Predictores Tempranos de Discapacidad en Resonancia Magnetica en Esclerosis Multiple

Este semana, el item a tratar es como identificar tempranamente  pacientes con alto riesgo de desarrollar  discapacidad futura y progresión de la Esclerosis Multiple, siendo  importante para la toma de  decisiones del tratamiento a elegir ,  particularmente dadas las diferencias en eficacia y seguridad de los diferentes  tratamientos modificadores de enfermedad para la Esclerosis Múltiple disponibles en la actualidad. El articulo de esta semana por el Dr. Brownlee y sus coautores siguieron a los pacientes que fueron reclutados prospectivamente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de un sindrome Clinico aislado entre  1995 a 2004, y nos entrega los resultados de seguimiento por 15 años, indicandonos que marcadores por imagen IRM fueron predictores temprano de discapacidad y rendimiento cognitivo. 

* No olvide en su dispositivo disponer de la version web de la pagina , donde tendra acceso a articulos previos , anexos donde encontrara entre otras cosas: recomendaciones sobre inmunosupresion, embarazo y EM ,  diferencias entre DMT , etc)

Introduccion al tema : 

En el momento del diagnóstico, cerca del 80% de los pacientes con Esclerosis Múltiple (EM)  presentan el fenotipo  recurrente-remitente de la enfermedad (EMRR). La mayoría de los pacientes con EMRR (> 80%) desarrollarán EM secundaria-progresiva (EMSP) en el transcurso de 25 años,  con un tiempo medio de progresión que oscila entre aproximadamente 15 y 21 años después del inicio de la enfermedad (Scalfari A et al . Brain 2010,  Koch M et al JNNP 2010). Debido al curso de por vida de la Esclerosis Múltiple, es importante determinar los factores basales , potenciales o de pronóstico temprano para los resultados a largo plazo, por lo que se crea una necesidad urgente de biomarcadores que puedan proporcionar información pronóstica sobre la progresión de la enfermedad en personas con Esclerosis Múltiple. 

Dichos marcadores  deben responder en las etapas más tempranas de la enfermedad, en el síndrome clinico aislado (CIS), estado fenotipico donde existe la mayor ventana terapéutica para su manejo. 

Los síndromes clínicos aislados (CIS), como neuritis óptica, síndromes del tronco encefálico o de la médula espinal son con frecuencia la primera presentación clínica de la Esclerosis Múltiple. Sin embargo, no todos los pacientes con CIS se convierten en Esclerosis Múltiple y en aquellos que lo hacen, la discapacidad es muy variable. Numerosos estudios han investigado el papel pronóstico de la imagen por resonancia magnetica (IRM) en pacientes con CIS, Fisniku L.K. et al Brain 2008 , en seguimiento pacientes con CIS durante 20 años,  demostro que se realizo conversion a Esclerosis Multiple en pacientes con CIS , en el 82% pacientes con IRM anormal y 21% con IRM  basal normal.

Hasta la fecha, la actividad clinica o por IRM es posiblemente el mejor biomarcador de la inflamación activa en la Esclerosis Multiple .  La  relación entre el desarrollo de la lesión y las recaídas se evidencia mejor cuando se examinan ensayos clínicos de terapia modificadora de la enfermedad de la Esclerosis Multiple. Sormani MP et al.  Lancet Neurol 2013, realizo meta-analísis  que correlacionan el efecto de los tratamientos modificadores de la enfermedad con  nuevas lesiones y recaídas. A partir de un análisis de 31 ensayos  y mas > 18,000 pacientes , encontraron que el efecto de un tratamiento DMT  en lesiones T2 nuevas o en crecimiento era altamente predictivo de su efecto en las recaídas (R2 = 0,71). Además, los efectos del tratamiento en el desarrollo de la lesión predijeron un efecto del tratamiento en las recaídas tanto a corto plazo (6-9 meses) como a más largo plazo (12-24 meses). Usando un método de meta-analisis  similar, el mismo grupo encontró la combinación de un efecto en la IRM y las recaídas predijeron un efecto en la discapacidad, medido por un deterioro  confirmado en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS). Los autores concluyen que las lesiones y recaídas de la IRM  pueden funcionar como una medida sustituta de la discapacidad.

La médula espinal es un sitio prominente de lesión en la Esclerosis Múltiple y las lesiones de la médula espinal son un fuerte predictor de discapacidad junto con la documentacion de atrofia cervical en Esclerosis Multiple  (Lukas C et al Radiology 2013,  Casserly C et al . J Neuroimaging 2018,  Bernitsas E et al. Mult Scler Relat Disord 2015).En la médula espinal, a diferencia del cerebro, hay una neuroplasticidad más limitada y pocas regiones clínicamente silenciosas. Esto puede explicar las correlaciones más fuertes entre las imágenes de la médula espinal y la discapacidad en comparación con las imágenes del cerebro. Sin embargo, varios factores han complicado el uso de imágenes de la médula espinal en la Esclerosis Múltiple, como la baja resolución espacial , los movimientos fisiológicos, el promedio de volumen parcial y la desaparición de las lesiones con el tiempo. A pesar de estas limitaciones, y con mejoras en la tecnología, la IRM de la médula espinal es muy prometedora como biomarcador en la Esclerosis Múltiple (Rocca M et al . Neurology 2019). Aunque las lesiones se producen con menos frecuencia en la médula espinal que en el cerebro, las lesiones de la médula espinal tienden a mostrar una mayor correlación individual con la discapacidad. La presencia de lesiones de la médula espinal es un predictor importante del desarrollo de Esclerosis Múltiple entre los pacientes con el síndrome clínicamente aislado, con estudio que muestra una OR de 14,4 para desarrollar Esclerosis Múltiple clínicamente definida en presencia de patología de la médula espinal (Sombekke MH et al Neurology 2013). 

En el siguiente estudio cuyo  objetivo fue identificar predictores  tempranos  en IRM a largo plazo en pacientes con EMRR, incluyendo : curso de enfermedad secundaria progresiva, discapacidad física y rendimiento cognitivo. Estudiaron  una cohorte de pacientes con CIS sugestivo de Esclerosis Múltiple que se realizó una resonancia magnética en el momento de la presentación y el seguimiento de la resonancia magnética después de 1 y 3 años. Investigaron el valor pronóstico a largo plazo de las mediciones establecidas de IRM disponibles clínicamente (incluido el número de lesiones T2, la ubicación de las lesiones y las lesiones que realzan con  gadolinio), además de los cambios tempranos en el volumen cerebral  y la médula espinal, en las etapas más tempranas de EMRR.

Brain. 2019 Aug 1;142(8):2276-2287. doi: 10.1093/brain/awz156.

Early imaging predictors of long-term outcomes in relapse-onset multiple sclerosis.

Brownlee WJ, Altmann DR, Prados F, Miszkiel KA, Eshaghi A, Gandini Wheeler-Kingshott CAM, Barkhof F, Ciccarelli O.

