27 de agosto de 2018

Nuevo subtipo de Esclerosis Múltiple

 La Esclerosis Múltiple se ha caracterizado durante mucho tiempo como una enfermedad de la sustancia blanca del cerebro, donde las células inmunes destruyen la mielina, la cubierta protectora de grasa de las células nerviosas. Se cree que la destrucción de la mielina (llamada desmielinización) es responsable de la muerte de las células nerviosas (neuronas) que conduce a una discapacidad irreversible en pacientes con EM. Se cree que esta desmielinización es responsable de la muerte neuronal, que conduce a una discapacidad irreversible en individuos con EM.
Sin embargo, por primera vez, un equipo de investigadores ha identificado un subtipo de la enfermedad esclerosis múltiple mielocortical (MCMS), que presenta pérdida neuronal pero no desmielinización de la sustancia blanca del cerebro.

En el estudio, que fue publicado en Lancet Neurology, el Dr. Bruce Trapp y colbs ,  observaron que en MCMS, la presencia de inflamacion neuronal   con caracteristicas  similares a las lesiones típicas de la EM indicativas de pérdida de mielina en la sustancia  blanca en la resonancia magnética. Los hallazgos del equipo respaldan el concepto de que la neurodegeneración y la desmielinización pueden ocurrir independientemente en la EM y subrayan la necesidad de técnicas de imágenes MRI más sensibles para evaluar la patología cerebral en tiempo real y controlar la respuesta al tratamiento en pacientes con la enfermedad.

Lancet Neurol. 2018 Aug 21. pii: S1474-4422(18)30245-X. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30245-X. [Epub ahead of print]

Cortical neuronal densities and cerebral white matter demyelination in multiple sclerosis: a retrospective study.

Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaitis SM, Battapady H, Mork S, Ontaneda D, Jones SE, Fox RJ, Chen J, Nakamura K, Rudick RA.
Abstract
BACKGROUND: 
Demyelination of cerebral white matter is thought to drive neuronal degeneration and permanent neurological disability in individuals with multiple sclerosis. Findings from brain MRI studies, however, support the possibility that demyelination and neuronal degeneration can occur independently. We aimed to establish whether post-mortem brains from patients with multiple sclerosis show pathological evidence of cortical neuronal loss that is independent of cerebral white-matter demyelination.
METHODS: 
Brains and spinal cords were removed at autopsy from patients, who had died with multiple sclerosis, at the Cleveland Clinic in Cleveland, OH, USA. Visual examination of centimeter-thick slices of cerebral hemispheres was done to identify brains without areas of cerebral white-matter discoloration that were indicative of demyelinated lesions (referred to as myelocortical multiple sclerosis) and brains that had cerebral white-matter discolorations or demyelinated lesions (referred to as typical multiple sclerosis). These individuals with myelocortical multiple sclerosis were matched by age, sex, MRI protocol, multiple sclerosis disease subtype, disease duration, and Expanded Disability Status Scale, with individuals with typical multiple sclerosis. Demyelinated lesion area in tissue sections of cerebral white matter, spinal cord, and cerebral cortex from individuals classed as having myelocortical and typical multiple sclerosis were compared using myelin protein immunocytochemistry. Neuronal densities in cortical layers III, V, and VI from five cortical regions not directly connected to spinal cord (cingulate gyrus and inferior frontal cortex, superior temporal cortex, and superior insular cortex and inferior insular cortex) were also compared between the two groups and with aged-matched post-mortem brains from individuals without evidence of neurological disease.
FINDINGS: 
Brains and spinal cords were collected from 100 deceased patients between May, 1998, and November, 2012, and this retrospective study was done between Sept 6, 2011, and Feb 2, 2018. 12 individuals were identified as having myelocortical multiple sclerosis and were compared with 12 individuals identified as having typical multiple sclerosis. Demyelinated lesions were detected in spinal cord and cerebral cortex, but not in cerebral white matter, of people with myelocortical multiple sclerosis. Cortical demyelinated lesion area was similar between myelocortical and typical multiple sclerosis (median 4·45% [IQR 2·54-10·81] in myelocortical vs 9·74% [1·35-19·50] in typical multiple sclerosis; p=0·5512). Spinal cord demyelinated area was significantly greater in typical than in myelocortical multiple sclerosis (median 3·81% [IQR 1·72-7·42] in myelocortical vs 13·81% [6·51-29·01] in typical multiple sclerosis; p=0·0083). Despite the lack of cerebral white-matter demyelination in myelocortical multiple sclerosis, mean cortical neuronal densities were significantly decreased compared with control brains (349·8 neurons per mm2 [SD 51·9] in myelocortical multiple sclerosis vs 419·0 [43·6] in controls in layer III [p=0·0104]; 355·6 [46·5] vs 454·2 [48·3] in layer V [p=0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] in layer VI [p=0·0049]). By contrast, mean cortical neuronal densities were decreased in typical multiple sclerosis brains compared with those from controls in layer V (392·5 [59·0] vs 454·2 [48·3]; p=0·0182) but not layers III and VI.
INTERPRETATION: 
We propose that myelocortical multiple sclerosis is a subtype of multiple sclerosis that is characterised by demyelination of spinal cord and cerebral cortex but not of cerebral white matter. Cortical neuronal loss is not accompanied by cerebral white-matter demyelination and can be an independent pathological event in myelocortical multiple sclerosis. Compared with control brains, cortical neuronal loss was greater in myelocortical multiple sclerosis cortex than in typical multiple sclerosis cortex. The molecular mechanisms of primary neuronal degeneration and axonal pathology in myelocortical multiple sclerosis should be investigated in future studies.

