29 de enero de 2018

Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis latente en pacientes con Esclerosis Múltiple, consenso de expertos.

Mult Scler J Exp Transl Clin. 2018 Jan 17;4(1):2055217317752202. doi: 10.1177/2055217317752202. eCollection 2018 Jan-Mar.

Diagnosis and treatment of latent tuberculosis in patients with multiple sclerosis, expert consensus. On behalf of the Colombian Association of Neurology, Committee of Multiple Sclerosis.

Navas CTorres-Duque CAMunoz-Ceron JÁlvarez C ,García JRZarco LVélez LAAwad CCastro CA.

Abstract

BACKGROUND: Multiple sclerosis is an inflammatory and neurodegenerative demyelinating disease. Current treatment of multiple sclerosis focuses on the use of immunomodulatory, immunosuppressant, and selective immunosuppressant agents. Some of these medications may result in high risk of opportunistic infections including tuberculosis.
OBJECTIVE:  The purpose of this study was to obtain consensus from a panel of neurologists, pulmonologists, infectious disease specialists, and epidemiology experts regarding the diagnosis, treatment, and monitoring of latent tuberculosis in patients with multiple sclerosis. 
METHODS: A panel of experts in multiple sclerosis and tuberculosis was established. The methodological process was performed in three phases: definition of questions, answer using Delphi methodology, and the discussion of questions not agreed.
RESULTS: Tuberculosis screening is suggested when multiple sclerosis drugs are prescribed. The recommended tests for latent tuberculosis are tuberculin and interferon gamma release test. When an anti-tuberculosis treatment is indicated, monitoring should be performed to determine liver enzyme values with consideration of age as well as comorbid conditions such as a history of alcoholism, age, obesity, concomitant hepatotoxic drugs, and history of liver disease.
CONCLUSION: Latent tuberculosis should be considered in patients with multiple sclerosis who are going to be treated with immunomodulatory and immunosuppressant medications. Transaminase level monitoring is required on a periodic basis depending on clinical and laboratory characteristics. In addition to the liver impairment, other side effects should be considered when Isoniazid is prescribed.



RESUMENLa esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante inflamatoria y neurodegenerativa. El tratamiento actual de la esclerosis múltiple se centra en el uso de agentes inmunosupresores, inmunomoduladores e inmunosupresores selectivos. Algunos de estos medicamentos pueden generar un alto riesgo de infecciones oportunistas, incluida la tuberculosis.
OBJETIVO: El propósito de este estudio fue obtener el consenso de un panel de neurólogos, neumólogos, especialistas en enfermedades infecciosas y expertos en epidemiología sobre el diagnóstico, tratamiento y control de la tuberculosis latente en pacientes con esclerosis múltiple.
MÉTODOS: Se estableció un panel de expertos en esclerosis múltiple y tuberculosis. El proceso metodológico se realizó en tres fases: definición de preguntas, respuesta utilizando la metodología Delphi y discusión de preguntas no acordadas.
RESULTADOSLa detección de tuberculosis se sugiere cuando se prescribe medicamentos para la esclerosis múltiple. Las pruebas recomendadas para la tuberculosis latente son las pruebas de tuberculina y determinación del interferón gamma. Cuando se indica un tratamiento antituberculoso, se debe realizar un control para determinar los valores de las enzimas hepáticas teniendo en cuenta la edad y las comórbilidades, como antecedentes de alcoholismo, edad, obesidad, fármacos hepatotóxicos concomitantes e historia de enfermedad hepática.
CONCLUSIÓN: La tuberculosis latente se debe considerar en pacientes con esclerosis múltiple que van a ser tratados con medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores. La monitorización del nivel de transaminasas se requiere de forma periódica en función de las características clínicas y de laboratorio. Además de la insuficiencia hepática, se deben considerar otros efectos secundarios cuando se prescribe isoniazida.

A pesar del actual nivel de conocimiento de los neurólogos en el manejo de la Esclerosis Múltiple, en Latinoamérica, nuestros pacientes pueden llegar con comorbilidades infecciosas que complican el enfoque terapéutico, dado el uso actual de medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores. Un ejemplo típico de esta situación es el paciente con EM que tiene antecedentes previos o actuales de tuberculosis. ¿Cómo podemos tratar a un paciente con tuberculosis previa o presente con inmunomoduladores e inmunosupresores?