Abstract

The clinical course of relapse-onset multiple sclerosis is highly variable. Demographic factors, clinical features, and global brain T2 lesion load have limited value in counseling individual patients. We investigated early MRI predictors of key long-term outcomes including secondary progressive multiple sclerosis, physical disability and cognitive performance, 15 years after a clinically isolated syndrome. A cohort of patients with the clinically isolated syndrome (n = 178) was prospectively recruited within 3 months of clinical disease onset and studied with MRI scans of the brain and spinal cord at study entry (baseline) and after 1 and 3 years. MRI measures at each time point included: supratentorial, infratentorial, spinal cord and gadolinium-enhancing lesion number, brain and spinal cord volumetric measures. The patients were followed-up clinically after∼15 years to determine disease course, and disability was assessed using the Expanded Disability Status Scale, Paced Auditory Serial Addition Test, and Symbol Digit Modalities Test. Multivariable logistic regression and multivariable linear regression models identified independent MRI predictors of secondary progressive multiple sclerosis and Expanded Disability Status Scale, Paced Auditory Serial Addition Test, and Symbol Digit Modalities Test, respectively. After 15 years, 166 (93%) patients were assessed clinically: 119 (72%) had multiple sclerosis [94 (57%) relapsing-remitting, 25 (15%) secondary progressive], 45 (27%) remained clinically isolated syndrome and two (1%) developed other disorders. Physical disability was overall low in the multiple sclerosis patients (median Expanded Disability Status Scale 2, range 0-10); 71% were untreated. Baseline gadolinium-enhancing (odds ratio 3.16, P < 0.01) and spinal cord lesions (odds ratio 4.71, P < 0.01) were independently associated with secondary progressive multiple sclerosis at 15 years. When considering 1- and 3-year MRI variables, baseline gadolinium-enhancing lesions remained significant and new spinal cord lesions over time were associated with secondary progressive multiple sclerosis. Baseline gadolinium-enhancing (β= 1.32, P < 0.01) and spinal cord lesions (β= 1.53, P < 0.01) showed a consistent association with Expanded Disability Status Scale at 15 years. Baseline gadolinium-enhancing lesions was also associated with performance on the Paced Auditory Serial Addition Test (β= - 0.79, P < 0.01) and Symbol Digit Modalities Test (β= -0.70, P = 0.02) at 15 years. Our findings suggest that early focal inflammatory disease activity and spinal cord lesions are predictors of very long-term disease outcomes in relapse-onset multiple sclerosis. Established MRI measures, available in routine clinical practice, may be useful in counseling patients with early multiple sclerosis about long-term prognosis, and personalizing treatment plans.

Brain. 2019 Aug 1;142(8):2276-2287. doi: 10.1093/brain/awz156.

Predictores tempranos  en imágenes  de resultados a largo plazo en la Esclerosis Múltiple con recaída.

Brownlee WJ, Altmann DR, Prados F, Miszkiel KA, Eshaghi A, Gandini Wheeler-Kingshott CAM, Barkhof F, Ciccarelli O.

Resumen

El curso clínico de la Esclerosis Múltiple con recaída es muy variable. Los factores demográficos, las características clínicas y la carga global de lesión cerebral T2 tienen un valor limitado en el asesoramiento a pacientes individuales. Investigamos los factores pronosticos tempranos de IRM de resultados clave a largo plazo, incluidos la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva, la discapacidad física y el rendimiento cognitivo, 15 años después de un síndrome clínico aislado. Una cohorte de pacientes con el síndrome clínicamente aislado (n = 178) se reclutó prospectivamente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la enfermedad clínica y se estudió con imágenes de resonancia magnética del cerebro y la médula espinal al inicio del estudio (línea de base) y después de 1 y 3 años. Las medidas de resonancia magnética en cada punto de tiempo incluyeron: supratentorial, infratentorial, médula espinal y número de lesión que realza con  gadolinio, medidas volumétricas del cerebro y la médula espinal. Los pacientes fueron seguidos clínicamente después de aproximadamente 15 años para determinar el curso de la enfermedad, y la discapacidad se evaluó mediante la Escala de estado de discapacidad expandida, la Prueba de adición en serie auditiva estimulada y la Prueba de modalidad de dígitos del símbolo. La regresión logística multivariable y los modelos de regresión lineal multivariable identificaron predictores de IRM independientes de la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva y la Escala de estado de discapacidad expandida, la Prueba de adición de la serie auditiva estimulada y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos, respectivamente. Después de 15 años, 166 (93%) pacientes fueron evaluados clínicamente: 119 (72%) tuvieron Esclerosis Múltiple 94 (57%) recurrente y remitente, 25 (15%) secundaria progresiva, 45 (27%) permanecieron con síndrome clínico aislado y dos (1%) desarrollaron otros trastornos. La discapacidad física fue baja en general en los pacientes con Esclerosis Múltiple (mediana EDSS: 2 , rango 0-10); El 71% no recibió tratamiento. El realce con  gadolinio (odds ratio 3.16, P < 0.01) y lesiones de la médula espinal (odds ratio 4.71, P < 0.01) se asociaron de forma independiente con la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva a los 15 años. Al considerar las variables de resonancia magnética de 1 y 3 años, las lesiones basales de realce de gadolinio se mantuvieron significativas y las nuevas lesiones de la médula espinal con el tiempo se asociaron con Esclerosis Múltiple progresiva secundaria. Las lesiones basales con realce de  gadolinio (β= 1.32, P < 0.01) y de la médula espinal (β= 1.53, P < 0.01) mostraron una asociación constante con la Escala de estado de discapacidad expandida a los 15 años. Las lesiones basales con gadolinio también se asociaron con el rendimiento en la Prueba de adición en serie auditiva estimulada (β= - 0.79, P < 0.01) y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos (β= -0.70, P = 0.02) a los 15 años. Nuestros hallazgos sugieren que la actividad de la enfermedad inflamatoria focal temprana y las lesiones de la médula espinal son predictores de resultados de la enfermedad a muy largo plazo en la Esclerosis Múltiple RR. Las medidas de IRM establecidas, disponibles en la práctica clínica de rutina, pueden ser útiles para aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple temprana sobre el pronóstico a largo plazo y personalizar los planes de tratamiento.

El estudio realizó un seguimiento de un grupo de pacientes con CIS sugestivo de Esclerosis Múltiple. En este estudio, Brownlee y sus coautores siguieron a pacientes que fueron reclutados prospectivamente dentro de 3 meses desde el inicio de la enfermedad clínica desde 1995 hasta 2004. Los pacientes se sometieron a IRM de cerebro y médula espinal al inicio del estudio (una mediana de 44 días después del inicio de la CIS) y después de 1 año y 3 años.  Los analisis de IRM fueron número de lesiones con realce de gadolinio  y medidas volumétricas del cerebro y la médula espinal.

Después de una media de 15,1 años, 166 pacientes fueron evaluados clínicamente para determinar su curso de la enfermedad: 119 (72%) tenían Esclerosis Múltiple, 45 (27%) seguían siendo CIS, y dos (1%) desarrollaron otros trastornos. De los pacientes con Esclerosis Múltiple, 94 (57%) tuvieron fenotipo recaída remitente y 25 (15%) tuvieron enfermedad secundaria progresiva.

