Fenotipos de Esclerosis Multiple 2013 : Aclaración del International Advisory Committee on Clinical Trials in MS

En 1996, el Comité Asesor de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple (EM) sobre Ensayos Clínicos en EM definió cuatro subtipos o fenotipos de enfermedades clínicas: recidivante, primaria progresiva (PP), progresiva recidivante  (PR) y secundaria progresiva (SP) (Lublin FD, et al. Neurology 1996).

Luego de casi 15 años, en el 2011 se inicia la revisión de los conceptos, donde finalmente se publican en el 2014 (Revision de 2013, Lublin FD, et al. Neurology 2014). Sus objetivos declarados eran reexaminar las descripciones de fenotipos de 1996, resumir el conocimiento actual, ofrecer recomendaciones y estrategias de investigación, expresando la opinión consensuada de un Comité Asesor Internacional sobre Ensayos Clínicos en Esclerosis Múltiple.

El Comité reafirmó que la Esclerosis Múltiple recae en el diagnóstico clínico, pero que las imágenes y otros estudios podrían proporcionar información valiosa para su diagnostico. Respaldaron la retención de las características básicas de las descripciones Esclerosis Múltiple recurrentes y progresivas con ciertas modificaciones y aclaraciones. 

El síndrome clínicamente aislado (CIS) se reconoció formalmente como un fenotipo de Esclerosis Múltiple, porque puede representar el primer ataque de Esclerosis Múltiple recurrente. Por el contrario, el síndrome radiológicamente aislado (RIS) no se clasificó como un fenotipo de Esclerosis Múltiple. 

Se observó que EMSP carece de imágenes características u otros biomarcadores. 

EMPP fue reconocida como parte del espectro progresivo de Esclerosis Múltiple; las diferencias con el resto de la Esclerosis Múltiple solo se consideraron relativas. La categoría de EMPR fue oficialmente eliminada.

Surgieron varios conceptos:

• El término "discapacidad confirmada" en lugar de "discapacidad sostenida". 
• Uso de “empeoramiento de la discapacidad" en lugar de "progresión de la discapacidad" al referirse a las poblaciones con EM recurrentes. 
• Los pacientes con EMPR ahora se reclasificarían como EMPP. Esto significo que los pacientes con EMPP podrían tener recaídas superpuestas. 
• La descripción “activo" o "no activo" debía usarse para pacientes con Esclerosis Múltiple, para describir su estado durante el último año. Lo mismo aplica a las descripciones "progresando" o "no progresando" para todos los pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva.
• El Grupo recomendó al menos una evaluación anual de la actividad de la enfermedad por criterios clínicos y de imágenes cerebrales para la Esclerosis Múltiple recurrente. 
• Para la Esclerosis Múltiple progresiva, recomendaron una evaluación clínica anual, pero no existió consenso sobre la frecuencia óptima de imagen que sería útil para las formas progresivas de Esclerosis Múltiple. 
•  

Sin embargo, las aprobaciones recientes de varias terapias modificadoras de la enfermedad, que incluyen Ocrelizumab, Siponimod y Cladribina, introdujeron variaciones y algunas discrepancias en el uso de los modificadores del curso clínico en los conceptos de las entidades regulatorias sobre estos DMT. Dicha variación en la aplicación de los modificadores del curso clínico tiene el potencial de crear cierta confusión en la práctica clínica, la realización de ensayos clínicos futuros y las decisiones de las autoridades sanitarias, las aseguradoras y las entidades relacionadas con respecto al acceso del paciente a los tratamientos aprobados. Esta situación llevo al comité a aclarar los conceptos subyacentes a estas descripciones y a reafirmar los principios utilizados en su desarrollo.

May 29, 2020  VIEWS & REVIEWS

OPEN ACCESS

The 2013 clinical course descriptors for multiple sclerosis     A clarification

Fred D. Lublin, Timothy Coetzee, Jeffrey A. Cohen, Ruth A. Marrie, Alan J. Thompson

First published May 29, 2020,  DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009636

Abstract

The clinical courses of multiple sclerosis were defined in 1996 and refined in 2013 to provide a time-based assessment of the current status of the individual. These definitions have been successfully used by clinicians, clinical trialists, and regulatory authorities. Recent regulatory decisions produced variations and discrepancies in the use of the clinical course descriptions. We provide here a clarification of the concepts underlying these descriptions and restate the principles used in their development. Importantly, we highlight the critical importance of time framing the disease course modifiers activity and progression and clarify the difference between the terms worsening and progressing.

