentando el acceso a la medicación para categorías especiales de pacientes (enfermedades huérfanas). De acuerdo con el informe de la Comisión Europea,  sobre el uso fuera de etiqueta off label, la literatura revela que dicha practrica está muy extendida en enfermedades huérfanas. 

Con respecto a Tocilizumab:  

• Se han descrito plasmablastos secretores de AQP4 específicos que exhiben un fenotipo CD19i^ntCD27^high CD38^highCD180^- en NMO. La secreción de anticuerpos AQP4 por parte de estas células depende de la interleucina 6 (IL-6), una citoquina también relacionada con incremento durante recaídas (Uzama A et al. Mult Scler 2010). Se ha demostrado que la interleucina 6 (IL-6), que se encuentra aumentada en NMO, mejora la supervivencia de plasmoblastos así como su secreción de AQP4-Ab, mientras que el bloqueo de la señalización del receptor de IL-6 (IL-6R) por anti-IL-6, el anticuerpo 6R redujo la supervivencia de plasmoblastos in vitro. Estos resultados indican que la subpoblación de células B dependiente de IL-6 está involucrada en la patogénesis de la NMO. (Chihara N, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, Icöz S et al. Int J Neurosci 2010). 
• La eficacia del bloqueo del receptor de IL-6 en el NMOSD AQP4-IgG+ fue sugerida por estudios que utilizaron tocilizumab (TCZ) en adultos y niños. (Araki M, et al. Neurology 2014, Ayzenberg I et al. JAMA Neurol 2013, Lotan I, et al. Mult Scler Relat Disord 2020, Carreon GE, et al. Neurologia 2022, Breu M. et al. Neuropediatrics 2019, Rigal J et al. Mult Scler Relat Disord 2020.
• Ringelstein M. et al. JAMA Neurol 2015, mostro que la terapia prolongada con tocilizumab puede ser segura y eficaz desde las primeras fases de tratamiento del NMO altamente activa y del Desorden del espectro de NMO resistentes a otras terapias. 

• Recientemente Yan S. et al. J. Neurol. 2022, publican en septiembre 2022 un estudio del mundo real del bloqueo del receptor de la interleucina 6 en pacientes con Desorden del espectro de la neuromielitis Óptica, revisarón 65 pacientes con NMOSD que recibierón la administración intravenosa regular de tocilizumab (8 mg/kg) entre octubre de 2017 y enero de 2022. El resultado primario fue la tasa de recaída anualizada (ARR). Durante la mediana de seguimiento de 34,1 meses, el 23 % (15/65) de los pacientes recayó durante el tratamiento con tocilizumab, pero la mediana de ARR disminuyó de 1,9 (rango 0,12-6,29) a 0,1 (rango 0 –1,43, p < 0,0001). Un intervalo de infusión prolongado (> 4 semanas, odds ratio [OR]: 10,7, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,6–71,4, p= 0,014) y un nivel plasmático inicial de GFAP > 220 pg/ml (OR: 20,6, IC 95% 3.3–129.4, p = 0.001) fueron factores de riesgo para futuras recaídas. Durante el tratamiento, la mediana de la puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad disminuyó significativamente en los pacientes con anticuerpos positivos y negativos para acuaporina-4, pero el dolor no mejoró considerablemente. No hubo problemas graves de seguridad. La conclusión de esta serie, tocilizumab redujo significativamente la tasa de recaídas en pacientes con NMOSD. Sin embargo, los intervalos de infusión prolongados y los niveles basales altos de GFAP en plasma pueden aumentar el riesgo de recaída durante la terapia con tocilizumab.

 

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ

 

 

 

 

Resultados actualizados de la Iniciativa mundial de intercambio de datos sobre la COVID-19 en la Esclerosis Múltiple

En la actualidad, entrados al tercer año de pandemia y con la ola de Ómicron, los pacientes con enfermedades desmielinizantes siguen contrayendo COVID-19 como todo el mundo, pero afortunadamente los resultados de desenlace fatal de la infección se han vuelto mucho menos frecuentes en comparación con los primeros meses de la pandemia. 

Una combinación de factores es probablemente responsable de los mejores resultados a lo largo del tiempo: pruebas más ampliamente disponibles, aumentos en la capacidad hospitalaria, mejores terapias, "agotamiento de individuos susceptibles", alteración de la virulencia del virus SARS-CoV-2, y por supuesto, vacunas y otras medidas preventivas.