En general, la discapacidad física fue baja en los pacientes con Esclerosis Múltiple (puntuación mediana en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida fue de  2, en una escala de 0 a 10) y el 71% no recibió tratamiento.

Las lesiones basales de gadolinio (OR 3.16, P < 0.01) y las lesiones de la médula espinal (OR 4.7, P < 0.01) se vincularon de forma independiente con la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva a los 15 años. De las variables de IRM de 1 y 3 años, las lesiones basales con realce con gadolinio siguieron siendo significativas, y las nuevas lesiones de la médula espinal a lo largo del tiempo se vincularon a la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva.

Las lesiones basales con gadolinio (β 1.32, P < 0.01) y las lesiones de la médula espinal (β 1.53, P < 0.01) también mostraron vínculos consistentes con las puntuaciones de la Escala de estado de discapacidad expandida a los 15 años. Las lesiones basales con gadolinio se vincularon a medidas cognitivas a los 15 años, a saber, el rendimiento en la Prueba de adición en serie auditiva estimulada (β -0.79, P < 0.01) y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos (β -0.70, P = 0.02).

Estos hallazgos sugieren que la actividad de la enfermedad inflamatoria focal temprana y las lesiones de la médula espinal son predictores de resultados de la enfermedad a muy largo plazo en la Esclerosis Múltiple de inicio de EMRR:  la aparicion de lesiones en  médula espinal y las lesiones que realzan con gadolinio tenían vínculos consistentes con el desarrollo de progresion de la Esclerosis Múltiple y  de la discapacidad física 15 años posterior a los  primeros síntomas de la Esclerosis Múltiple

Finalmente , invitandolos al curso de Neuroimagenes en Enfermedad Desmielinizante  a desarrollar el dia 02 de Agosto 2019 en Clinica Universitaria  Colombia por  Neuroradiologia/Neurologia  de San Ignacio (Dr. Rivera, Dr Zarco) y Clinica Colombia (Dra Tramontini, Dr. Navas). 

Los temas : EM , NMO y anti MOG . 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Costo Efectividad de los DMT en Esclerosis Multiple

Esta semana , costo efectividad de los DMT en Esclerosis Multiple , adicionalmente  la extension de la indicacion por etiqueta que otorgo la FDA recientemente al Ocrelizumab.

Introduccion al tema: 

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad crónica incapacitante que impone una carga económica significativa a los pacientes y al sistema de salud . El componente de mayor costo para las personas con Esclerosis Múltiple son los medicamentos formulados , específicamente las terapias que modifican la enfermedad (DMT). 

A pesar de un aumento en la cantidad y diversidad de DMT en los últimos 10 años, los costos de adquisición para todos los DMT , se han incrementado dramáticamente a tasas sustancialmente más altas que la inflación. Actualmente, los costos para la mayoría de los DMT superan los $ 70,000 dolares al año en EEUU. 

Los estudios recientes sobre la eficacia en función de los costos sugieren que el costo para casi todos los DMT supera los umbrales generalmente aceptados para lo que se considera un buen valor, incluso después de calcular los reembolsos esperados. El alto costo de los DMT es un síntoma de disfunción sistémica en el mercado farmacéutico, con la compra de productos farmacéuticos, que involucra a múltiples partes interesadas, siendo una de las transacciones menos transparentes y complicadas en la atención médica.  Hartung DM et al Neurology 2015, encontró que los costos de estos DMT han aumentado anualmente en tasas de 5 a 7 veces más altas que la inflación de medicamentos recetados y se mantienen altos incluso después de la introducción de nuevos medicamentos. El precio de los medicamentos que no son EM dentro de una clase biológica similar (y, por lo tanto, con costos de fabricación y distribución supuestamente similares) se incrementó a una tasa sustancialmente más baja. Los DMT más nuevos comúnmente ingresaron al mercado con un costo de 25% a 60% más alto que los DMT existentes.

En un informe de Express Scripts, MS representa la cuarta clase de terapia más costosa basada en los costos por miembro por año (PMPY), después de condiciones inflamatorias, diabetes y cáncer.

Si bien los costos del DMT son fundamentales para las cuestiones de acceso y asequibilidad, también deben considerarse en el contexto de valor. El valor en la atención médica, definido como la eficiencia con la que las intervenciones brindan resultados con respecto a sus costos (Porter ME. ¿Qué es el valor en la atención de la salud? N Engl J Med. 2010) , se mide típicamente utilizando métricas de costo-efectividad. Se ha demostrado que los DMT disponibles reducen las recaídas, disminuyen la discapacidad y mejoran la calidad de vida relacionada con la salud en diversos grados. La medida en que los DMT pueden prolongar la vida, prevenir una discapacidad prematura y mejorar la calidad de vida individual afecta el valor final de estas terapias. Los análisis de costo-efectividad facilitan las comparaciones de diferentes intervenciones de salud al estimar costos y beneficios durante un período de tiempo definido. Es importante tener en cuenta que si bien la mayoría de los ensayos clínicos de DMT son de 1 a 2 años de duración, la discapacidad de la Esclerosis Múltiple se desarrolla durante décadas. Por lo tanto, las consecuencias económicas y de salud a largo plazo de las intervenciones a menudo se proyectan a lo largo de un horizonte de tiempo prolongado utilizando modelos matemáticos.

En un estudio integral de costo-efectividad, los costos deben incluir no solo los costos directos de la intervención (por ejemplo, los costos de adquisición de DMT), sino también todos los demás costos asociados posteriores de la terapia y la condición. Estos pueden incluir los costos asociados con los daños causados por el DMT o las estrategias de prevención de daños (monitoreo de los efectos secundarios), los costos atribuidos a las recaídas y hospitalizaciones, y los costos acumulados como resultado del aumento de la discapacidad (atención domiciliaria, dispositivos de movilidad). Además, los expertos recomiendan que se tengan en cuenta los costos indirectos asociados con la pérdida de productividad del individuo. Esto es particularmente notable para las personas con Esclerosis Múltiple, que a menudo deben abandonar la fuerza laboral como resultado de una discapacidad. Para facilitar las comparaciones entre diferentes condiciones en las que los resultados son heterogéneos, los análisis de costo-efectividad generalmente usan el año de vida ajustado por calidad (QALY) para captar tanto la cantidad como la calidad de la salud esperada de las diferentes intervenciones. Los QALYs se estiman esencialmente descontando cada año adicional de vida por un peso de utilidad que se aproxima a la preferencia de un individuo por estar en un estado de salud particular.