Los cursos clínicos de Esclerosis Múltiple se definieron en 1996 y se refinaron en 2013 para proporcionar una evaluación basada en el tiempo del estado actual del individuo. Estas definiciones han sido utilizadas con éxito por médicos, investigadores clínicos y autoridades reguladoras. Las decisiones regulatorias recientes produjeron variaciones y discrepancias en el uso de las descripciones de los cursos clínicos. Proporcionamos aquí una aclaración de los conceptos subyacentes a estas descripciones y reformulamos los principios utilizados en su desarrollo. Es importante destacar que destacamos la importancia crítica del tiempo que enmarca la actividad y la progresión de los modificadores del curso de la enfermedad y aclaramos la diferencia entre los términos que empeoran y progresan.

Un aspecto crítico de la adición de modificadores para la actividad y la progresión en 2013 fue que estos términos deben enmarcarse en tiempo. Aunque inicialmente no se especificó un marco de tiempo específico, recomendamos y reafirmamos que, como mínimo, la actividad y la progresión de la enfermedad deben evaluarse anualmente. Cuando se usan de esta manera, los modificadores representan una evaluación actual de la enfermedad y pueden permitir el monitoreo de los cambios a lo largo del tiempo.

Las caracterizaciones del fenotipo se usan ampliamente, pero hemos observado una creciente inconsistencia en la forma en que se aplican, particularmente por parte de las autoridades reguladoras. Las áreas específicas de preocupación incluyen el uso de los términos actividad, progresión y empeoramiento.

Los entes reguladores en Europa y los Estados Unidos han utilizado diferentes definiciones de actividad en autorizaciones de comercialización recientes para Ocrelizumab, Siponimod y Cladribina. Mientras que los reguladores europeos han definido la actividad como evidenciada por recaídas o características de imagen de la actividad inflamatoria, los reguladores de EE. UU. limitaron la definición de actividad a recaídas clínicas; No se mencionaron los criterios de resonancia magnética para la actividad. Estas definiciones se complican aún más por la ausencia de un marco de tiempo en las etiquetas del producto, que han incluido los términos EMSP activo o EMSP con enfermedad activa en los Estados Unidos y Europa. Sin un marco de tiempo, estos términos tienen poco significado, ya que todos los pacientes con EMSP (que por definición sigue una fase recurrente-remitente) experimentaron enfermedad activa en algún momento. La inclusión de un marco de tiempo es fundamental para la toma de decisiones clínicas efectivas. Un mejor enfoque hubiera sido que las etiquetas de los Estados Unidos para Siponimod y Cladribina (y las actualizaciones de etiquetado posteriores de otros DMT aprobados) hubieran utilizado la definición completa de actividad (es decir, actividad clínica o de resonancia magnética) e incluir un período de tiempo específico para designar actividad en aquellos que se consideran EMSP activos, como se discutió anteriormente. Esta caracterización más específica sería comprensible en base a los conceptos que habíamos propuesto y podría ser aplicada fácilmente por médicos, sistemas de salud y entidades relacionadas. La divergencia entre los reguladores europeos y estadounidenses en el uso de los descriptores de los cursos clínicos es problemática, ya que presenta una posible confusión para los desarrolladores de medicamentos, los investigadores que publican resultados, los médicos y las personas con Esclerosis Múltiple. Aunque una indicación de etiqueta más amplia puede proporcionar a los prescriptores mayor libertad para determinar Indicaciones para un agente, existe el riesgo de que, en ausencia de una definición estandarizada, los pagadores, las autoridades sanitarias y los organismos relacionados puedan utilizar esto como una oportunidad para restringir el acceso a los medicamentos necesarios.

Para fines de claridad, recomendamos que se use el término general de empeoramiento para describir cualquier aumento en el impedimento / discapacidad, independientemente de si se debe a déficits residuales después de una recaída o una discapacidad creciente, durante la fase progresiva de la enfermedad.

Recomendamos reservar el término progresión o progresión de la enfermedad para describir a aquellos en una fase progresiva de Esclerosis Múltiple.(EMPP o EMSP) que están acumulando discapacidad, independientemente de cualquier actividad de recaída.