Los pacientes con Esclerosis Múltiple han sido considerados de especial riesgo durante la pandemia porque, en la mayoría de los casos, el tratamiento o la propia enfermedad alteran la función inmunológica. Los medicamentos como el Ocrelizumab o Rituximab que agotan las células B son una preocupación particular. En 2021, Salter A, et al. JAMA Neurol. 2021, En este estudio transversal basado en registros de 1626 pacientes norteamericanos con EM e infección por COVID-19, la discapacidad en deambulación, requerir  asistencia para caminar, se asoció de forma independiente con mayores probabilidades de gravedad del Covid-19. Otros factores de riesgo también se asociaron con mayores probabilidades de aumentar la gravedad clínica como: la edad avanzada, el sexo masculino, la raza negra, las comorbilidades cardiovasculares y el uso de corticosteroides en los últimos 2 meses. En el mismo estudio, los pacientes que no se encontraban en tratamiento con modificador de enfermedad (DMT), en comparación con el uso de rituximab,  se asoció con un mayor riesgo de hospitalización. Aunque el riesgo de hospitalización para ocrelizumab aumentó nominalmente, la asociación no fue tan fuerte como con rituximab. Las diferencias en las asociaciones con los resultados de COVID-19 para las 2 terapias con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab y ocrelizumab) podrían deberse a una mayor duración del tratamiento con rituximab dado que ocrelizumab está disponible más recientemente.

Los autores del siguiente articulo Simpson-Yap S et al. Neurology 2021, previamente habían publicado los factores de riesgo para Covid-19 grave en 2340 personas con Esclerosis Múltiple hasta octubre de 2020: una edad más avanzada, un fenotipo de Esclerosis Múltiple progresiva y una mayor discapacidad se asociaron con una COVID-19 más grave, incluida la hospitalización, el ingreso en la UCI, la ventilación artificial y la muerte. También documentaron que ocrelizumab y rituximab se asociaron con frecuencias más altas de hospitalización , ingreso en UCI y necesidad de ventilación artificial.

En el siguiente artículo, los autores amplían la cohorte, con seguimiento hasta septiembre 2021, describiendo las asociaciones de gravedad de COVID-19 con factores clínicos y relacionados con el tratamiento. 

Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022 Aug 29;9(6):e200021.

Updated Results of the COVID-19 in MS Global Data Sharing Initiative
Anti-CD20 and Other Risk Factors Associated With COVID-19 Severity

Steve Simpson-Yap, Ashkan Pirmani, Tomas Kalincik, Edward De Brouwer, Lotte Geys, Tina Parciak, Anne Helme, Nick Rijke, Jan A Hillert, Yves Moreau, Gilles Edan, Sifat Sharmin, Tim Spelman, Robert McBurney, Hollie Schmidt, Arnfin B Bergmann, Stefan Braune, Alexander Stahmann, Rod M Middleton, Amber Salter, Bruce Bebo, Anneke Van der Walt, Helmut Butzkueven, Serkan Ozakbas, Cavit Boz, Rana Karabudak, Raed Alroughani, Juan I Rojas, Ingrid A van der Mei, Guilherme Sciascia do Olival, Melinda Magyari, Ricardo N Alonso, Richard S Nicholas, Anibal S Chertcoff, Ana Zabalza de Torres, Georgina Arrambide, Nupur Nag, Annabel Descamps, Lars Costers, Ruth Dobson, Aleisha Miller, Paulo Rodrigues, Vesna Prčkovska, Giancarlo Comi , Liesbet M Peeters

PMID: 36038263 PMCID: PMC9423711 DOI: 10.1212/NXI.0000000000200021

Resumen

Justificación y objetivos: Ciertas características demográficas y clínicas, incluido el uso de algunas terapias modificadoras de la enfermedad (DMT), están asociadas con la gravedad de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo en personas con esclerosis múltiple (EM). Se necesita una exploración exhaustiva de estas relaciones en grandes muestras internacionales.

Métodos: Los datos demográficos/clínicos informados por médicos de 27 países se agregaron en un conjunto de datos de 5648 pacientes con sospecha/confirmación de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los resultados de gravedad de la COVID-19 (hospitalización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos [UCI], necesidad de ventilación artificial y muerte) se evaluaron mediante regresión probit ordenada de efectos mixtos multinivel y regresión logística, ajustada por edad, sexo, discapacidad y fenotipo de Esclerosis Múltiple. Los DMT se compararon individualmente con acetato de glatiramero y los DMT anti-CD20 con otros DMT agrupados y con natalizumab. 