En Colombia , Muñoz-Galindo IM et al, Value Health Reg Issues 2018, mostro que el costo promedio anual por paciente para el país fue de $ 29,339 (2010), $ 20,956 (2011), $ 23,892 (2012), $ 24,148 (2013) y $ 22,688 (2014). La farmacoterapia representó el 86.1% del costo total. Entre 2010 y 2013, los interferones representaron la mayor proporción de los costos del tratamiento farmacológico (98.5% a 53%), mientras que fingolimod mostró un aumento y representó el 47% en 2014.  Igualmente se demostro del impacto que presento en este precio , la medida de regulacion de precios adoptada por el gobierno , desafortunadamente esta medida no la aplico a todos los DMT…

El impacto de los altos costos de DMT en el sistema de atención médica es difícil de exagerar. El rápido aumento en los costos de DMT impone una carga económica sustancial sobre los pacientes con Esclerosis Múltiple, sus familias y terceros. Si los costos del DMT continúan aumentando a las tasas actuales, el costo promedio anual por paciente con Esclerosis Múltiple puede llegar a más de $ 100,000 para 2022. La Esclerosis Múltiple es una enfermedad de por vida que no tiene cura al dia de hoy. La mayoría de los pacientes en la actualidad reciben tratamiento con DMT en una etapa temprana del curso de la enfermedad y actualmente no tenemos pruebas o estudios que comprueben   si detener el DMT es seguro o no. En consecuencia, es común que los pacientes permanezcan tratados en etapas avanzadas de la Esclerosis Múltiple. Siendo la expectativa de vida de pacientes con Esclerosis Multiple entre 7 a 14 años menor que pacientes que no la padecen (Ann Marrie R et al Neurology 2015)  y dadas las estimaciones actuales de la dramática escalada de los costos del DMT y el gasto general en atención de salud para las personas con Esclerosis Múltiple, el paciente con Esclerosis Múltiple recién diagnosticado enfrenta una carga de costo potencial individual de por vida de más de dos millones dolares.

El siguiente articulo analiza los diferentes DMT disponibles para la Esclerosis Múltiple e intenta extraer algunas conclusiones sobre su costo-efectividad . También considera los costos y beneficios de la carga frontal del costo del tratamiento para la Esclerosis Múltiple al usar un tratamiento más costoso y eficaz en forma temprana.

 J Neurol Sci. 2019 Jul 9;404:19-28. doi: 10.1016/j.jns.2019.07.009. [Epub ahead of print]

Cost of disease-modifying therapies for multiple sclerosis: Is front-loading the answer?

Batcheller L, Baker D.

 

Abstract

There are now over a dozen disease-modifying therapies (DMTs) available to treat multiple sclerosis (MS). They vary in efficacy and safety as well as in cost. The literature on the cost-effectiveness of these is often confusing and contradictory. There is a lack of quality evidence enabling the comparison of different DMTs. There are scarce randomized controlled trials which look at one DMT compared with another that is not IFN or GA. There is also a lack of systematic reviews comparing the efficacy and safety of different DMTs. This makes it difficult to perform good quality cost-effectiveness analyses (CEAs). Furthermore, CEAs in and of themselves are difficult to interpret or compare due to the variation in methods and cost estimations as well as the use of outcome measures which cannot be proven over a reasonable timeframe. This review looks at the different DMTs available for MS and attempts to draw some conclusions on their cost-effectiveness. It also considers the costs and benefits of front-loading the cost of treatment for MS by using more expensive and effective treatment earlier on.

Costo de las terapias modificadoras de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple: ¿la respuesta es ir frontal ?

Resumen

Actualmente hay más de una docena de terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) disponibles para tratar la Esclerosis Múltiple (EM). Varían en eficacia y seguridad, así como en costo. La literatura sobre la costo-efectividad  de estos es a menudo confusa y contradictoria. Hay una falta de evidencia de calidad que permita la comparación de diferentes DMT. Hay pocos ensayos controlados aleatorios que analicen un DMT en comparación con otro que no sea IFN o GA. También hay una falta de revisiones sistemáticas que comparen la eficacia y la seguridad de diferentes DMT. Esto dificulta la realización de análisis de costo-efectividad de buena calidad (CEA). Además, como en sí mismos son difíciles de interpretar o comparar debido a la variación en los métodos y las estimaciones de costos, así como al uso de medidas de resultados que no se pueden probar en un plazo razonable. Esta revisión analiza los diferentes DMT disponibles para la Esclerosis Múltiple e intenta extraer algunas conclusiones sobre su rentabilidad. También considera los costos y beneficios de la carga anticipada del costo del tratamiento para la Esclerosis Múltiple al usar un tratamiento más costoso y efectivo en forma temprana.

Impacto : 

La EM tiene un efecto en la capacidad de las personas para trabajar a tiempo completo y, en la mayoría de los casos, eventualmente conduce al desempleo. Un estudio sobre el costo de la enfermedad realizado en 2017 que analiza los datos de 16,808 personas con Esclerosis Múltiple en 16 países europeos encontró que el promedio general de desempleo era del 68%. Esto representa un costo significativo para la sociedad, ya que la gran mayoría de las personas con Esclerosis Múltiple están en edad laboral.

Las recaídas pueden ser incapacitantes para las personas con Esclerosis Múltiple y costosas para los sistemas de salud. En el estudio europeo de 2017, el 13% de las personas había sufrido una recaída y el 7,5% había ingresado en el hospital como paciente hospitalizado en los últimos 3 meses. En general, el 57% de las personas estaba usando DMT, con un uso que varía según el país, de 26 a 79%.

Terapias de primera línea.

Las terapias inyectables de primera línea fueron los primeros DMT desarrollados para la Esclerosis Múltiple, y siguen siendo los más utilizados. Se ven favorecidos, ya que tienen un buen perfil de seguridad y han estado en uso clínico durante más tiempo. Sin embargo, son menos efectivos que la mayoría de los DMT más nuevos.

Un metanálisis mostró que, si bien el IFN y la GA estaban generalmente entre los DMT menos efectivos al considerar la Tasa de recaída anualizada (ARR) y la Acumulación sostenida de la discapacidad (SAD) a los 3 meses, el IFNb1b resultó ser el más efectivo para reducir el riesgo de SAD a los 6 meses, y el IFNb1a pegilado fue tercero en la lista para reducir los SAD a los 6 meses. Aún así, los modelos de costo-efectividad muestran consistentemente menos QALYs obtenidos con IFN y GA en comparación con otros DMT, aunque estos modelos generalmente toman en cuenta tanto ARR como SAD. Los DMT orales de primera línea incluyen teriflunomida y dimetil fumarato. Estos tienen la ventaja de no ser inyectados, sin embargo, requieren un monitoreo regular de la prueba de sangre. La teriflunomida fue rentable en comparación con los inyectables de primera línea y el dimetil fumarato en algunos CEA. Sin embargo, también hubo CEA que encontraron que el dimetil fumarato es más rentable que la teriflunomida y los DMT inyectables de primera línea. Es difícil decir cuál de los DMT de primera línea es más rentable, sin embargo, en general están dominados por terapias de segunda línea cuando se incluyen en CEA (analisis de costo efectividad).

Terapias de segunda linea

Fingolimod resultó ser tan efectivo como los tratamientos de primera línea en un metanálisis, sin embargo, esto se basó en dos ECA controlados con placebo, de los cuales el único mostró un efecto significativo sobre la SAD. En términos de costo-efectividad, fingolimod se comporta generalmente peor que otras terapias de segunda línea en CEAs.