Aproximadamente dos mil millones de personas en todo el mundo están infectadas con Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) y aproximadamente uno de cada diez desarrollará TB en algún momento de sus vidas.  La incidencia global de TB es 133 por 100,000 habitantes.

En Colombia, hay 11,000 nuevos casos reportados de TB cada año, con poca variación en los últimos 10 años: en 2006, se reportaron 11,122 casos de TB con una tasa de incidencia de 24 por 100,000 personas y en 2014, 12,824 casos fueron reportados con una tasa de incidencia de 24.8 por cada 100,000 personas. Aunque la mortalidad ha disminuido significativamente en Colombia, la situación global no ha mejorado, probablemente debido al impacto de la confección por VIH y la TB multi-resistente a medicamentos.

El riesgo anual mundial de reactivación de una infección latente es del 0.1% (Web: www.who.int) y este riesgo es particularmente alto en ciertas poblaciones, como pacientes inmunodeprimidos de cualquier origen , pacientes con diabetes mellitus, silicosis, niños. menores de 5 años, etc. La reactivación de una tuberculosis latente también es frecuente entre pacientes con enfermedades inmunológicas tratadas con tratamientos inmunosupresores .

De acuerdo con los argumentos anteriores, el objetivo principal de este grupo de trabajo de expertos fue revisar la evidencia y sugerir acciones para estudiar la TB latente en individuos con EM.

Revisamos el tema en 18 preguntas, un grupo de Neurologos , Neumologos , Infectologos y Epidemiologos : 
  • ¿Qué medicamentos para la EM requieren la detección de la TB latente?
  • Además de los medicamentos incluidos en la pregunta anterior, ¿qué otras condiciones se deben considerar para la detección de TB latente?
  • ¿Qué pruebas de detección se recomiendan para diagnosticar la TB latente en pacientes con EM?
  • ¿Cuáles son los esquemas de tratamiento adecuados para la TB latente?
  • ¿Cuánto tiempo después del inicio del tratamiento LTM debería iniciarse el medicamento MS (DMT)?
  • ¿Con qué frecuencia debe realizarse la monitorización clínica y de laboratorio en pacientes con EM que comienzan un tratamiento antituberculoso para la TB latente?
  • ¿Con qué frecuencia se debe repetir el tamizaje  de la TB latente en pacientes que son tratados con un medicamento inmunosupresor?
  • ¿A qué valores de transaminasas se recomienda modificar el tratamiento para la TB latente?
  • ¿Qué medidas se deben tomar cuando se identifica  transaminasas elevadas en el paciente con EM que recibe tratamiento para la TB latente?
  • ¿Cuál es la acción recomendada si se confirma la TB activa en un paciente que recibe fármacos inmunosupresores para la EM?
  • ¿Qué esquema de tratamiento se recomienda en caso de confirmación de TB activa?
  • ¿Cuál es el seguimiento clínico de los pacientes con EM que comienzan el tratamiento de la TB activa?
Este articulo lo podras revisar online , con acceso libre . Espero que te sea util 
 
Mult Scler J Exp Transl Clin. 2018 Jan 17;4(1):2055217317752202. doi: 10.1177/2055217317752202. eCollection 2018 Jan-Mar.

Diagnosis and treatment of latent tuberculosis in patients with multiple sclerosis, expert consensus. On behalf of the Colombian Association of Neurology, Committee of Multiple Sclerosis




24 de enero de 2018

Eficacia comparativa entre Rituximab y otros DMT para la Esclerosis Múltiple / Comparative Effectiveness of Rituximab and Other Initial Treatment Choices for Multiple Sclerosis

En general, los pacientes que participan en ensayos clínicos se eligen cuidadosamente para garantizar que los resultados del estudio, no se deban a ninguna otra condición o tratamiento que el paciente pueda estar recibiendo, sino al medicamento en análisis.  Esto tiene la ventaja de proporcionar evidencia e información muy valiosa sobre la seguridad y eficacia de la medicación, sin embargo, no proporciona información sobre cómo responderán los pacientes a la droga en la vida real, cuando se encuentran en otras condiciones no tan controladas y cuando están tomando múltiples medicamentos, diferentes de los que tomaron en el contexto del ensayo clínico, y sometidos a variables que solo pueden verse en la vida real (  entrega de medicamentos , barreras administrativas , variabilidad étnicas , su tolerancia optima, etc. )