Resultados: De 5.648 pacientes se incluyeron 922 (16,6%) con sospecha y 4.646 (83,4%) con COVID-19 confirmado. El sexo masculino, la edad avanzada, la EM progresiva y una mayor discapacidad se asociaron con una COVID-19 más grave. En comparación con el acetato de glatiramero, ocrelizumab y rituximab se asociaron con mayores probabilidades de hospitalización (4% [IC 95% 1-7] y 7% [IC 95% 4-11]), UCI/ventilación artificial (2% [IC 95% 4-11]). 0-4] y 4% [IC 95% 2-6]) y muerte (1% [IC 95% 0-2] y 2% [IC 95% 1-4]) (efectos marginales previstos). Los pacientes no tratados tenían un 5 % (95 % IC 2-8), 3 % (95 % IC 1-5) y 1 % (95 % IC 0-3) probabilidades más altas de los 3 niveles respectivos de gravedad de COVID-19 que acetato de glatiramero. En comparación con otros DMT agrupados y con natalizumab, las asociaciones de ocrelizumab y rituximab con la gravedad de COVID-19 también fueron más pronunciadas. Todas las asociaciones persistieron/mejoraron en la restricción a COVID-19 confirmado.

Discusión: El análisis del mayor conjunto de datos internacionales del mundo real de personas con EM con sospecha/confirmación de COVID-19 confirma que el uso de medicamentos anti-CD20 (tanto ocrelizumab como rituximab), así como el sexo masculino, la edad avanzada, la EM progresiva, y una mayor discapacidad se asocian con un curso más grave de COVID-19.

 

• Al evaluar los DMT individuales en relación con el acetato de glatiramero, los no tratados tenían un 5 %  más probabilidades de ser hospitalizados, un 3 %  más probabilidades de requerir admisión/ventilación en la UCI y un 1 %  más probabilidades de fallecer.
• Los pacientes en tratamiento con ocrelizumab y rituximab tenían un 4 % y un 7 %  más probabilidades de ser hospitalizados, 2 % y 4 % más probabilidades de requerir ingreso en la UCI/ventilación artificial, y 1 % y 2 % más probabilidades de fallecer.
• En comparación con otros DMT combinados, los pacientes en ocrelizumab y rituximab tenían un 5 % y un 8 % más propensos a ingresar en el hospital, 3 % y 5 % más probabilidades de requerir ingreso en la UCI/ventilación artificial, y 1 % y 2 % más probabilidades de fallecer.
• En comparación con natalizumab, Los pacientes en ocrelizumab y rituximab tenían un 7 % y un 11 % más probabilidades de ingresar en el hospital, un 4 %  y un 6 % más probabilidades de requerir ingreso en la UCI/ventilación artificial, y 1%  y 2% más probabilidades de fallecer.

En la restricción a COVID-19 confirmados, los resultados fueron generalmente comparables, aunque las probabilidades para los anti-CD20 aumentaron ligeramente.

 

• Rituximab mostró consistentemente asociaciones más fuertes con los resultados de COVID-19 que ocrelizumab. Ocrelizumab muestra una tendencia positiva con la necesidad de ventilación artificial, rituximab muestra asociaciones consistentes con los resultados de COVID-19, incluido el fallecimiento. Los autores anotan que estas diferencias puedan resultar de variables no medidas,  consistentes con otros reportes de cohortes.  

Este es hasta ahora el estudio mas grande de los resultados de gravedad de COVID-19 en personas con Esclerosis Múltiple. 

Confirma que la edad avanzada, la mayor discapacidad y el fenotipo de Esclerosis Múltiple progresiva están asociados con un curso más grave de COVID-19. Con respecto a los DMT, el curso severo de COVID-19 es más frecuente entre los pacientes tratados con DMT anti-CD20, rituximab y ocrelizumab. Estas relaciones no son simplemente una función del perfil de riesgo clínico/demográfico subyacente, sino que indican un efecto nocivo del agotamiento de CD20. Por lo tanto se debe considerar el riesgo de COVID-19 al elegir el DMT más apropiado para las personas con  Esclerosis Múltiple.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