Lancet Neurol. 2018 Aug 21. pii: S1474-4422(18)30245-X. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30245-X. [Epub ahead of print]

Densidades neuronales corticales y desmielinización de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple: un estudio retrospectivo.

Trapp BD, Vignos M, Dudman J, Chang A, Fisher E, Staugaitis SM, Battapady H, Mork S, Ontaneda D, Jones SE, Fox RJ, Chen J, Nakamura K, Rudick RA.
Abstract
BASE:
Se cree que la desmielinización de la sustancia blanca cerebral provoca degeneración neuronal y discapacidad neurológica permanente en individuos con esclerosis múltiple. Los hallazgos de los estudios de resonancia magnética cerebral, sin embargo, respaldan la posibilidad de que la desmielinización y la degeneración neuronal puedan ocurrir de forma independiente. El objetivo fue establecer si los cerebros post-mortem de pacientes con esclerosis múltiple muestran evidencia patológica de pérdida neuronal cortical que es independiente de la desmielinización de la sustancia blanca cerebral.
MÉTODOS:
Los cerebros y las médulas espinales se extrajerion en la autopsia de pacientes que habían fallecido con esclerosis múltiple en la Clínica Cleveland en Cleveland, OH, EE.UU. Se realizó un examen visual de cortes de hemisferio cerebral de un centímetro de espesor para identificar cerebros sin áreas de decoloración de la sustancia blanca cerebral que eran indicativas de lesiones desmielinizadas (denominadas esclerosis múltiple mielocortical) y cerebros con decoloraciones cerebrales de la sustancia blanca o lesiones desmielinizadas (conocida como esclerosis múltiple típica). Estos individuos con esclerosis múltiple mielocortical se emparejaron por edad, sexo, protocolo de resonancia magnética, subtipo de enfermedad de esclerosis múltiple, duración de la enfermedad y escala de estado de discapacidad expandida, con individuos con esclerosis múltiple típica. El área de lesión desmielinizada en secciones de tejido de la sustancia blanca cerebral, la médula espinal y lacorteza cerebral de personas clasificadas como con esclerosis múltiple mielocortical y típica se compararon utilizando inmunocitoquímica de proteína de mielina. Las densidades neuronales en las capas corticales III, V y VI de cinco regiones corticales no conectadas directamente con la médula espinal (circunvolución cingulada y corteza frontal inferior, corteza temporal superior y corteza insular superior y corteza insular inferior) también se compararon entre los dos grupos y con cerebros post-mortem emparejados a la edad de individuos sin evidencia de enfermedad neurológica.
RECOMENDACIONES:
Se recolectaron cerebros y médulas espinales de 100 pacientes fallecidos entre mayo de 1998 y noviembre de 2012, y este estudio retrospectivo se realizó entre el 6 de septiembre de 2011 y el 2 de febrero de 2018. Se identificaron 12 individuos con esclerosis múltiple mielocortical y se compararon con 12 individuos identificados con esclerosis múltiple típica. Se detectaron lesiones desmielinizadas en la médula espinal y la corteza cerebral, pero no en la sustancia blanca cerebral, de personas con esclerosis múltiple mielocortical. El área de lesión desmielinizada cortical fue similar entre la esclerosis mielocortical y la esclerosis múltiple típica (mediana 4,45% [IQR 2·54-10·81] en mielocortical  vs 9·74% [1·35-19·50] en la esclerosis múltiple típica; p= 0·5512). El área desmielinizada de la médula espinal fue significativamente mayor en la esclerosis múltiple típica que en la mielocortical (mediana 3·81% [IQR 1·72-7·42] en mielocortical frente a 13·81% [6·51-29·01] en la esclerosis múltiple típica ; p = 0·0083). A pesar de la falta de desmielinización de la materia blanca cerebral en la esclerosis múltiple mielocortical, las densidades neuronales corticales medias disminuyeron significativamente en comparación con los cerebros control (349·8 neuronas por mm2[SD 51·9] en la esclerosis múltiple mielocortical frente a 419·0 [43·6] ] en controles en la capa III [p = 0·0104]; 355·6 [46·5] frente a 454·2 [48·3] en la capa V [p = 0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] en la capa VI [p =0·0049]). Por el contrario, las densidades neuronales corticales medias disminuyeron en cerebros típicos de esclerosis múltiple en comparación con las de los controles en la capa V (392·5 [59·0] frente a 454·2 [48·3]; p = 0·0182) pero no las capas III y VI.
INTERPRETACIÓN:
Proponemos que la esclerosis múltiple mielocortical es un subtipo de esclerosis múltiple que se caracteriza por la desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral. La pérdida neuronal cortical no se acompaña de desmielinización de la sustancia blanca cerebral y puede ser un evento patológico independiente en la esclerosis múltiple mielocortical. En comparación con los cerebros de control, la pérdida neuronal cortical fue mayor en la corteza de la esclerosis múltiple mielocortical que en la típica corteza de esclerosis múltiple. Los mecanismos moleculares de la degeneración neuronal primaria y la patología axonal en la esclerosis múltiple mielocortical deben investigarse en estudios futuros.