La terapia dirigida a las células B en la EM ha experimentado un cambio profundo desde la demostración de que la depresión de las células B CD20 + tiene un impacto favorable en los parámetros clínicos y de neuroimagen. Varios mAbs anti-CD20: rituximab, ocrelizumab y ofatumumab , se han utilizado en ensayos clínicos controlados; los tres han demostrado reducir el número de lesiones activas en el cerebro en las imágenes de resonancia magnética (IRM) y la tasa de recaída clínica en pacientes seleccionados con EM.
El objetivo de la depleción de células B es CD20, una molécula de superficie expresada a través de la maduración de células B, comenzando desde células pre-B tardías hasta células B de memoria, pero no en células pro-B tempranas, células plasmáticas o plasmoblasto.  Esta depresión selectiva tiene un gran impacto en los mecanismos "independientes de la secreción de anticuerpos" de las células B. Sin embargo, el tratamiento con mAbs anti-CD20 agota los precursores de las células plasmáticas, reduciendo así la fuente de nuevas células plasmáticas secretoras de anticuerpos.


El uso no autorizado de rituximab (RTX) en pacientes con EM ha aumentado considerablemente en Suecia, pero con grandes diferencias regionales. Los autores del articulo a continuacion ,  utilizaron estas diferencias para comparar los resultados de pacientes con EMRR que reciben su primer DMT en una región con una visión de estrategia de tratamiento tradicional de escalonamiento (es decir, Estocolmo) con una región que utiliza una estrategia de inducción sostenida, iniciando y manteniendo el tratamiento con terapias altamente eficientes (es decir, Västerbotten, donde se usa  RTX de manera precoz). Además, compararon  los resultados para RTX con todos los demás DMT frecuentes en la cohorte combinada.


JAMA Neurol. 2018 Jan 8. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011. [Epub ahead of print]

Comparative Effectiveness of Rituximab and Other Initial Treatment Choices for Multiple Sclerosis.

Granqvist MBoremalm MPoorghobad ASvenningsson ASalzer JFrisell TPiehl F

IMPORTANCE Comparative real-world effectiveness studies of initial disease-modifying treatment (DMT) choices for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) that include rituximab are lacking. 
OBJECTIVE To assess the effectiveness and drug discontinuation rates of rituximab among patients with newly diagnosed RRMS compared with injectable DMTs, dimethyl fumarate, fingolimod, or natalizumab. 
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS This retrospective cohort study used prospectively collected data to examine specialized care of 2 Swedish county–based community samples of patients with RRMS. Patients with RRMS who received diagnoses from January 1, 2012, to October 31, 2015, who resided in Stockholm or Västerbotten Counties were identified from a Swedish multiple sclerosis registry. 
MAIN OUTCOMES AND MEASURES All reasons for drug discontinuation of initial treatment choice (main outcome) and specific reasons for switching (secondary outcomes) were analyzed with multivariable Cox regression, including propensity scores. 
RESULTS Among 494 patients (median [interquartile range] age , 34.4 [27.4-43.4]years;158 men [32.0%]), 215 received an injectable DMT (43.5%); 86 (17.4%), dimethyl fumarate; 17 (3.4%), fingolimod; 50 (10.1%), natalizumab; 120 (24.3%), rituximab; and 6 (1.2%), other DMT. Regional preferences were pronounced, with 42 of 52 (81%) and 78 of 442 (18%) receiving rituximab in Västerbotten and Stockholm, respectively. The annual discontinuation rate for rituximab, injectable DMTs, dimethyl fumarate, fingolimod, and natalizumab were 0.03, 0.53, 0.32, 0.38, and 0.29, respectively. Continued disease activity was the main reason for discontinuation of injectable DMTs, dimethyl fumarate, and fingolimod; positive John Cunningham virus serology results were the main reason for discontinuation of natalizumab. Rate of clinical relapses and/or neuroradiologic disease activity were significantly lower for rituximab compared with injectable DMTs and dimethyl fumarate, with a tendency for lower relapse rates also compared with natalizumab and fingolimod. The annual discontinuation rate of initial treatment choice was significantly lower in Västerbotten compared with Stockholm (0.09 and 0.37, respectively). 
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Rituximab was superior to all other DMT in terms of drug discontinuation and displayed better clinical efficacy compared with injectable DMTs and dimethyl fumarate with borderline significance compared with natalizumab and fingolimod. The county where rituximab constituted the main initial treatment choice displayed better outcomes in most measured variables. Collectively, our findings suggest that rituximab performs better than other commonly used DMTs in patients with newly diagnosed RRMS 