Concluyen: 

En resumen, el comité insta a los médicos, investigadores y reguladores a usar de manera consistente y completa las caracterizaciones del fenotipo de 2013 :

• Usar la definición completa de actividad, es decir, la aparición de una recaída o una nueva actividad en una resonancia magnética (una lesión con realce de gadolinio o una lesión nueva T2 / inequívocamente agrandada).
• Enmarcar la actividad y progresión en el tiempo.
• Usar los términos empeoramiento y progresión o progresión de la enfermedad con mayor precisión al describir el curso de Esclerosis Múltiple. Los términos recomendados y los plazos relevantes se definen en la tabla.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Inmunopatología de la enfermedad asociada a anticuerpos de glicoproteína de la mielina de oligodendrocitos (MOG-ab)

Los síndromes inflamatorios desmielinizantes del SNC incluyen, además de la  Esclerosis Múltiple (EM), diferentes enfermedades de carácter monofásico o recurrente, que incluyen Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) y encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Hoftberger R, Lassmann H. Handb Clin Neurol. (2017).

La diferenciación diagnóstica temprana es crucial para diseñar estrategias de tratamiento individual. Sin embargo, debido a la superposición de características clínicas y paraclínicas, el diagnóstico en el primer evento desmielinizante no siempre es posible.

Con el desarrollo de tecnicas mas precisas en la identificacion  de los anticuerpos anti-AQP-4 ab para el diagnóstico de NMO,  se avanzo mucho en este tema, aun asi un subgrupo de pacientes con evento desmielinizantes presentaban test negativo para AQP-4 ab. Este subgrupo de pacientes, en descripcion de cohortes , se acercaba un tercio de pacientes AQP-4 negativas presentaban ab contra MOG. Jarius S, et al. in cooperation with the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). J Neuroinflammation. 2016. Cobo-Calvo A. et al. OFSEP and NOMADMUS Study Group. Neurology 2018. Esta distincion de un subgrupo MOG ab + de pacientes con enfermedad desmielinizante del SNC solo fue posible cuando se desarrollo la tecnica ensayo basado en celulas para detectar enfermedad asociada a MOG ab. Antes, varios ensayos de ELISA y Western blot arrojaron resultados contradictorios. 

Un panel internacional de expertos recientemente propuso recomendaciones para las pruebas de MOG-IgG, y proporcionó una lista de "señales de alerta" que deberían incitar a los médicos a cuestionar la validez de un resultado positivo de la prueba de MOG-IgG (Jarius, S., et al., MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing. J. Neuroinflammation 2018). La semana previa, un grupo cuestiona estas recomendaciones porque  podrían simplificar los hallazgos clínicos y de laboratorio que deben considerarse para realizar la prueba MOG-IgG sin comprometer la sensibilidad y la especificidad del ensayo en pacientes adultos con un evento desmielinizante que no cumple con los criterios de McDonald para Esclerosis Multiple  y que son AQP4-IgG negativos en el tamizaje (Orlandi R.et al.  Journal of Neuroimmunology 2020).

Los resultados de las pruebas de laboratorio pueden ser particularmente útiles para distinguir a los pacientes positivos para anti-MOG de aquellos con NMO clásico, así como aquellos con Esclerosis Mùltiple. Similar a la NMO positiva para AQP-4, la producción de anticuerpos intratecales se detecta solo en un pequeño número de pacientes positivos para anti-MOG y, en consecuencia, las bandas oligoclonales a menudo son negativas. La producción de inmunoglobulina intratecal contra virus neurotrópicos, como se encuentra comúnmente en la Esclerosis Mùltiple, no se detecta en pacientes positivos para anti-MOG. Tomados junto con la detección de anticuerpos séricos contra MOG, estos hallazgos negativos del líquido cefalorraquídeo pueden servir como un conjunto adicional de biomarcadores para distinguir a estos pacientes de aquellos con Esclerosis Mùltiple. Jarius S, et al.  Fluids Barriers CNS. 2012 , Weber MS, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2018. 

En el siguiente articulo, se determinan las  características patológicas que diferencian claramente la enfermedad ocasionada por MOG-ab como entidad de enfermedad desmielinizante autoinmune independiente de la Esclerosis Múltiple y el NMOSD AQP4 positivo. 

Brain. 2020 May 1;143(5):1431-1446.

Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease: An Immunopathological Study

doi: 10.1093/brain/awaa102

Yoshiki Takai , Tatsuro Misu , Kimihiko Kaneko , Norio Chihara , Koichi Narikawa , Satoko Tsuchida , Hiroya Nishida , Takashi Komori , Morinobu Seki , Teppei Komatsu , Kiyotaka Nakamagoe , Toshimasa Ikeda , Mari Yoshida , Toshiyuki Takahashi , Hirohiko Ono , Shuhei Nishiyama , Hiroshi Kuroda , Ichiro Nakashima , Hiroyoshi Suzuki , Monika Bradl , Hans Lassmann , Kazuo Fujihara , Masashi Aoki , Japan MOG-antibody Disease Consortium