En este estudio retrospectivo, los investigadores analizaron los cerebros y las médulas espinales de 100 pacientes con EM que donaron sus cerebros después de la muerte. Se realizó un examen visual de cortes de hemisferio cerebral de un centímetro de espesor para identificar cerebros sin áreas de decoloración de la sustancia blanca cerebral que eran indicativas de lesiones desmielinizadas (denominadas EM mielocortical ) y cerebros que tenían decoloraciones cerebrales de la sustancia blanca o lesiones desmielinizadas (como típico MS).
Las densidades neuronales en las capas corticales III, V y VI de cinco regiones corticales no conectadas directamente con la médula espinal (circunvolución cingulada y corteza frontal inferior, corteza temporal superior y corteza insular superior y corteza insular inferior) también se compararon entre los dos grupos y con cerebros post-mortem emparejados a la edad de individuos sin evidencia de enfermedad neurológica.
Resultados 
Se identificaron 12 individuos con EM mielocortical y se compararon con 12 individuos identificados con EM típica.
  • Se detectaron lesiones desmielinizadas en la médula espinal y en la corteza cerebral, pero no en la sustancia blanca cerebral, de las personas con EM mielocórtica.
  • El área de lesión desmielinizada cortical fue similar entre la esclerosis mielocortical y la esclerosis múltiple típica (mediana 4,45% [IQR 2·54-10·81] en mielocortical  vs 9·74% [1·35-19·50] en la esclerosis múltiple típica; p = 0·5512).
  • El área desmielinizada de la médula espinal fue significativamente mayor en la esclerosis múltiple tipica que en la  mielocortical (mediana 3·81% [IQR 1·72-7·42] en mielocortical  frente a 13·81% [6·51-29·01] en la esclerosis múltiple típica ; p = 0 · 0083).
  • A pesar de la falta de desmielinización de la sustancia blanca cerebral en la esclerosis múltiple mielocortical ,las densidades neuronales corticales medias disminuyeron significativamente en comparación con los cerebros de control (349·8 neuronas por mm2 [SD 51·9] en la esclerosis múltiple mielocortical vs 419·0 [43·6] en los controles en la capa III [p = 0·0104]; 355·6 [46·5] vs 454·2 [48·3] en la capa V [p =0·0006]; 366·6 [50·9] vs 458·3 [48·4] en la capa VI [p = 0·0049]).
  • Las densidades neuronales corticales medias disminuyeron en cerebros típicos de esclerosis múltiple en comparación con las de los controles en la capa V (392·5 [59·0] frente a 454·2 [48·3]; p = 0·0182) pero no en las capas III y VI .
Mientras vivian , los escáneres cerebrales de MRI de esos 12 pacientes fueron indistinguibles de aquellos con MS tradicional, dijeron los autores del estudio. Esto se debe a que parte de las neuronas estaban edematizadas  en esos 12 pacientes y se parecían a las lesiones típicas de la EM causadas por la pérdida de mielina en la sustancia blanca. El diagnóstico de MCMS solo fue posible después de la muerte.
"Proponemos que la esclerosis múltiple mielocortical es un subtipo de esclerosis múltiple que se caracteriza por desmielinización de la médula espinal y la corteza cerebral, pero no de la sustancia blanca cerebral. La pérdida neuronal cortical no está acompañada por la desmielinización de la sustancia blanca cerebral y puede ser un evento patológico independiente en la esclerosis múltiple mielocortical  ", concluyen los autores.
"En comparación con los cerebros de control, la pérdida neuronal cortical fue mayor en la corteza mielocortical de esclerosis múltiple que en la típica corteza de esclerosis múltiple. Los mecanismos moleculares de la degeneración neuronal primaria y la patología axonal en la esclerosis múltiple mielocortical deberían investigarse en estudios futuros ".

Daniel Ontaneda, MD, director clínico del programa de donación cerebral en el Mellen Center for MS de Cleveland Clinic y autor del estudio, comento en  multiple sclerosis news today : "La importancia de esta investigación es doble. La identificación de este nuevo subtipo MS resalta la necesidad de desarrollar estrategias más sensibles para diagnosticar y comprender correctamente la patología de MCMS [EM mielocórtica]. Esperamos que estos hallazgos den lugar a nuevas estrategias de tratamiento a medida para los pacientes que viven con diferentes formas de EM ".

El equipo enfatizó que la identificación de los signos de la EM mielocórtica en pacientes requerirá "modalidades de imágenes cerebrales sensibles que definan de manera confiable la sustancia blanca cerebral mielinizada y desmielinizada".

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20 de agosto de 2018

Recomendaciones de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva en América Latina