IMPORTANCIA Los estudios comparativos de efectividad del rituximab en el mundo real contra  las opciones iniciales en el  tratamiento modificador de la enfermedad (EMT) para la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR)  son insuficientes.
OBJETIVO Evaluar la efectividad y las tasas de interrupción del tratamiento con rituximab en pacientes con EMRR recientemente diagnosticada en comparación con DMT inyectables, dimetil fumarato , fingolimod o natalizumab.
DISEÑO, CONFIGURACIÓN Y PACIENTES Este estudio de cohortes retrospectivo utilizó datos recolectados prospectivamente para examinar la atención especializada de 2 muestras de pacientes de la Comunidad de base con sede en Suecia con EMRR. Los pacientes con EMRR que recibieron diagnósticos desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de octubre de 2015, que residían en los condados de Estocolmo o Västerbotten fueron identificados a partir de un registro sueco de esclerosis múltiple.
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS Todas las razones para la interrupción del tratamiento farmacológico de la elección del tratamiento inicial (resultado principal) y las razones específicas del cambio (resultados secundarios) se analizaron con regresión de Cox multivariable, incluidas las puntuaciones de propensión.
RESULTADOS Entre 494 pacientes (mediana [rango intercuartíl] de edad, 34,4 [27,4-43,4] años, 158 hombres [32,0%]), 215 recibieron un DMT inyectable (43,5%); 86 (17,4%), dimetilfumarato; 17 (3,4%), fingolimod; 50 (10,1%), natalizumab; 120 (24.3%), rituximab; y 6 (1.2%), otro DMT. Las preferencias regionales fueron pronunciadas, con 42 de 52 (81%) y 78 de 442 (18%) recibiendo rituximab en Västerbotten y Estocolmo, respectivamente. La tasa de interrupción anual para rituximab, DMT inyectables, dimetil fumarato , fingolimod y natalizumab fue de 0.03, 0.53, 0.32, 0.38 y 0.29, respectivamente. La continuación de la actividad de la enfermedad fue la razón principal de la interrupción de los DMT inyectables, dimetilfumarato y fingolimod; los resultados positivos de la serología del virus John Cunningham fueron la razón principal de la suspensión del natalizumab. La tasa de recaídas clínicas y / o la actividad de la enfermedad neurorradiológica fueron significativamente menores para rituximab en comparación con DMT inyectables y fumarato de dimetilo, con una tendencia a tasas de recaída más bajas también en comparación con natalizumab y fingolimod. La tasa de interrupción anual de la elección de tratamiento inicial fue significativamente menor en Västerbotten en comparación con Estocolmo (0,09 y 0,37, respectivamente).

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA El rituximab fue superior a todos los otros DMT en cuanto a la interrupción del fármaco y mostró una mejor eficacia clínica en comparación con los DMT inyectables y el dimetilfumarato  con significancia marginal en comparación con el natalizumab y el fingolimod. El condado donde el rituximab constituyó la principal opción de tratamiento inicial mostró mejores resultados en la mayoría de las variables medidas. Colectivamente, nuestros hallazgos sugieren que el rituximab tiene un mejor rendimiento que otros DMT comúnmente usados en pacientes con diagnóstico reciente de EMRR.





Cohorte 


El resultado primario de este estudio fue la descontinuación del tratamiento por cualquier motivo, incluida la conversión a EM progresiva secundaria y el embarazo. Los resultados secundarios fueron recaídas, la presencia de lesiones que realzan gadolinio (Gd +) en las imágenes de resonancia magnética (MRI) y  eventos adversos.