Abstract

Conformation-sensitive antibodies against myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) are detectable in patients with optic neuritis, myelitis, opticomyelitis, acute or multiphasic disseminated encephalomyelitis (ADEM/MDEM) and brainstem/cerebral cortical encephalitis but are rarely detected in patients with prototypic multiple sclerosis. So far, there has been no systematic study on the pathological relationship between demyelinating lesions and cellular/humoral immunity in MOG antibody-associated disease. Furthermore, it is unclear whether the pathomechanisms of MOG antibody-mediated demyelination are similar to the demyelination patterns of multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) with AQP4 antibody, or ADEM. In this study, we immunohistochemically analysed biopsied brain tissues from 11 patients with MOG antibody-associated disease and other inflammatory demyelinating diseases. Patient median onset age was 29 years (range 9-64), and the median interval from attack to biopsy was 1 month (range 0.5-96). The clinical diagnoses were ADEM (n = 2), MDEM (n = 1), multiple brain lesions without encephalopathy (n = 3), leukoencephalopathy (n = 3) and cortical encephalitis (n = 2). All these cases had multiple/extensive lesions on MRI and were oligoclonal IgG band negative. Most demyelinating lesions in 10 of 11 cases showed a perivenous demyelinating pattern previously reported in ADEM (153/167 lesions) and a fusion pattern (11/167 lesions) mainly in the cortico-medullary junctions and white matter, and only three lesions in two cases showed confluent demyelinated plaques. In addition, 60 of 167 demyelinating lesions (mainly in the early phase) showed MOG-dominant myelin loss, but relatively preserved oligodendrocytes, which were distinct from those of AQP4 antibody-positive NMOSD exhibiting myelin-associated glycoprotein-dominant oligodendrogliopathy. In MOG antibody-associated diseases, MOG-laden macrophages were found in the perivascular spaces and demyelinating lesions, and infiltrated cells were abundant surrounding multiple blood vessels in and around the demyelinating lesions, mainly consisting of macrophages (CD68; 1814 ± 1188 cells/mm2), B cells (CD20; 468 ± 817 cells/mm2), and T cells (CD3; 2286 ± 1951 cells/mm2), with CD4-dominance (CD4+ versus CD8+; 1281 ± 1196 cells/mm2 versus 851 ± 762 cells/mm2, P < 0.01). Humoral immunity, evidenced by perivascular deposits of activated complements and immunoglobulins, was occasionally observed in some MOG antibody-associated demyelinating lesions, and the frequency was much lower than that in AQP4 antibody-positive NMOSD. Subpial lesions with perivenous demyelination were observed in both ADEM and cortical encephalitis. Our study suggests that ADEM-like perivenous inflammatory demyelination with MOG-dominant myelin loss is a characteristic finding of MOG antibody-associated disease regardless of whether the diagnostic criteria of ADEM are met. These pathological features are clearly different from those of multiple sclerosis and AQP4 antibody positive NMOSD, suggesting an independent autoimmune demyelinating disease entity.

Brain. 2020 May 1;143(5):1431-1446.

Enfermedad asociada a anticuerpos de glicoproteína de la mielina de oligodendrocitos: un estudio inmunopatológico