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad neurológica crónica caracterizada por inflamación, desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central (SNC) con sorprendente heterogeneidad clínica y patológica en todos los casos. Mientras que alrededor del 85-90% de los pacientes tienen un curso recidivante recurrente, con eventos subagudos recurrentes de disfunción neurológica seguida de recuperación completa o parcial y sin progresión entre las recaídas, alrededor del 10-15% de los casos de EM tienen desde el inicio un empeoramiento insidioso de trastornos neurológicos , que define el curso Esclerosis Multiple Primaria Progresiva (EMPP) de la enfermedad. Criterio diagnostico : Thompson A et al. Lancet Neurol 2018 .  Lublin et al definieron la esclerosis múltiple progresiva primaria como "progresión de la enfermedad desde el inicio con mesetas ocasionales y mejoras leves temporales". Fenotipo : Lublin FD et al,. Neurology 2014.
En comparación con la EM de inicio recidivante, la forma EMPP tiende a afectar a sujetos mayores (mediana de edad al inicio alrededor de 40 vs. 30 años), implica de manera similar mujeres y hombres (mientras que la incidencia RRMS tiene una relación mujer / hombre mayor a 2), tiene una presentación clínica relativamente estereotipada, típicamente caracterizada por una mielopatía progresiva o síndrome cerebeloso / del tallo cerebral, y tiene un peor pronóstico en términos de progresión de la discapacidad dentro de un intervalo de tiempo determinado.  Thompson A. Mult Scler 2004.  
En contraste con la EMRR (Esclerosis Multiple recaida remision), donde están disponibles varias terapias efectivas modificadoras de la enfermedad que reducen la frecuencia y la gravedad de las recaídas mediante la modulación del sistema inmune, estas opciones de tratamiento viables han sido esquivas hasta hace poco para pacientes con formas progresivas de esta enfermedad. Hay varias explicaciones concebibles para esta situación desafiante. En primer lugar, la comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes a las formas progresivas de EM sigue siendo inadecuada en este momento. Particularmente en la esclerosis múltiple progresiva primaria, el diagnóstico en sí puede ser a veces desafiante, dado el inicio insidioso  y progresión indolente de los síntomas. Incluso hoy en día, el diagnóstico de EMPP generalmente se establece sobre la base de evaluaciones clínicas y estudios de MRI  y de LCR, sin una única prueba de diagnóstico específica de la enfermedad. En segundo lugar, aún no se han establecido protocolos de imagen específicos de fenotipo o incluso específicos de enfermedad y biomarcadores. Esto no solo plantea un desafío para el diagnóstico, sino que también dificulta la medición de las respuestas al tratamiento en ensayos clínicos. Thompson, A.J. Curr Opin Neurol, 2017.  Ontaneda, et al. Lancet Neurol, 2015
Se estima que hasta el 70% de los pacientes con EMRR evolucionan a una fase secundaria progresiva (SP) en algún momento del curso de la enfermedad. Cuando esto ocurre, las recaídas se vuelven ausentes u ocasionales, y se observa progresión continua de la discapacidad con un patrón similar al observado en EMPP.
La reciente exploración del fenotipo MS y, en particular, la comparación de las dos formas progresivas de MS ha sido útil en el sentido de que reconoce el consenso de que, si bien existen algunas diferencias entre las que son progresivas desde el inicio (primaria progresiva) y las que se desarrollan progresión después de un período de recaídas y remisiones (secundario progresivo), estas diferencias son relativas en lugar de absolutas. Lublin FD et al,. Neurology 2014.
La definición clínica de MS progresiva secundaria también ha sido bastante desafiante ya que invariablemente se realiza retrospectivamente y tiende a retrasarse aún más debido al impacto en las opciones terapéuticas. El grupo de estudio de cohorte MSBase trabajó a través de un desconcertante número de opciones antes de llegar a una definición que incluía la ausencia de una recaída, confirmada a los 3 meses, una puntuación en la escala ampliada de estado de discapacidad EDSS mayor o igual a 4 y una puntuación piramidal mayor o igual a 2. Lorscheider J et al. Brain 2016.  
La carga global de la discapacidad a partir de formas progresivas de EM es impresionamente elevada. Actualmente se estima que más de 1 millón de personas en todo el mundo sufren de formas progresivas de EM. Browne P. et al. Atlas of Multiple Sclerosis 2013: Neurology, 2014. Desde la perspectiva del paciente, el impacto de la pérdida temprana de movilidad (una característica casi universal en EMPP)  es muy complejo y afecta una variedad de facetas de la vida socioeconómica, como independencia personal, empleo, salud mental, calidad de vida . El EMPP también impone una gran dependencia de los pacientes a la asistencia de terceros, lo que a su vez supone una gran carga para el cuidador. Otro aspecto clave de la carga económica de EM progresiva surge de la gran contribución de los costos no médicos, como ayudas y  adaptaciones en el hogar, cuidados de enfermería y costos indirectos, incluida la pérdida de un ingreso economico por ausencia de trabajo del cuidador. Por lo tanto, la identificación de terapias para pacientes con EMPP sigue siendo una necesidad insatisfecha y una prioridad para la comunidad científica. El reconocimiento de esta necesidad médica no satisfecha llevó al establecimiento en el 2012 de la Alianza Internacional para MS progresiva, que hasta ahora es la mayor iniciativa destinada a fomentar el desarrollo de nuevas terapéuticas para esta enfermedad.

En LATAM , por iniciativa  y esfuerzo del grupo de Expertos de Argentina , se realiza la siguiente publicacion, con la participacion de colegas y amigos de LATAM . 





J Neurol Sci. 2018 Jul 31;393:4-13. doi: 10.1016/j.jns.2018.07.024. [Epub ahead of print]
Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of primary progressive multiple sclerosis in Latin America.
Cristiano E, Rojas JI, Abad P, Adoni T, Barahona J, Becker J, Carrá A, Flores J, Fruns M, Fernández Liguori N, Garcea O, García Bónito J, Giunta D, Gracia F, Hamuy F, Macias Islas MA, Navas C, Boschetti LO, Patrucco L, Sato DK, Correale J.

Abstract
Despite the availability of a large amount of information regarding the management and care of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) patients, there is scant information about recommendations on how to care for primary progressive MS (PPMS) patients. The objective of this study was to review how PPMS patients should be assessed and cared for in Latin America (LATAM).
METHODS: 
A panel of neurology experts from LATAM dedicated to the diagnosis and care of MS patients gathered virtually during 2017 and 2018 to carry out a consensus recommendation on the diagnosis and treatment of PPMS patients in LATAM. To achieve consensus, the methodology of "formal consensus-RAND/UCLA method" was used.
RESULTS: 
Recommendations focused on disease management, and specific and symptomatic disease treatment were determined. The main consensus was that the 2017 McDonald criteria should be used for diagnosis but that the exclusion of regional diseases is strongly recommended; that specific considerations should be taken regarding immunotherapy treatments used in MS due to the scarce evidence available; and that a general approach that considers symptomatic treatment and rehabilitation should be performed in affected patients to improve their status.
CONCLUSIONS: 
The recommendations of these consensus guidelines attempt to optimize the health care and management of PPMS patients in LATAM.