La mediana de edad de los pacientes fue de aproximadamente 34 años, y 68% fueron mujeres. 
De la muestra total, el 43.5% recibió un DMT inyectable (interferón o acetato de glatiramero), el 24.3% recibió rituximab, el 17.4% recibió dimetilfumarato, el 10.1% recibió natalizumab, el 3.4% recibió fingolimod y el 1.2% recibió otro tratamiento inicial.

Las preferencias regionales fueron claras: 42 de 52 pacientes (81%) en Vasterbotten recibieron rituximab, en comparación con 78 de 442 (18%) en Estocolmo

Resultados : 
Los datos reflejaron que la tasa anual de interrupción del tratamiento con natalizumab fue de 0.29, con fingolimod de 0.38, para el dimetil fumarato esa cifra fue de 0.32 y para las terapias inyectables de 0.53.
Y  rituximab? ¡0.03! Es decir,  menos pacientes  abandonaron el tratamiento con rituximab que las que lo hicieron con los otros fármacos aprobados para la EM.
Entre los 120 pacientes tratados con rituximab, solo siete abandonaron durante el período de estudio de cuatro años. La razón principal para la interrupción en cuatro de los pacientes fue el embarazo (3,3%). Un paciente porque su enfermedad mejoró, y uno debido a los efectos secundarios.

Los investigadores dijeron que los pacientes en Tecfidera y Gilenya tenían las tasas más altas de interrupción del tratamiento debido a empeoramiento de la enfermedad o efectos secundarios. 38% se detuvo porque su enfermedad empeoró y 28% debido a los efectos secundarios.

En comparación con rituximab, las razones de riesgo ajustadas para suspender el tratamiento fueron:
  • 11.4 (95% 4.7-27.4) para DMT inyectables,
  • 15.1 (IC 95% 3.9-58.0) para dimetilfumarato,
  • 5.9 (IC 95% 1.5-23.4) para fingolimod
  • 11.3 (95% CI 3.2-39.4) para natalizumab. 
La enfermedad progresiva y los eventos adversos fueron las razones más frecuentes por las que los pacientes suspendieron otras terapias: 38.1% y 27.9% para DMT inyectables, 16.3% y 14.0% para dimetilfumarato , y 23.5% y 17.6% para fingolimod, respectivamente.

Los pacientes tratados con rituximab mostraron menos recaídas clínicas y menos actividad demostrada en resonancia magnética que los pacientes que recibieron DMT inyectables o dimetilfumarato .

Rituximab también mostró tasas de recaída y lesiones de Gd + numéricamente más bajas que fingolimod y natalizumab, pero esos hallazgos no alcanzaron significancia  estadística.

  • En Västerbotten, la tasa de interrupción anual del tratamiento de  elección  inicial fue significativamente menor en comparación con Estocolmo (0,09 y 0,37, respectivamente).
Este estudio está limitado por su diseño no aleatorizado y tamaño de muestra pequeño, para algunos grupos de tratamiento.
Si bien los datos respaldaron que los pacientes cambiaron los medicamentos por razones de eficacia, puede haber otras razones, incluidas las diferencias geográficas en los eventos adversos de registro.
Las pautas de seguimiento también difieren entre las drogas. Hasta 2014, se recomendaron dos visitas anuales para rituximab, natalizumab y fingolimod, y se recomendó una visita anual para los DMT inyectables. Esto puede haber afectado cómo se registraron los eventos adversos. Desde 2015, las pautas de seguimiento han sido idénticas.
El período de estudio limitado redujo la capacidad de analizar los resultados de la discapacidad a largo plazo, asi mismo la  falta de datos volumétricos de MRI también impiden que se detecten diferencias en las tasas de atrofia.

Bueno , esta es una excelente noticia , para el mundo de pacientes con EM , e igualmente ayuda a despejar las dudas a los  detractores del uso  rituximab ( que consideran este medicamento solo aplicado en paises del tercer mundo ...mmm  )  , hay que  tener en cuenta que a pesar que este estudio retrospectivo   no reemplaza un estudio aleatorizado ,  nos brinda informacion valiosa de como se comporta el uso de rituximab en la vida real , en pacientes con EM .