doi: 10.1093/brain/awaa102

Abstract

Los anticuerpos sensibles a la conformación contra la glucoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG) son detectables en pacientes con neuritis óptica, mielitis, opticomielitis, encefalomielitis diseminada aguda o multifásica (ADEM / MDEM) y encefalitis cortical cerebral / tronco encefálico, pero rara vez se detectan en pacientes con Esclerosis Múltiple prototípica. Hasta el momento, no ha se ha realizado  un estudio sistemático sobre la relación patológica entre las lesiones desmielinizantes y la inmunidad celular / humoral en la enfermedad asociada a los anticuerpos MOG. Además, no está claro si los mecanismos patologicos de la desmielinización mediada por anticuerpos MOG son similares a los patrones de desmielinización de la Esclerosis Múltiple, Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) con el anticuerpo AQP4 o ADEM. En este estudio, analizamos inmunohistoquímicamente tejidos cerebrales biopsiados de 11 pacientes con enfermedad asociada a anticuerpos MOG y otras enfermedades inflamatorias desmielinizantes. La mediana de edad de inicio del paciente fue de 29 años (rango 9-64), y el intervalo medio desde el ataque hasta la biopsia fue de 1 mes (rango 0.5-96). Los diagnósticos clínicos fueron ADEM (n = 2), MDEM (n = 1), lesiones cerebrales múltiples sin encefalopatía (n = 3), leucoencefalopatía (n = 3) y encefalitis cortical (n = 2). Todos estos casos tuvieron lesiones múltiples / extensas en la resonancia magnética y presentaron  bandas oligoclonales IgG negativas. La mayoría de las lesiones desmielinizantes en 10 de 11 casos mostraron un patrón desmielinizante perivenoso previamente reportado en ADEM (153/167 lesiones) y un patrón de fusión (11/167 lesiones) principalmente en las uniones cortico-medulares y la sustancia blanca, y solo tres lesiones en dos los casos mostraron placas desmielinizadas confluentes. Además, 60 de 167 lesiones desmielinizantes (principalmente en la fase temprana) mostraron pérdida de mielina dominante en MOG, pero oligodendrocitos relativamente conservados, que eran distintos de los de NMOSD positivo para anticuerpos AQP4 que exhiben oligodendrogliopatía dominante en glucoproteína asociada a mielina. En las enfermedades asociadas con los anticuerpos MOG, se encontraron macrófagos cargados con MOG en los espacios perivasculares y las lesiones desmielinizantes, y las células infiltradas abundaban alrededor de múltiples vasos sanguíneos dentro y alrededor de las lesiones desmielinizantes, que consisten principalmente en macrófagos (CD68; 1814 ± 1188 células / mm2 ), Células B (CD20; 468 ± 817 células / mm2) y células T (CD3; 2286 ± 1951 células / mm2), con dominancia de CD4 (CD4 + versus CD8 +; 1281 ± 1196 células / mm2 versus 851 ± 762 células / mm2, P < 0,01). La inmunidad humoral, evidenciada por depósitos perivasculares de complementos activados e inmunoglobulinas, se observó ocasionalmente en algunas lesiones desmielinizantes asociadas a anticuerpos MOG, y la frecuencia fue mucho menor que la de NMOSD con anticuerpos AQP4 positivos. Se observaron lesiones subpiales con desmielinización perivenosa tanto en ADEM como en encefalitis cortical. Nuestro estudio sugiere que la desmielinización inflamatoria perivenosa similar a ADEM con pérdida de mielina dominante en MOG es un hallazgo característico de la enfermedad asociada a anticuerpos MOG independientemente de si se cumplen los criterios de diagnóstico de ADEM. Estas características patológicas son claramente diferentes de las de la Esclerosis Múltiple y el NMOSD positivo para anticuerpos AQP4, lo que sugiere una entidad de enfermedad desmielinizante autoinmune independiente.

En este estudio, encontraron que la patología en la mayoría de los pacientes con enfermedad asociada a anticuerpos MOG era caracterizada por una desmielinización perivenosa similar a ADEM tanto con lesiones múltiples / diseminadas con pérdida dominante de MOG en comparación con otras proteínas de mielina como MBP y MAG, pero no por una desmielinización confluente similar a la Esclerosis Múltiple. 

• Esas características fueron consistentes independientemente de los diagnósticos clínicos (ADEM, MDEM, encefalitis cortical, leucoencefalopatía o lesiones multifocales sin encefalopatía). 
• Estos resultados concuerdan bien con el hecho de que el anticuerpo MOG rara vez se detecta en casos típicos de Esclerosis Múltiple. 
• Por lo tanto, proponen que la localización perivenosa de la desmielinización dominante en MOG es una de las características patológicas esenciales de la enfermedad asociada a anticuerpos MOG, que es similar a la pérdida vasculocéntrica de AQP4 y GFAP (proteína ácida fibrilar glial) en NMOSD con anticuerpos AQP4 positivos pero es bastante diferente de la Esclerosis Múltiple prototípica con lesiones desmielinizantes crónicas en expansión con macrófagos activados en la periferia.
• Otro hallazgo importante en este estudio es que las lesiones desmielinizantes encontradas en pacientes con enfermedades asociadas a anticuerpos MOG exhiben pérdida de mielina dominante en MOG, especialmente en lesiones en etapa temprana con la actividad de macrófagos fagocíticos de mielina.
• Estos hallazgos apoyan que la  enfermedad asociada a anticuerpos MOG  su target  esta dirigido a MOG para causar desmielinización mediada por autoinmunidad. Además, se confirmó la preservación relativa de oligodendrocitos en lesiones desmielinizantes relativamente grandes en la enfermedad asociada a anticuerpos MOG.

Como MOG se expresa en la capa más externa de la vaina de mielina, la desmielinización asociada a anticuerpos MOG puede ocurrir inicialmente en la superficie de la vaina de mielina. Estos hallazgos patológicos de la desmielinización asociada al anticuerpo MOG son claramente distintos del patrón de desmielinización del NMOSD AQP4+, que se caracteriza por una marcada reducción en los oligodendrocitos y la pérdida de MAG, que son las características de la oligodendrogliopatía distal primaria.