Si bien se encontró que el Natalizumab fue uno de los tratamientos más efectivos en un metanálisis cuando se analizó la SAD, se basó en los resultados de un ECA de 2006 que se comparó solo con el placebo. Con £ 14,730 al año, es uno de los DMT menos costosos para la EM. Sin embargo, esto no tiene en cuenta el costo de cualquier monitoreo adicional requerido. De hecho, para un CEA, el precio por QALY ganado pasó de 38,000 EUR (£ 32,000) al considerar solo los costos directos de atención médica, a 59,000 EUR (£ 50,000) al tomar en cuenta el monitoreo adicional requerido debido al riesgo de Leucoencefalopatia multifocal progresiva  (LMP). Esto no tiene en cuenta el costo potencial de un caso real de PML, que sería un costo considerable en vista de las necesidades de atención y la pérdida de productividad, así como el impacto en la calidad de vida.

Alemtuzumab de acuerdo con un metaanálisis, es el tratamiento más eficaz para la EMRR cuando se observan resultados como la mejora de la ARR y la prevención de la progresión de la discapacidad. Se necesita un monitoreo significativo ya que el riesgo de autoinmunidad secundaria es tan alto como el 50% de los tratados con dos cursos anuales. El costo de estas posibles complicaciones es alto, ya que incluyen la autoinmunidad tiroidea, la PTI (púrpura trombocitopénica inmune) y la enfermedad de la membrana basal antiglomerular renal. 

Ocrelizumab, actualmente, se administra cada 6 meses; sin embargo, el estudio de extensión de fase II sugiere que, al igual que el alemtuzumab y la cladribina oral, el ocrelizumab puede tener potencial de terapia de inducción con un beneficio a largo plazo de los cursos cortos de terapia. Sin embargo, en la actualidad todavía se administra cada 6 meses y, por lo tanto, la relación costo-efectividad se verá afectada en comparación con los DMT con efecto sostenido después del tratamiento de inducción, como alemtuzumab y cladribine. Aunque se acepta el valor de costo-beneficio de ocrelizumab, este agente aún debe considerarse no suficientemente costoefectivo  para el tratamiento de la EMPP.

La cladribina oral es posiblemente el agente oral más efectivo para la EM. En un reciente análisis costo-efectivo (CEA), se encontró que la cladribina es más rentable que el alemtuzumab y el natalizumab.

Rentabilidad y carga frontal de costos.

Existe evidencia que sugiere que el tratamiento temprano en el curso de la enfermedad es más efectivo. Las terapias de segunda línea tienden a dominar las CEA en las que están incluidas, a pesar de ser más costosas  y tener un mayor riesgo de eventos adversos graves. En general, se encuentra que alemtuzumab y ocrelizumab son más rentables en los CEA en los que están incluidos, y alemtuzumab también domina a ocrelizumab cuando se incluyen ambos, aunque hay pocos CEA que incluyeron ambos.

Además, el tratamiento agresivo temprano en la enfermedad para lograr la NEDA puede reducir las visitas al hospital y las admisiones, reduciendo aún más el costo para los sistemas de salud y la sociedad. De hecho, un estudio de cohorte retrospectivo que analiza la relación entre los costos de atención médica y la progresión de la enfermedad en Italia encontró que un mayor gasto en atención se asoció con una progresión reducida en un período de 14 años.

Conclusión

Las terapias de primera línea son relativamente seguras y baratas, pero menos efectivas en comparación con las terapias de segunda línea. Actualmente, los medicamentos con el mayor beneficio tienden a ser los que tienen el mayor riesgo y el precio más alto. A pesar de esto, los CEA apoyan la idea de que puede valer la pena usar medidas más agresivas antes, ya que el costo de la carga anticipada significa que se reduce el costo de la progresión de la discapacidad a largo plazo. 

El 16 de Julio 2019 , la FDA (link de acceso)  , amplio la etiqueta del uso de Ocrelizumab en Esclerosis Multiple  , incluyendo el Sindrome Clinico Aislado , y EM Secundaria Progresiva Activa .

Quedando como el primer DMT con aprobacion FDA en todo el espectro fenotipico de la Esclerosis Multiple . 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Deterioro cognitivo en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)

En esta oportunidad, una revisión del compromiso cognitivo en Neuromielitis Óptica, adicionalmente un articulo sobre los fenotipos clínicos de la presentación tardía (pacientes mayores de 50 años) con NMOSD.

Introducción al tema:

Aunque se reconoce el escaso compromiso cerebral en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD), la mayoría de los estudios de imagen por resonancia magnética (IRM) con tensor de difusión   y transferencia de magnetización de pacientes con NMOSD han encontrado anomalías en la sustancia gris de apariencia normal (NAGM), así como hallazgos normales o cambios mínimos en la sustancia blanca de apariencia normal, independientemente de las anomalías observadas con la IRM convencional. Estos hallazgos sugieren lesiones selectivas o más graves de la sustancia gris, que es un sitio de alta expresión de AQP4. Filippi M, et al. Neurology 1999,   Rocca MA, Neurology 2004, Sun J et al . Eur J Radiol 2017, Yu C et al Radiology 2008.

Los síntomas causados ​​por lesiones corticales localizadas son poco frecuentes en NMOSD. Las lesiones corticales también se han considerado como "banderas rojas" que señalan la posibilidad de diagnósticos alternativos (Wingerchuk D. et al Neurology 2015).

Sin embargo, el número creciente de casos reportados de NMOSD con lesiones localizadas en la corteza cerebral, en la práctica clínica sugiere que la NMOSD puede incluir compromiso cortical. Sun H, et al.  Mult Scler Relat Disord Jul 2019,     Kim W et al. J Clin Neurol 2016,     Lalji A et al . Medicine (Baltimore) 2017,   Isose S et al. JNNP 2011,             Saji E et al Ann Neurol 2013,   Tahara M et al. Eur J Neurol 2012.

Blanc F et al, Arch Neurol 2008,  evaluó el rendimiento cognitivo de 30 pacientes con NMOSD y encontró alteraciones en la atención, la velocidad de procesamiento de la información y la fluidez verbal. En una revisión sistemática y un meta análisis recientes, ( Meng H et al. J Neurol 2017),  se evaluaron ocho estudios sobre trastornos cognitivos en grupos de pacientes con NMOSD, pacientes con EM y sujetos sanos. Allí, se encontró que los pacientes con NMOSD, así como aquellos con EM, se desempeñaban peor que los sujetos sanos en tareas de atención, fluidez verbal, memoria, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. 

Este artículo revisa el deterioro cognitivo en NMOSD y analiza las asociaciones entre los cambios estructurales del SNC y los déficits cognitivos.

Front Neurol. 2019 Jun 12;10:608. doi: 10.3389/fneur.2019.00608. eCollection 2019.

Cognitive Impairment in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Review of Clinical and Neuroradiological Features.

Oertel FC, Schließeit J, Brandt AU, Paul F.