J Neurol Sci. 2018 Jul 31;393:4-13. doi: 10.1016/j.jns.2018.07.024. [Epub ahead of print]

Recomendaciones de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva en América Latina

Cristiano E, Rojas JI, Abad P, Adoni T, Barahona J, Becker J, Carrá A, Flores J, Fruns M, Fernández Liguori N, Garcea O, García Bónito J, Giunta D, Gracia F, Hamuy F, Macias Islas MA, Navas C, Boschetti LO, Patrucco L, Sato DK, Correale J.
Abstract

A pesar de la disponibilidad de una gran cantidad de información sobre el manejo y la atención de los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR), hay poca información sobre las recomendaciones sobre cómo cuidar a los pacientes con EM progresiva primaria (EMPP). El objetivo de este estudio fue revisar cómo los pacientes con PPMS deben ser evaluados y atendidos en América Latina (LATAM).

MÉTODOS:

Un panel de expertos en neurología de LATAM dedicado al diagnóstico y cuidado de pacientes con EM se reunió virtualmente durante 2017 y 2018 para llevar a cabo una recomendación de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes con EMPP en LATAM. Para lograr el consenso, se utilizó la metodología del "método de consenso formal-RAND / UCLA".

RESULTADOS:

Las recomendaciones se centraron en el tratamiento de la enfermedad y se determinaron el tratamiento específico y sintomático de la enfermedad. El principal consenso fue que los criterios de McDonald 2017 deben utilizarse para el diagnóstico, pero que la exclusión de enfermedades regionales es muy recomendable; que deben tomarse consideraciones específicas con respecto a los tratamientos de inmunoterapia utilizados en EM debido a la escasa evidencia disponible; y que se debe realizar un enfoque general que considere el tratamiento sintomático y la rehabilitación en los pacientes afectados para mejorar su estado.

CONCLUSIONES:
Las recomendaciones de estas pautas de consenso intentan optimizar la atención y el manejo de la salud de los pacientes con EMPP en LATAM.

Recomendaciones del Consenso : 
Se mencionan a continuacion , con una completa explicacion realizada en el articulo J Neurol Sci

A. Recomendaciones generales de diagnóstico, actividad de la enfermedad y manejo
  • La progresión sostenida desde el inicio de los síntomas neurológicos y en la que se identifican lesiones desmielinizantes en el SNC debe sospecharse EMPP.
  • Los criterios McDonald 2017 deben aplicarse en pacientes con sospecha de EMPP para realizar el diagnóstico
  • Debido a que los criterios de McDonald 2017 aún no se habían validado en la población de LATAM, se recomienda encarecidamente excluir otras enfermedades regionales que puedan simular un EMPP.
  • Se debe aplicar un protocolo de RM estandarizado en el momento del diagnóstico y seguimiento a los pacientes con EMPP. Las secuencias de RM cerebrales recomendadas son la recuperación inversión atenuada de fluido axial (FLAIR), sagital, T2, densidad de protones (PD) y T1 anterior y posterior a Gd. Sagittal 3D FLAIR se recomienda en el momento del diagnóstico. También se recomienda un escáner RM con una intensidad de campo mínima de 1.5T, junto con un reposicionamiento adecuado de la adquisición de imágenes para permitir comparaciones consistentes con escaneos de seguimiento.
  • En el momento del diagnóstico, se recomienda la RM de médula espinal siguiendo un protocolo de imagen estandarizado que incluye dos conjuntos de imágenes sagitales y axiales con diferentes contrastes (T2 y densidad protónica y / o STIR) en un escáner RM  con una intensidad de campo mínima de 1,5T.
  • Se recomienda la RM rutinaria del cerebro y el seguimiento clínico de los pacientes con EMPP diagnosticados para identificar la actividad de la enfermedad clínica o radiológica.
  • No se recomiendan las RM de la médula espinal en el seguimiento de rutina en pacientes con EMPP a menos que esté clínicamente indicado.
  • La progresión  temprana de la discapacidad física  en pacientes con EMPP predice la discapacidad a medio / largo plazo.
  • La persistencia de la actividad de RM en pacientes con EMPP  que se manifiesta como lesiones T2 nuevas o agrandadas o como nuevas lesiones GD +, predice la discapacidad a medio / largo plazo.
B. Tratamiento específico de la enfermedad para pacientes con EMPP

  • Se recomienda el uso de Ocrelizumab en pacientes con EMPP   La FDA y la EMA aprobaron el uso de ocrelizumab en pacientes con EMPP  Esta recomendación está pendiente de autorizacion en algunos  paises LATAM.

El articulo posteriormente menciona las recomendaciones del panel en el manejo sintomatico de diversas afecciones en pacientes con EMPP, tales como fatiga , dolor , compromiso cognitivo , ataxia , vejiga e intestino neurogenico  y finalmente recomendaciones de rehabilitacion . 

Excelente trabajo dirigido por nuestros colegos Argentinos . 




links articulos asociados al tema EMPP : 


Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis N Engl J Med 2017

Primary progressive multiple sclerosis: current therapeutic strategies and future perspectives  Expert Review of Neurotherapeutics 2017
Progressive multiple sclerosis, cognitive function, and quality of life. Brain Behav. 2018

Disease-Modifying Treatment in Progressive Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol. 2018 

Onset of progressive phase is an age-dependent clinical milestone in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 

Primary progressive multiple sclerosis: part of the MS disease spectrum or separate disease entity?. Acta Neuropathol. 2012 

Primary Progressive Multiple Sclerosis Evolving From Radiologically Isolated Syndrome. Ann Neurol. 2016 

Emerging drugs for primary progressive multiple sclerosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2018


Ocrelizumab: its efficacy and safety in multiple sclerosis. Rev Neurol. 2018

Cortical and meningeal pathology in progressive multiple sclerosis: a new therapeutic target?. Rev Neurosci. 2018 



Adicionalmente  se actualizo  el item de Inmunonutricion del blog  
Espero les sea utiles.



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13 de agosto de 2018

Disolventes orgánicos como potencial factor etiológico para desarrollar Esclerosis Múltiple?