Este Sábado 30 de Mayo 2020, estaremos realizando un especial por Facebook LIVE por motivo de la Celebración día Mundial de la Esclerosis Múltiple. 

Los esperamos desde las 14 horas GMT-5, con transmisión simultánea: 

 ACN (ACNeurologia)

 Alem Medellin

 RedLatem

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Dr. Carlos Navas 

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Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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Riesgo de recaída de Esclerosis Multiple posterior a vacunación contra la fiebre amarilla

Debido al riesgo de efectos adversos graves, la vacuna contra la fiebre amarilla se encuentra en gran medida contraindicada en pacientes inmunosuprimidos, (Staples J et al. CDC recommendations and reports 2010), incluidos los pacientes con Esclerosis Múltiple (National Multiple Sclerosis Society). 

En la revisión sistemática sobre la seguridad de las vacunas vivas en pacientes con enfermedades inflamatorias inmuno-mediadas o trasplante de órganos sólidos en el tratamiento inmunosupresor y en pacientes después del trasplante de médula ósea  Croce E. et al. Vaccine 2017 concluye: “Hasta que se disponga de más datos, las vacunas vivas bajo la mayoría de los tratamientos inmunosupresores solo deben administrarse después de una evaluación cuidadosa de los beneficios y el riesgo de los medicamentos y las dosis”.

Recomendaciones recientes brasileñas sobre la seguridad y la eficacia de la vacunación contra la fiebre amarilla en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas inmuno-mediadas en en relación a tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores:  Pileggi GS, et al. Adv Rheumatol 2019, limita su aplicación en pacientes con elevada inmunosupresión y/o alta actividad inflamatoria de la enfermedad.  

Estudios con numero bajo de pacientes, han mostrado un incremento en las tasas de exacerbación a los 3 meses siguientes a la vacunación. Loebermann M, et al. Nat Rev Neurol. 2012, Farez MF, Correale J. Arch Neurol. 2011.

En el siguiente articulo Dr. Angela Huttner y colbs, realizan un estudio para evaluar  si la vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla (YFV) se asoció con recaída en Esclerosis Multiple. 

Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 May 1;7(4). pii: e726. doi: 10.1212/NXI.0000000000000726. Print 2020 Jul.

Risk of MS relapse after yellow fever vaccination: A self-controlled case series.

Huttner A, Eperon G, Lascano AM, Roth S, Schwob JM, Siegrist CA, Lalive PH.

Abstract

OBJECTIVE: 

To determine whether live-attenuated yellow fever vaccine (YFV) was associated with MS relapse, we evaluated the clinical courses of 23 patients in the year before and the year after immunization at the university hospital of Geneva, Switzerland.

METHODS: 

This self-controlled retrospective cohort included adult patients with MS receiving YFV between 2014 and 2018 and defined the year before vaccination, the 3 months thereafter, and the 9 months following as the pre-exposure (PEP), exposure-risk (ERP), and postrisk (PRP) periods, respectively. The primary outcome was the relative incidence of relapse in the ERP vs the PEP. Secondary end points included the presence of new T2-weighted (T2) or T1-weighted gadolinium-positive (T1Gd+) MRI lesions.

RESULTS: 

Of 23 patients with MS receiving YFV (20 relapsing MS and 3 primary progressive MS), 17 (74%) were women; mean age was 34 years (SD ±10); and 10 of 23 (40%) were treated with disease-modifying therapies (DMTs). Although 9 patients experienced 12 relapses in the PEP, only one experienced a relapse in the ERP; 3 other patients experienced one relapse each in the PRP. None of the 8 patients receiving natalizumab at the time of vaccination experienced relapse thereafter. In the PEP, ERP, and PRP, 18, 2, and 9 patients had new brain and/or spinal cord lesions on T2 or T1Gd + MRI, respectively.

CONCLUSIONS: 

In this cohort, YF vaccination was associated with neither an increase in MS relapse nor emergence of brain and/or spinal lesions. Further studies are warranted to confirm these findings.

CLASSIFICATION OF EVIDENCE: 

This study provides Class IV evidence that for persons with MS, YFV may not increase relapse risk

Riesgo de recaída de la Esclerosis Múltiple posterior a la vacunación contra la fiebre amarilla: una serie de casos autocontrolados.