Abstract

Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) are mostly relapsing autoimmune inflammatory disorders of the central nervous system (CNS) with optic neuritis, myelitis, and brainstem syndromes as clinical hallmarks. With a reported prevalence of up to 70%, cognitive impairment is frequent, but often unrecognized and an insufficiently treated burden of the disease. The most common cognitive dysfunctions are decline in attention and memory performance. Magnetic resonance imaging can be used to access structural correlates of neuropsychological disorders. Cognitive impairment is not only a highly underestimated symptom in patients with NMOSD, but potentially also a clinical correlate of attack-independent changes in NMOSD, which are currently under debate. 

 

Deterioro cognitivo en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica: una revisión de las características clínicas y neurorradiológicas.

Oertel FC, Schließeit J, Brandt AU, Paul F.

Resumen

Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) son principalmente trastornos inflamatorios autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) con neuritis óptica, mielitis y síndromes del tronco encefálico como características clínicas. Con una prevalencia informada de hasta el 70%, el deterioro cognitivo es frecuente, pero a menudo no se reconoce y y se trata de manera insuficiente. Las disfunciones cognitivas más comunes son una disminución en la atención y el rendimiento de la memoria. La resonancia magnética se puede utilizar para acceder a los correlatos estructurales de los trastornos neuropsicológicos. El deterioro cognitivo no solo es un síntoma muy subestimado en los pacientes con NMOSD, sino también un correlato clínico de los cambios independientes del ataque en NMOSD, que se encuentran actualmente en debate.

Compromiso Cognitivo en NMOSD:

Los NMOSD muestran altas tasas de comorbilidad con otras condiciones físicas y psicológicas, incluida el deterioro cognitivo (DC). Si bien las disfunciones cognitivas han sido comúnmente reconocidas en la Esclerosis Múltiple, no están descrita en NMOSD y, por lo tanto, los estudios que investigan la relación entre NMOSD y DC son escasos a pesar de que los pacientes de NMOSD mencionan el DC como una de sus preocupaciones más relevantes. En los pocos estudios realizados, los pacientes, se demuestran una disminución significativa en las capacidades cognitivas y la prevalencia de DC en diferentes muestras varía entre 30 y 70%.

Aunque el mecanismo exacto no está claro, la existencia del DC y otros síntomas neuropsicológicos en NMOSD AQP4-IgG seropositiva apunta hacia una patología independiente del ataque, potencialmente inducida por auto- anticuerpos patógenos. 

Asociación entre el compromiso cognitivos y cambios estructurales: 

Actualmente existe datos que hasta el 80% de los pacientes NMOSD seropositivos con AQP4-IgG presentan lesiones cerebrales en sitios ricos en AQP4, por ejemplo, el hipotálamo y las regiones periependimales. Por lo tanto, mientras que varios cambios estructurales en sustancia gris, así como en redes de sustancia blanca parecen ocurrir en NMOSD, parece ser bastante difícil vincular el DC con una alternancia de tejido en particular. 

Finalizando el articulo de la Dra Fragoso : 

Neurol Ther. 2019 Jul 2. doi: 10.1007/s40120-019-0143-2. [Epub ahead of print]

Late Onset of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders.

Fragoso YD, Ruocco HH, Dias RM, Cabeça H, Gonçalves R, de Carvalho Sousa NA, Spessotto CV, Tauil CB, Alves-Leon SV, Gomes S, Gonçalves MVM, Machado SCN, Anacleto A, Correa EC, Pimentel MLV, Santos GAC.

Abstract

Introducción:

El desorden del espectro de  neuromielitis óptica (nmosd) es una enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central. El inicio del nmosd después de la edad de 50 años se considera un "inicio tardío" (lo-nmosd) y parece ser particularmente agresivo. El objetivo de este trabajo es presentar una serie de 37 pacientes brasileños con lo-nmosd.

Métodos:

Recolección retrospectiva de datos de registros médicos de pacientes con lo-nmosd vistos en 14 unidades especializadas brasileñas.

Resultados:

La proporción de mujeres respecto a hombres en la muestra fue de 4.3 a 1. Los pacientes fueron seguidos durante un período medio de 4 años. El sexo, la edad al inicio de la enfermedad y el origen étnico no se asociaron con la cantidad de recaídas o resultados de la discapacidad. La mielitis longitudinal extensa afectó al 86% de los pacientes, mientras que la neuritis óptica afectó al 70% y los síndromes del tronco encefálico se presentaron solo en el 16% de estos pacientes. Seis pacientes están actualmente usando algún tipo de apoyo para caminar o están en silla de ruedas. Tres han fallecido. Las opciones terapéuticas para nmosd fueron particularmente complicadas para estos pacientes mayores de edad, ya que los medicamentos para controlar nmosd son, en esencia, inmunosupresores. El uso a largo plazo de los corticosteroides puede ser un problema cuando los pacientes tienen hipertension arterial  ,  diabetes mellitus o dislipidemia (afecciones que a menudo se observan en personas de edad avanzada).

Conclusión:

Esta serie de casos lo-nmosd resalta la importancia del diagnóstico y tratamiento rápidos para estos pacientes.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Anticuerpos Anti glicoproteina de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab): respuesta a tratamiento

En esta ocasión, un reciente articulo sobre la respuesta a inmunosupresores en una cohorte de Francia y España de 125 pacientes con patología asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) en adultos. Importante información, dado que en el momento no hay consenso sobre la nosología de la enfermedad asociada con el MOG Ab y la Neuromielitis óptica (NMO) seropositiva AQP4, por lo que la tendemos a agruparlas baja el mismo ítem del Desorden del Espectro de Neuromielitis óptica.

Introducción al articulo: 

Las enfermedades inflamatorias desmielinizantes del SNC son un grupo heterogéneo, que abarca enfermedades monofásicas y recurrentes, con pronósticos que varían desde escasamente incapacitantes hasta fulminantes, asociado a una variedad de diferentes respuestas al tratamiento.

En los últimos años, se ha encontrado una nueva función diagnóstica para los anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) en adultos. Aunque inicialmente se había pensado que MOG-IgG desempeñaba un papel en la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple (EM), estudios recientes han demostrado que la MOG-Ab es, de hecho, un marcador de neuritis óptica autoinmune (ON) y de mielitis transversa longitudinalmente extensa. (Reindl M, et al. Nat Rev Neurol. 2013,  Jarius S, et al. J Neuroinflammation. 2016,  DiPauli F et al . Front Immunol 2018).

La glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos un componente menor de la mielina, con una longitud de 245 aminoácidos (AA) y un peso molecular de 26–28 kDa. Solo está presente en mamíferos y tiene una estructura de nucleótidos y AA altamente conservada dentro de diferentes especies. El gen MOG humano está ubicado en el cromosoma 6 dentro del locus del gen del antígeno leucocitario humano (HLA).