 La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica incapacitante que se caracteriza por inflamación, desmielinización y gliosis en el sistema nervioso central (SNC) y con una etiología que tiene la hipótesis de que involucra factores ambientales y genéticos. Las asociaciones genéticas más fuertes con la EM están ubicadas dentro del complejo del antígeno leucocitario humano (HLA). El alelo HLA-DRB1 * 15 proporciona un mayor riesgo de EM con una odds ratio (OR) de aproximadamente 3, mientras que el alelo HLA-A * 02 del locus HLA-A ejerce un efecto protector con un OR de aproximadamente 0,5. El locus de susceptibilidad más amplio del genoma se asigna al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (6p21.3) y representa aproximadamente el 10.5% de la varianza genética subyacente al riesgo de EM. Beecham AH, et al. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC). Nat Genet. 2013
Aunque las variaciones genéticas predisponentes tienen un papel en el desarrollo de la enfermedad, las estimaciones previas de la heredabilidad pueden haber sido sobrestimadas. Los estudios basados ​​en la población recientemente publicados dan tasas de concordancia de aproximadamente 17% para gemelos monocigóticos en comparación con aproximadamente 2% para gemelos dicigóticos y hermanos en general, en comparación con la población general en el norte de Europa con una prevalencia de aproximadamente 0.2%. Westerlind H, et al. Brain 2014
Estos datos defienden firmemente un papel esencial de las exposiciones ambientales en la determinación del riesgo de enfermedad, y estos son importantes de definir ya que son potencialmente evitables. 
Los factores ambientales que influyen en el riesgo de EM son la infección por el virus Epstein-Barr, bajos niveles de vitamina D, los hábitos de exposición al sol, la obesidad adolescente y el tabaquismo. La interacción descrita recientemente entre la exposición al humo y los genes HLA de riesgo de EM indica que la exposición al humo muestra una asociación considerablemente mayor con la EM entre los participantes con una susceptibilidad genética a la enfermedad. 
Se cree que los agentes ambientales desencadenan una respuesta inflamatoria crónica mediada por células T y B a proteínas de mielina en individuos con una predisposición genética, creando las lesiones características que causan la enfermedad. Por lo tanto, el examen de los estresores ambientales y los genes que modulan el sistema inmunitario al mismo tiempo representan un  punto para explorar la etiología de la EM.
Los disolventes orgánicos (DO) inducen  cambios en los sistemas nerviosos periférico y central en estudios con animales Rao D et al . ILAR J 2014. En los seres humanos, se sabe que producen efectos neurotóxicos. Los síntomas de presentación más frecuentes son alteraciones de la memoria, problemas de concentración y cansancio, generalmente etiquetados bajo el concepto de encefalopatía tóxica crónica Dick FD. Occup Environ Med 2006. La exposición a DO  también está asociada con varias enfermedades, como polineuropatia , la enfermedad de Hodgkin y diferentes leucemias Millar JD  CDC-NIOSH 1987  y los DO  pueden inducir alteraciones inmunológicas tanto a nivel celular como molecular Tyrer FH  The Lancet 1981. Algunos estudios sugirieron una posible asociación entre la EM y la exposición a los DO . Tres  metanálisis dieron  un  mayor riesgo de enfermedad autoinmune y esclerosis múltiple en un grupo expuesto a solventes en comparación con los controles.  Landtblom AM et al. Epidemiology 1996,  Riise T et al . Epidemiology 2002, Barragan C et al. Plos One 2012. Con base en 15 estudios, el OR de MS entre los participantes expuestos a solventes orgánicos fue de 1.53 (intervalo de confianza [IC] 95% 1.03-2.29).

Los solventes orgánicos son químicos que disuelven otros químicos. Los solventes orgánicos son una designación común para un gran grupo de más de 200 compuestos químicos capaces de disolver materiales no solubles en agua como grasas, aceites, ceras, resinas, caucho, asfalto, filamentos de celulosa y materiales plásticos. Los compuestos de muchos grupos químicos diferentes pueden servir como solventes. Orgánico se refiere a compuestos que contienen enlaces de carbono y en los que al menos un átomo de carbono está unido covalentemente a un átomo de otro tipo (comúnmente hidrógeno, oxígeno o nitrógeno). Los solventes orgánicos contienen al menos un carbono y una molécula de hidrógeno.
Los disolventes orgánicos comunes incluyen alcoholes, éter etílico, hexano, tetracloroetano, tolueno y xileno. Otros desengrasantes, como diluyentes de pintura, removedores de barniz, lacas, tintas de serigrafía y pinturas también contienen estos productos químicos. La exposición es con frecuencia a disolventes mixtos por vía inhalatoria o dérmica. La exposición a un solo solvente es rara. Por lo tanto, gran parte de la epidemiología se ha realizado sobre la exposición a disolventes mixtos o no especificados, tanto en el trabajo como en el hogar.
Los solventes orgánicos también son comunes en productos de consumo tales como pegamentos, productos de limpieza e ingredientes inertes en formulaciones de pesticidas. Cuando se mide por volumen, tres de los cinco principales contaminantes atmosféricos peligrosos liberados en el aire son los solventes orgánicos comunes tolueno, benceno y xileno. Estas tres sustancias juntas representan aproximadamente el 40% de todos los contaminantes atmosféricos peligrosos liberados al aire cada año.  Millar JD  CDC-NIOSH 1987 
Los solventes orgánicos se utilizan ampliamente en muchos sectores industriales. Un número considerable de trabajadores en todo el mundo involucrados en pinturas, adhesivos, limpieza de superficies, tintorería, impresión y en las industrias de plásticos, plaguicidas y productos químicos pueden estar expuestos a los solventes. Debido a su naturaleza volátil y lipófila, se pueden tomar cantidades significativas de solvente en el cuerpo mediante la inhalación del vapor y la absorción a través de la piel, particularmente cuando las prácticas en el lugar de trabajo son deficientes.
Los solventes se usan en la industria como agentes desengrasantes e incluyen acrilamida, disulfuro de carbono, óxido de etileno y n-Hexano.
La biodisponibilidad de los disolventes está determinada por sus propiedades físicas, en particular su volatilidad, que predice la exposición por inhalación y el coeficiente de reparto de lípidos y agua, que predice la absorción transcutánea. La cinética de estas vías predice los efectos en la salud de un solvente dado. Por ejemplo, el inicio brusco y la breve duración de la acción del tolueno hacen que sea más probable que se abuse de la acetona, que tiene un inicio mucho más lento con un efecto menos poderoso.

En el siguiente estudio sueco de casos y controles basado en la población, el objetivo fue investigar la influencia de la exposición a disolventes orgánicos en el riesgo de EM. También exploraron  una posible interacción entre la exposición a disolventes orgánicos y los alelos HLA-DRB1 * 15 y HLA-A * 02, teniendo en cuenta los hábitos de fumar.

Neurology. 2018 Jul 31;91(5):e455-e462. doi: 10.1212/WNL.0000000000005906. Epub 2018 Jul 3.

Organic solvents and MS susceptibility: Interaction with MS risk HLA genes.

Hedström AK, Hössjer O, Katsoulis M, Kockum I, Olsson T, Alfredsson L.

Abstract

OBJECTIVE: 

We hypothesize that different sources of lung irritation may contribute to elicit an immune reaction in the lungs and subsequently lead to multiple sclerosis (MS) in people with a genetic susceptibility to the disease. We aimed to investigate the influence of exposure to organic solvents on MS risk, and a potential interaction between organic solvents and MS risk human leukocyte antigen (HLA) genes.
METHODS: 
Using a Swedish population-based case-control study (2,042 incident cases of MS and 2,947 controls), participants with different genotypes, smoking habits, and exposures to organic solvents were compared regarding occurrence of MS, by calculating odds ratios with 95% confidence intervals using logistic regression. A potential interaction between exposure to organic solvents and MS risk HLA genes was evaluated by calculating the attributable proportion due to interaction.
RESULTS: 
Overall, exposure to organic solvents increased the risk of MS (odds ratio 1.5, 95% confidence interval 1.2-1.8, p = 0.0004). Among both ever and never smokers, an interaction between organic solvents, carriage of HLA-DRB1*15, and absence of HLA-A*02 was observed with regard to MS risk, similar to the previously reported gene-environment interaction involving the same MS risk HLA genes and smoke exposure.
CONCLUSION: 
The mechanism linking both smoking and exposure to organic solvents to MS risk may involve lung inflammation with a proinflammatory profile. Their interaction with MS risk HLA genes argues for an action of these environmental factors on adaptive immunity, perhaps through activation of autoaggressive cells resident in the lungs subsequently attacking the CNS.

Neurology. 2018 Jul 31;91(5):e455-e462. doi: 10.1212/WNL.0000000000005906. Epub 2018 Jul 3.

Disolventes orgánicos y susceptibilidad a la EM: Interacción con los genes HLA de riesgo de EM

Hedström AK, Hössjer O, Katsoulis M, Kockum I, Olsson T, Alfredsson L.


Abstract
OBJETIVO:
Nuestra hipótesis es que diferentes fuentes de irritación pulmonar pueden contribuir a provocar una reacción inmune en los pulmones y, posteriormente, conducir a la esclerosis múltiple (EM) en personas con una susceptibilidad genética a la enfermedad. Nuestro objetivo fue investigar la influencia de la exposición a solventes orgánicos en el riesgo de EM, y una interacción potencial entre solventes orgánicos y genes de antígeno leucocitario humano (HLA) de MS.
MÉTODOS:
Utilizando un estudio sueco de casos y controles (2,042 casos incidentes de EM y 2,947 controles), se compararon participantes con diferentes genotipos, hábito tabáquismo  y exposición a solventes orgánicos con respecto a la aparición de EM, calculando odds-ratios con intervalos de confianza del 95% usando la regresión logística. Una posible interacción entre la exposición a disolventes orgánicos y los genes HLA de riesgo de MS se evaluó mediante el cálculo de la proporción atribuible debido a la interacción.
RESULTADOS:
En general, la exposición a disolventes orgánicos aumentó el riesgo de EM (odds ratio 1.5, intervalo de confianza del 95% 1.2-1.8, p = 0.0004). Tanto entre los fumadores como entre los no fumadores, se observó una interacción entre solventes orgánicos, transporte de HLA-DRB1 * 15 y ausencia de HLA-A * 02 con respecto al riesgo de MS, similar a la interacción gen-ambiente informada anteriormente que involucraba la misma MS riesgo de genes HLA y exposición al humo.
CONCLUSIÓN:
El mecanismo que relaciona tanto el tabaquismo como la exposición a disolventes orgánicos con el riesgo de EM puede implicar una inflamación pulmonar con un perfil proinflamatorio. Su interacción con los genes HLA de riesgo de MS aboga por una acción de estos factores medioambientales sobre la inmunidad adaptativa, tal vez mediante la activación de células autoagresivas residentes en los pulmones que posteriormente atacan el SNC.

Este estudio se basó en la Investigación epidemiológica de la esclerosis múltiple,  estudio sueco de casos y controles basado que comprende la población general de entre 16 y 70 años.
La información sobre las exposiciones ambientales y los factores de estilo de vida se recogió mediante un cuestionario estandarizado. Los cuestionarios completados se obtuvieron de 2,325 casos y 4,948 controles; la tasa de respuesta fue del 93% para los casos y del 73% para los controles.
A todos los participantes se les pidió que proporcionaran una muestra de sangre. Se dispuso de muestras de sangre de 2,042 casos (88%) y 2,947 controles (59%) que respondieron el cuestionario.
Definición de hábitos de fumar y exposición a solventes orgánicos
La aparición clínica inicial de los síntomas de MS se utilizó como una estimación del inicio de la enfermedad, y el año en que esto ocurrió se definió como el año del índice. Los controles correspondientes recibieron el mismo año índice.
Se solicitó a los participantes que proporcionaran información sobre exposiciones ocupacionales declarando si habían estado expuestos a una serie de elementos específicos, incluidos disolventes orgánicos, productos de pintura y barniz. Para los expuestos, se les pidió a los participantes que especificaran durante qué período o períodos estuvieron expuestos (años calendario) y cuántas horas a la semana estuvieron expuestos durante cada período. Los participantes que informaron que habían estado expuestos ocupacionalmente a solventes orgánicos, productos de pintura y / o barniz antes del año índice se definieron como expuestos a solventes orgánicos.
Se recopiló información sobre el hábito de fumar al hacer preguntas detalladas sobre los hábitos de fumar actuales y anteriores, incluida la duración del tabaquismo y el número promedio de cigarrillos fumados por día. Fumar solo se consideró antes del año índice. Los participantes que habían fumado antes o durante el año índice se definieron como fumadores alguna vez, mientras que aquellos que nunca habían fumado antes o durante el año índice se definieron como no fumadores.
Genotipo y definición del factor de riesgo genético
Los participantes se clasificaron de acuerdo con si eran portadores de  cualquier alelo HLA-DRB1 * 15 frente a no contar con ningún portador . La ausencia de HLA-A * 02 tiene una asociación protectora con la EM, y los participantes se clasificaron de acuerdo con el  portador cualquier alelo HLA-A * 02 frente a ningún portador .
Resultados
El análisis de exposición a solventes orgánicos y riesgo de MS se basó en 2,042 casos y 2,947 controles combinados por edad, sexo y área residencial. La edad promedio al inicio de la EM fue de 34 años y la duración media desde el inicio clínicamente manifiesto de la enfermedad hasta el diagnóstico fue de 1.0 año. Casi todos los casos fueron reclutados dentro de 1 año después del diagnóstico y los cuestionarios se completaron después de una mediana de 2.0 años después del inicio de la enfermedad.
Se observó una asociación significativa entre la exposición a disolventes orgánicos y un mayor riesgo de desarrollar EM (ajustado a 1,5, IC del 95%: 1,2 a 1,8, p = 0,0004). Hubo tendencias estadísticamente significativas que muestran un aumento del riesgo de EM con una duración de la exposición creciente (p = 0,04) y horas totales de exposición (p = 0,001).
Los participantes expuestos al tabaquismo y solventes orgánicos que portan HLA-DRB1 * 15 y que carecen de HLA-A * 02 tuvieron un riesgo 30 veces mayor de desarrollar EM en comparación con participantes no expuestos sin los factores de riesgo genéticos (OR 30.3, IC 95% 11.7-78.3)
Discusión
En este  estudio, calcularon  la asociación entre la exposición a disolventes orgánicos y el riesgo de EM, y demostraron una interacción significativa entre HLA-DRB1 * 15, la ausencia de HLA-A * 02 y la exposición a disolventes orgánicos, similar a la informada previamente. interacción genético-ambiental que involucra los mismos genes de HLA de riesgo de MS y exposición al humo.



link estudios asociados  con el articulo previamente expuesto , espero les sean útiles y al final el link de un articulo reciente sobre  el consenso LATAM en Esclerosis Multiple Primaria Progresiva , trabajo intenso  y excelente dirigido por  Dr Rojas  y Dr Cristiano (Argentina) en el cual tuve el honor de participar. En la siguiente entrega estaré exponiendole junto con una revisión de EM Primaria Progresiva.



EM Primaria Progresiva 

J Neurol Sci. 2018 Jul 31;393:4-13. doi: 10.1016/j.jns.2018.07.024. [Epub ahead of print]
Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of primary progressive multiple sclerosis in Latin America.
Cristiano E1, Rojas JI2, Abad P3, Adoni T4, Barahona J5, Becker J6, Carrá A7, Flores J8, Fruns M9, Fernández Liguori N10, Garcea O11, García J12, Giunta D13, Gracia F14, Hamuy F15, Macias Islas MA16, Navas C17, Boschetti LO18, Patrucco L2, Sato DK6, Correale J19.

Abstract
Despite the availability of a large amount of information regarding the management and care of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) patients, there is scant information about recommendations on how to care for primary progressive MS (PPMS) patients. The objective of this study was to review how PPMS patients should be assessed and cared for in Latin America (LATAM).
METHODS: 
A panel of neurology experts from LATAM dedicated to the diagnosis and care of MS patients gathered virtually during 2017 and 2018 to carry out a consensus recommendation on the diagnosis and treatment of PPMS patients in LATAM. To achieve consensus, the methodology of "formal consensus-RAND/UCLA method" was used.
RESULTS: 
Recommendations focused on disease management, and specific and symptomatic disease treatment were determined. The main consensus was that the 2017 McDonald criteria should be used for diagnosis but that the exclusion of regional diseases is strongly recommended; that specific considerations should be taken regarding immunotherapy treatments used in MS due to the scarce evidence available; and that a general approach that considers symptomatic treatment and rehabilitation should be performed in affected patients to improve their status.
CONCLUSIONS: 
The recommendations of these consensus guidelines attempt to optimize the health care and management of PPMS patients in LATAM.
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