Resumen

OBJETIVO:

Para determinar si la vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla (YFV) se asoció con una recaída de la Esclerosis Múltiple, evaluamos los cursos clínicos de 23 pacientes en el año anterior y el año posterior a la vacunación en el hospital universitario de Ginebra, Suiza.

MÉTODOS:

Esta cohorte retrospectiva autocontrolada incluyó pacientes adultos con Esclerosis Múltiple que recibieron vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla entre 2014 y 2018 y definió el año anterior a la vacunación, los 3 meses posteriores y los 9 meses siguientes como preexposición (PEP), riesgo de exposición (ERP), y períodos pos-exposición (PRP), respectivamente. El resultado primario fue la incidencia relativa de recaída en la ERP versus la PEP. Los puntos finales secundarios incluyeron la presencia de nuevas lesiones de resonancia magnética con gadolinio (T1Gd +) ponderadas en T2 (T2) o ponderadas en T1.

RESULTADOS

De 23 pacientes con Esclerosis Múltiple que recibieron YFV (20 Esclerosis Múltiple recurrentes y 3 Esclerosis Múltiple primaria progresiva), 17 (74%) eran mujeres; la edad media fue de 34 años (SD ± 10); y 10 de 23 (40%) fueron tratados con terapias modificadoras de la enfermedad (DMT). Aunque 9 pacientes experimentaron 12 recaídas en la PEP, solo uno experimentó una recaída en la ERP; Otros 3 pacientes experimentaron una recaída cada uno en el PRP. Ninguno de los 8 pacientes que recibieron natalizumab en el momento de la vacunación experimentó una recaída posterior. En la PEP, ERP y PRP, 18, 2 y 9 pacientes tenían nuevas lesiones cerebrales y / o medulares en T2 o T1Gd + MRI, respectivamente.

CONCLUSIONES

En esta cohorte, la vacunación con vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla no se asoció con un aumento en la recaída de la Esclerosis Múltiple ni con la aparición de lesiones cerebrales y / o espinales. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.

CLASIFICACIÓN DE PRUEBAS:

Este estudio proporciona evidencia de Clase IV de que, para las personas con Esclerosis Múltiple, la vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla YFV, puede no aumentar el riesgo de recaída.

Este estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro utilizo el método de series de casos autocontrolados, que define el período de riesgo previo a la exposición (PEP) como los 12 meses anteriores a la vacunación, el período de riesgo de exposición (ERP) como los 3 meses posteriores a la vacunación, y el período posterior al riesgo (PRP) como los 4 a 12 meses posteriores. 

El resultado primario fue la incidencia relativa de recaída de Esclerosis Múltiple en la ERP versus la PEP (nivel de evidencia de clase IV). Los resultados secundarios incluyeron la presencia de nuevas lesiones de resonancia magnética con gadolinio (T1Gd +) ponderadas en T2 (T2) o ponderadas en T1. Las lesiones T2 agrandadas no se incluyeron, dada la alta variabilidad entre evaluadores.

Todos los pacientes elegibles se recolectaron del registro de salud electrónico para datos clínicos estructurados Esclerosis Múltiple desde enero 2014 hasta Junio 2018. El criterio diagnostico utilizado fue McDonald de 2010 o 2015 asociado a presentar vacunación con vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla YFV (Stamaril, Sanofi-Aventis).

Los criterios absolutos de exclusión del estudio fueron el embarazo con parto en los 6 meses posteriores a la vacunación (dado que pueden producirse cada vez menos recaídas durante el embarazo y el período posparto, respectivamente) y los registros médicos no disponibles.

Resultados

Se incluyeron 23 pacientes con Esclerosis Múltiple que recibieron YFV. Veinte tenían Esclerosis Múltiple recurrente y 3 tenían Esclerosis Múltiple primaria progresiva; la edad media fue de 34 años (SD ± 10), y la mayoría (17/23, 74%) eran mujeres. Diez pacientes (43%) estaban recibiendo terapia de modificación de la enfermedad (DMT), y 8 de ellos estaban recibiendo natalizumab; a los 90 días después de la vacunación, 15 (65%) pacientes estaban recibiendo DMT. Veinte de 23 pacientes (87%) recibieron al menos otra vacuna en el período de estudio.

En la cohorte más grande hasta la fecha de pacientes con Esclerosis Múltiple que recibieron vacuna viva atenuada contra la fiebre amarilla YFV, no observamos mayores tasas de recaída después de la vacunación. En cambio, encontramos una fuerte disminución en el ARR de 0.52 antes a 0.17 y 0.13 después de YFV. Esto contrasta con el informe de una mayor densidad de exacerbaciones después de la vacunación.

La diferencia la explicaron los investigadores: Primero, el 43% de nuestros pacientes estaban recibiendo DMT en el momento de YFV. Esta proporción aumentó al 65% 3 meses después: en el centro, se hace un esfuerzo para vacunar a los pacientes con Esclerosis Múltiple antes de comenzar un nuevo DMT. En segundo lugar, las terapias actuales para la Esclerosis Múltiple son más efectivas que hace 10 años. Juntos, estos factores probablemente contribuyen a reducir la ARR en el ERP, lo que demuestra, no obstante, que el YFV puede ser bien tolerado incluso en pacientes con Esclerosis Múltiple que experimentan una recaída en el año anterior.

En el escrito se refieren al estudio publicado de Dr. Farez y Correale, donde informaron que 5 de 7 pacientes experimentaron 14 recaídas (incluidas 5 recaídas dentro de las 6 semanas posteriores a YFV), sin especificar el número de pacientes con recaídas. No se puede descartar un efecto de agrupamiento, con algunos pacientes que experimentan múltiples recaídas. No se informaron eventos de recaída individual ni cambios de DMT en los períodos de pre exposición o pos-exposición: un paciente sometido a YFV probablemente no ha tenido una recaída reciente, y cuanto más tiempo no haya ocurrido una recaída, más inminente será la siguiente.

Aunque no se recomienda natalizumab para la administración conjunta con vacunas vivas atenuadas, ningún receptor de natalizumab experimentó un evento adverso relacionado con el YFV o recayó después del YFV. Por el contrario, la falta de DMT en el YFV o poco después no fue un riesgo de recaída: no se observó ninguno en el mes posterior a la vacunación, cuando la mayoría de los pacientes no fueron tratados o todavía no estaban altamente inmunodeprimidos y durante los cuales pueden ocurrir fenómenos autoinmunes después de las infecciones virales.

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Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7:e761. doi:10.1212/NXI.0000000000000761

COVID-19 and MS disease-modifying therapies

Joseph R. Berger, MD, Rachel Brandstadter, MD, and Amit Bar-Or, MD 

Excelente revision de los diferentes DMT y Covid-19

Mult Scler Relat Disord. 2020 Apr 28;42:102126. doi: 10.1016/j.msard.2020.102126. [Epub ahead of print]

AQP4-IgG may cause muscle damage in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder.

Zhang Y, Chen H, Shi Z, Du Q, Qiu Y, Zhao Z, Wang J, Yan C, Zhang Q, Yang M, Zhou H.

Los resultados del presente estudio respaldan una contribución de AQP4-IgG al daño muscular en NMOSD. El estudio muestra que los pacientes con mielitis transversa aguda seropositivos para AQP4-IgG tenían niveles de log creatina quinasa sérica sCK significativamente más altos que los seronegativos para AQP4-IgG, y se encontraron las mismas diferencias para los pacientes con un diagnóstico de NMOSD. Es decir, los pacientes con NMOSD positivo para AQP4-IgG tenían niveles más altos de log sCK y un mayor elevacion  de valores de creatina quinasa sérica. Además, el análisis del modelo de regresión lineal multivariante mostró que AQP4-IgG en suero es un predictor de quinasemia hipercreatina, lo que indica que AQP4-IgG causa daño muscular en pacientes con NMOSD positivo para AQP4-IgG.

J Neuroradiol. 2020 May 11. pii: S0150-9861(20)30166-8. doi: 10.1016/j.neurad.2020.04.006. [Epub ahead of print]

DIAGNOSTIC VALUE OF BRIGHT SPOTTY LESIONS ON MRI AFTER A FIRST EPISODE OF ACUTE MYELOPATHY.

Rabasté S, Cobo-Calvo A, Nistiriuc-Muntean V, Vukusic S, Marignier R, Cotton F; OFSEP and NOMADMUS Study Group.

El valor diagnóstico de las lesiones axiales brillantes (BSLs: bright spotty lesions) en el desorden del Espectro de Neuromielitis Optica con anticuerpos positivos para aquaporina-4 (NMOSD AQP4 +), es un marcador útil para discriminar pacientes con t desorden del Espectro de Neuromielitis Optica con  anticuerpos positivos para aquaporina-4 (NMOSD AQP4 +) de diagnósticos alternativos que incluyen Esclerosis Multiple , infartos de médula espinal y otros trastornos neuroinflamatorios que se presentan como mielitis. Además, la presencia de BSL axiales en la resonancia magnética de la médula espinal fue un factor predictivo de seropositividad para AQP4-IgG.

 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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