La MOG se expresa exclusivamente en el sistema nervioso central (SNC) en la superficie de las vainas de mielina y en los procesos de oligodendrocitos. La expresión de MOG comienza al inicio de la mielinización y, por lo tanto, es un marcador de diferenciación potencial para la maduración de los oligodendrocitos. La función de la MOG aún no se comprende completamente, pero su estructura molecular y su dominio de inmunoglobulina (Ig) extracelular indican una posible función como un receptor de la superficie celular o una molécula de adhesión celular. MOG pertenece a la superfamilia de Ig, con un único dominio variable de inmunoglobulina extracelular (IgV), un dominio transmembrana, un bucle citoplásmico, una región asociada a la membrana y una cola citoplásmica.(Delarasse C, et al. J Neurochem 2006, Pham-Dinh D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1993,  Gardinier MV, et al . J Neurosci Res 1992). Se ha implicado que la glicoproteína oligodendrocítica de mielina es el receptor celular del virus de la rubéola. (Cong H et al . J Virol 2011).

Unos puntos clave sobre MOG-Ab:

Los anticuerpos contra glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos MOG-Ab que son detectables con ensayos basados ​​en células ( cell based)  se asocian con síndromes desmielinizantes adquiridos del SNC. ( Di Pauli con el primer estudio cell based en MOG-Ab: Clin Immunol 2011, ejercicio para criterios diagnósticos : Jarius S et al J Neuroinflammation 2018). 

Los trastornos asociados con MOG-Ab representan una proporción mayor de pacientes pediátricos que de pacientes adultos que presentan una enfermedad desmielinizante adquirida ( Hennes EM. et al Neurology 2017,  Baumann M et al Mult Scler 2016).

La presentación clínica de los trastornos asociados con MOG-Ab cambia con la edad: los MOG-Abs se asocian con una presentación similar a ADEM en niños pequeños y una presentación óptico-espinal en niños mayores de 9 años y adultos (Hennes EM et al . Neuropediatrics 2018).

La mayoría de los pacientes con trastornos asociados con MOG-Ab tienen resultados favorables, pero un subconjunto se queda con una discapacidad permanente, generalmente como resultado del ataque inicial (Hennes EM et al. Neurology 2017,  Sato DK, et al Neurology. 2014,   Jurynczyk M, et al Brain. 2017,    Narayan R et al . Mult Scler Relat Disord 2018,  Jarius S et al J Neuroinflammation 2016). 

Muchos pacientes desarrollan la enfermedad recurrente; las recaídas generalmente involucran neuritis óptica y con frecuencia ocurren durante el destete de los esteroides o poco después del cese de los esteroides, lo que sugiere que se requiere una mayor duración del tratamiento inicial.

La enfermedad de MOG-ab coexiste más comúnmente con NMDAR que con NMOSD, cuando coexisten NMDAR, la enfermedad MOG-ab responde mejor a los esteroides / IVIG. (Fan S et al. Mult Scler Relat Disord 2018). 

Revisión previa en el blog : Desorden del Espectro de Anticuerpos anti-MOG (anticuerpos contra la glucoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina)

 

 

J Neuroinflammation. 2019 Jul 2;16(1):134. doi: 10.1186/s12974-019-1525-1.

Evaluation of treatment response in adults with relapsing MOG-Ab-associated disease.

Cobo-Calvo A, Sepúlveda M, Rollot F, Armangué T, Ruiz A, Maillart E, Papeix C, Audoin B, Zephir H, Biotti D, Ciron J, Durand-Dubief F, Collongues N, Ayrignac X, Labauge P, Thouvenot E, Bourre B, Montcuquet A, Cohen M, Deschamps R , Solà-Valls N, Llufriu S, De Seze J, Blanco Y, Vukusic S, Saiz A, Marignier R.

Abstract

BACKGROUND: 

Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies (MOG-Ab) are related to several acquired demyelinating syndromes in adults, but the therapeutic approach is currently unclear. We aimed to describe the response to different therapeutic strategies in adult patients with relapsing MOG-Ab-associated disease.

METHODS: 

This is a retrospective study conducted in France and Spain including 125 relapsing MOG-Ab patients aged ≥ 18 years. First, we performed a survival analysis to investigate the relapse risk between treated and non-treated patients, performing a propensity score method based on the inverse probability of treatment weighting. Second, we assessed the annualised relapse rates (ARR), Expanded Disability Status Scale (EDSS) and visual acuity pre-treatment and on/end-treatment.

RESULTS: 

Median age at onset was 34.1 years (range 18.0-67.1), the female to male ratio was 1.2:1, and 96% were Caucasian. At 5 years, 84% (95% confidence interval [CI], 77.1-89.8) patients relapsed. At the last follow-up, 66 (52.8%) received maintenance therapy. Patients initiating immunosuppressants (azathioprine, mycophenolate mophetil [MMF], rituximab) were at lower risk of new relapse in comparison to non-treated patients (HR, 0.41; 95CI%, 0.20-0.82; p = 0.011). Mean ARR (standard deviation) was reduced from 1.05(1.20) to 0.43(0.79) with azathioprine (n = 11; p = 0.041), from 1.20(1.11) to 0.23(0.60) with MMF (n = 11; p = 0.033), and from 1.08(0.98) to 0.43(0.89) with rituximab (n = 26; p = 0.012). Other immunosuppressants (methotrexate/mitoxantrone/cyclophosphamide; n = 5), or multiple sclerosis disease-modifying drugs (MS-DMD; n = 9), were not associated with significantly reduced ARR. Higher rates of freedom of EDSS progression were observed with azathioprine, MMF or rituximab.

CONCLUSION: 

In adults with relapsing MOG-Ab-associated disease, immunosuppressant therapy (azathioprine, MMF and rituximab) is associated with reduced risk of relapse and better disability outcomes. Such an effect was not found in the few patients treated with MS-DMD.

J Neuroinflammation. 2019 Jul 2;16(1):134. doi: 10.1186/s12974-019-1525-1.

Evaluación de la respuesta al tratamiento en adultos con enfermedad recidivante asociada a MOG-Ab.

Cobo-Calvo A, Sepúlveda M, Rollot F, Armangué T, Ruiz A, Maillart E, Papeix C, Audoin B, Zephir H, Biotti D, Ciron J, Durand-Dubief F, Collongues N, Ayrignac X, Labauge P, Thouvenot E, Bourre B, Montcuquet A, Cohen M, Deschamps R ,Solà-Valls N, Llufriu S, De Seze J, Blanco Y, Vukusic S, Saiz A, Marignier R. 

Resumen:

Los anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) están relacionados con varios síndromes desmielinizantes adquiridos en adultos, pero el enfoque terapéutico actualmente no está claro. El objetivo fue describir la respuesta a diferentes estrategias terapéuticas en pacientes adultos con enfermedad recidivante asociada a MOG-Ab.

MÉTODOS:

Este es un estudio retrospectivo realizado en Francia y España que incluyó 125 pacientes con MOG-Ab en recaída y con edad ≥ 18 años. Primero, realizamos un análisis de supervivencia para investigar el riesgo de recaída entre pacientes tratados y no tratados, realizando un método de puntaje de propensión basado en la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento. En segundo lugar, evaluamos las tasas de recaída anualizadas (ARR), la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y agudeza visual pre tratamiento , durante y al final de tratamiento.

RESULTADOS:

La edad media de inicio fue de 34.1 años (rango 18.0-67.1), la proporción mujer / hombre fue de 1.2: 1 y el 96% fue de raza caucásica. A los 5 años, el 84% (95% intervalo de confianza [IC], 77.1-89.8) pacientes recayeron. En el último seguimiento, 66 (52.8%) recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes que iniciaron inmunosupresores (azatioprina, micofenolato mofetil [MMF], rituximab) tuvieron un riesgo más bajo de recaída nueva en comparación con los pacientes no tratados (HR, 0,41; 95%, 0,20-0,82; p = 0,011). La ARR media (desviación estándar) se redujo de 1.05 (1.20) a 0.43 (0.79) con azatioprina (n = 11; p = 0.041), de 1.20 (1.11) a 0.23 (0.60) con MMF (n = 11; p = 0.033 ) y de 1.08 (0.98) a 0.43 (0.89) con rituximab (n = 26; p = 0.012). Otros inmunosupresores (metotrexato / mitoxantrona / ciclofosfamida; n = 5), o fármacos modificadores de la enfermedad de la esclerosis múltiple (MS-DMT; n = 9), no se asociaron con una ARR significativamente reducida. Se observaron mayores tasas de libertad de progresión de EDSS con azatioprina, MMF o rituximab.

CONCLUSIÓN:

En adultos con enfermedad recidivante asociada con MOG-Ab, la terapia inmunosupresora (azatioprina, MMF y rituximab) se asocia con un menor riesgo de recaída y mejores resultados de discapacidad. Tal efecto no se encontró en los pocos pacientes tratados con MS-DMT.

El diagnóstico en el último seguimiento fue ON recurrente  en 61 pacientes (48.8%), fenotipo similar a NMOSD en 41 (32.8%) y mielitis trasversa TM recurrente en 11 (8.8%; 5 pacientes tenían TM extensa [LETM]), fenotipos optico espinales en 4 (3,2%) y síndrome de tronco cerebral recurrente en 2 (1,6%). Encefalomielitis multifásica aguda diseminada MADEM (todas con recaídas ON; ADEM-ON) se diagnosticó en 3 pacientes (2,4%) y fenotipo similar a la EM en 3 pacientes (2,4%). 

Curso clínico de la enfermedad

Ciento veinte (96%) pacientes recibieron tratamiento agudo al inicio. En el último seguimiento, 66 (52,8%) pacientes recibieron terapia de mantenimiento ≥ 6 meses en algún momento; 47 (71.2%) pacientes fueron tratados con un tratamiento, 15 (22.7%) con dos tratamientos y 4 (6.1%) con tres tratamientos. Entre los 66 pacientes tratados, solo 9 (13.6%) iniciaron la terapia de mantenimiento antes de la primera recaída. La EDSS al inicio de estos 9 pacientes no difirió de los pacientes que iniciaron el tratamiento de mantenimiento después de la primera recaída (p = 0,175). En el primer episodio, PLEX e IVIG se prescribieron con más frecuencia en pacientes que recibieron más terapia de mantenimiento que en aquellos sin ese tratamiento (16/66 [24.2%] vs. 3/59 [5.1%]), respectivamente, p = 0.003) .

La mayoría de los pacientes tuvieron una buena recuperación en el último seguimiento; 86 (69.9%) tenían discapacidad leve (EDSS ≤ 2.5), 31 (25.2%) moderada (EDSS 3–5.5) y 6 (4.9%) severa (EDSS ≥ 6.0). Sesenta y uno de cada 100 (61%) pacientes con ON durante el curso de la enfermedad tuvieron una discapacidad leve (agudeza visual  ≥ 0.7), 21 (21%) moderada (0.2–0.6) y 18 (18%) agudeza visual  grave en el último seguimiento. 

Azatioprina

Se administró AZT a 19/66 pacientes (28,8%) tratados en cualquier momento; 15 de ellos (78,9%) recibieron AZT como terapia de primera línea y 3 (15,8%) como segunda línea. Nueve (47,4%) pacientes suspendieron el tratamiento con AZT: 4 por intolerancia general o biológica, 3 por decisión del médico o del paciente y 2 por fracaso del tratamiento. El AZT (n = 11 elegible para el análisis) se asoció con una reducción de la RRA media del pretratamiento, 1,05 (1,20), al tratamiento, 0,43 (0,79) (p = 0,041), y no hubo diferencia entre el pretratamiento. -Tratamiento EDSS y tratamiento final (p = 0.157). Mientras que en AZT, 6 (54,5%) pacientes mantuvieron la libertad de recaída y 11 (100%) libertad de progresión EDSS. Un paciente (9%) recayó a los 5.6 meses después de comenzar a tomar AZT.

Micofenolato mofetilo

Doce (18.2%) de los 66 pacientes tratados recibieron MMF; 6 de ellos (50%) recibieron MMF como terapia de primera línea y 5 (41,7%) como segunda línea. El MMF se suspendió en 7 (58,3%) pacientes; 1 para intolerancia general, 2 para decisión del médico y 4 para fracaso del tratamiento. El MMF (n = 11 elegible para el análisis) se asoció con una reducción en el ARR promedio de 1.20 (1.11) a 0.23 (0.60) (p = 0.033), y no se observaron cambios en el EDSS (p = 0.317). Mientras que en MMF, la libertad de recaída se encontró en 8 (72.7%) pacientes, y la libertad de progresión de EDSS en 11 (100%). Dos pacientes (16.6%) recayeron a los 5 y 4.7 meses después de comenzar el MMF, respectivamente.

Rituximab

Treinta (45.5%) de los 66 pacientes tratados recibieron RTX; 19 (63,3%) de ellos recibieron RTX como terapia de primera línea y 5 (16,6%) como segunda línea. Sólo un paciente interrumpió el tratamiento debido a la intolerancia general. La decisión del médico y el fracaso del tratamiento fue la razón para interrumpir la RTX en los otros dos pacientes. La ARR media se redujo de 1,08 (0,98) a 0,43 (0,89) con RTX (n = 26 elegibles para el análisis), p = 0,012. La libertad de recaída en RTX se observó en 19 pacientes (73.1%) y la libertad de progresión de EDSS en 23 (88.5%). Entre los siete pacientes que recayeron, tres pacientes (11,5%) recayeron a los 1,7, 3 y 3,4 meses después de comenzar la primera infusión de RTX, respectivamente, y un paciente al mes 5 después de la última infusión.

Este estudio de pacientes con enfermedad recidivante asociada con MOG-Ab tratados en la práctica clínica real ofrece varias observaciones importantes: el mejor resultado en términos de recaídas y discapacidad para los pacientes que se tratan después de tener al menos dos episodios, y el beneficio de ser tratado con inmunosupresores como AZT, MMF y RTX. Además, la falta de efecto en los pacientes tratados con EM-DMT.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante