Anticuerpos Anti glicoproteina de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab): respuesta a tratamiento

En esta ocasión, un reciente articulo sobre la respuesta a inmunosupresores en una cohorte de Francia y España de 125 pacientes con patología asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) en adultos. Importante información, dado que en el momento no hay consenso sobre la nosología de la enfermedad asociada con el MOG Ab y la Neuromielitis óptica (NMO) seropositiva AQP4, por lo que la tendemos a agruparlas baja el mismo ítem del Desorden del Espectro de Neuromielitis óptica.

Introducción al articulo: 

Las enfermedades inflamatorias desmielinizantes del SNC son un grupo heterogéneo, que abarca enfermedades monofásicas y recurrentes, con pronósticos que varían desde escasamente incapacitantes hasta fulminantes, asociado a una variedad de diferentes respuestas al tratamiento.

En los últimos años, se ha encontrado una nueva función diagnóstica para los anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) en adultos. Aunque inicialmente se había pensado que MOG-IgG desempeñaba un papel en la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple (EM), estudios recientes han demostrado que la MOG-Ab es, de hecho, un marcador de neuritis óptica autoinmune (ON) y de mielitis transversa longitudinalmente extensa. (Reindl M, et al. Nat Rev Neurol. 2013,  Jarius S, et al. J Neuroinflammation. 2016,  DiPauli F et al . Front Immunol 2018).

La glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos un componente menor de la mielina, con una longitud de 245 aminoácidos (AA) y un peso molecular de 26–28 kDa. Solo está presente en mamíferos y tiene una estructura de nucleótidos y AA altamente conservada dentro de diferentes especies. El gen MOG humano está ubicado en el cromosoma 6 dentro del locus del gen del antígeno leucocitario humano (HLA).

La MOG se expresa exclusivamente en el sistema nervioso central (SNC) en la superficie de las vainas de mielina y en los procesos de oligodendrocitos. La expresión de MOG comienza al inicio de la mielinización y, por lo tanto, es un marcador de diferenciación potencial para la maduración de los oligodendrocitos. La función de la MOG aún no se comprende completamente, pero su estructura molecular y su dominio de inmunoglobulina (Ig) extracelular indican una posible función como un receptor de la superficie celular o una molécula de adhesión celular. MOG pertenece a la superfamilia de Ig, con un único dominio variable de inmunoglobulina extracelular (IgV), un dominio transmembrana, un bucle citoplásmico, una región asociada a la membrana y una cola citoplásmica.(Delarasse C, et al. J Neurochem 2006, Pham-Dinh D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1993,  Gardinier MV, et al . J Neurosci Res 1992). Se ha implicado que la glicoproteína oligodendrocítica de mielina es el receptor celular del virus de la rubéola. (Cong H et al . J Virol 2011).

Unos puntos clave sobre MOG-Ab:

Los anticuerpos contra glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos MOG-Ab que son detectables con ensayos basados ​​en células ( cell based)  se asocian con síndromes desmielinizantes adquiridos del SNC. ( Di Pauli con el primer estudio cell based en MOG-Ab: Clin Immunol 2011, ejercicio para criterios diagnósticos : Jarius S et al J Neuroinflammation 2018). 

Los trastornos asociados con MOG-Ab representan una proporción mayor de pacientes pediátricos que de pacientes adultos que presentan una enfermedad desmielinizante adquirida ( Hennes EM. et al Neurology 2017,  Baumann M et al Mult Scler 2016).

La presentación clínica de los trastornos asociados con MOG-Ab cambia con la edad: los MOG-Abs se asocian con una presentación similar a ADEM en niños pequeños y una presentación óptico-espinal en niños mayores de 9 años y adultos (Hennes EM et al . Neuropediatrics 2018).

La mayoría de los pacientes con trastornos asociados con MOG-Ab tienen resultados favorables, pero un subconjunto se queda con una discapacidad permanente, generalmente como resultado del ataque inicial (Hennes EM et al. Neurology 2017,  Sato DK, et al Neurology. 2014,   Jurynczyk M, et al Brain. 2017,    Narayan R et al . Mult Scler Relat Disord 2018,  Jarius S et al J Neuroinflammation 2016). 

Muchos pacientes desarrollan la enfermedad recurrente; las recaídas generalmente involucran neuritis óptica y con frecuencia ocurren durante el destete de los esteroides o poco después del cese de los esteroides, lo que sugiere que se requiere una mayor duración del tratamiento inicial.

La enfermedad de MOG-ab coexiste más comúnmente con NMDAR que con NMOSD, cuando coexisten NMDAR, la enfermedad MOG-ab responde mejor a los esteroides / IVIG. (Fan S et al. Mult Scler Relat Disord 2018). 

Revisión previa en el blog : Desorden del Espectro de Anticuerpos anti-MOG (anticuerpos contra la glucoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina)

 

 

J Neuroinflammation. 2019 Jul 2;16(1):134. doi: 10.1186/s12974-019-1525-1.

Evaluation of treatment response in adults with relapsing MOG-Ab-associated disease.

Cobo-Calvo A, Sepúlveda M, Rollot F, Armangué T, Ruiz A, Maillart E, Papeix C, Audoin B, Zephir H, Biotti D, Ciron J, Durand-Dubief F, Collongues N, Ayrignac X, Labauge P, Thouvenot E, Bourre B, Montcuquet A, Cohen M, Deschamps R , Solà-Valls N, Llufriu S, De Seze J, Blanco Y, Vukusic S, Saiz A, Marignier R.

Abstract

BACKGROUND: 

Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies (MOG-Ab) are related to several acquired demyelinating syndromes in adults, but the therapeutic approach is currently unclear. We aimed to describe the response to different therapeutic strategies in adult patients with relapsing MOG-Ab-associated disease.

METHODS: 

This is a retrospective study conducted in France and Spain including 125 relapsing MOG-Ab patients aged ≥ 18 years. First, we performed a survival analysis to investigate the relapse risk between treated and non-treated patients, performing a propensity score method based on the inverse probability of treatment weighting. Second, we assessed the annualised relapse rates (ARR), Expanded Disability Status Scale (EDSS) and visual acuity pre-treatment and on/end-treatment.

RESULTS: 

Median age at onset was 34.1 years (range 18.0-67.1), the female to male ratio was 1.2:1, and 96% were Caucasian. At 5 years, 84% (95% confidence interval [CI], 77.1-89.8) patients relapsed. At the last follow-up, 66 (52.8%) received maintenance therapy. Patients initiating immunosuppressants (azathioprine, mycophenolate mophetil [MMF], rituximab) were at lower risk of new relapse in comparison to non-treated patients (HR, 0.41; 95CI%, 0.20-0.82; p = 0.011). Mean ARR (standard deviation) was reduced from 1.05(1.20) to 0.43(0.79) with azathioprine (n = 11; p = 0.041), from 1.20(1.11) to 0.23(0.60) with MMF (n = 11; p = 0.033), and from 1.08(0.98) to 0.43(0.89) with rituximab (n = 26; p = 0.012). Other immunosuppressants (methotrexate/mitoxantrone/cyclophosphamide; n = 5), or multiple sclerosis disease-modifying drugs (MS-DMD; n = 9), were not associated with significantly reduced ARR. Higher rates of freedom of EDSS progression were observed with azathioprine, MMF or rituximab.

CONCLUSION: 

In adults with relapsing MOG-Ab-associated disease, immunosuppressant therapy (azathioprine, MMF and rituximab) is associated with reduced risk of relapse and better disability outcomes. Such an effect was not found in the few patients treated with MS-DMD.

J Neuroinflammation. 2019 Jul 2;16(1):134. doi: 10.1186/s12974-019-1525-1.

Evaluación de la respuesta al tratamiento en adultos con enfermedad recidivante asociada a MOG-Ab.

Cobo-Calvo A, Sepúlveda M, Rollot F, Armangué T, Ruiz A, Maillart E, Papeix C, Audoin B, Zephir H, Biotti D, Ciron J, Durand-Dubief F, Collongues N, Ayrignac X, Labauge P, Thouvenot E, Bourre B, Montcuquet A, Cohen M, Deschamps R ,Solà-Valls N, Llufriu S, De Seze J, Blanco Y, Vukusic S, Saiz A, Marignier R. 

Resumen:

Los anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de Oligodendrocitos (MOG-Ab) están relacionados con varios síndromes desmielinizantes adquiridos en adultos, pero el enfoque terapéutico actualmente no está claro. El objetivo fue describir la respuesta a diferentes estrategias terapéuticas en pacientes adultos con enfermedad recidivante asociada a MOG-Ab.

MÉTODOS:

Este es un estudio retrospectivo realizado en Francia y España que incluyó 125 pacientes con MOG-Ab en recaída y con edad ≥ 18 años. Primero, realizamos un análisis de supervivencia para investigar el riesgo de recaída entre pacientes tratados y no tratados, realizando un método de puntaje de propensión basado en la probabilidad inversa de la ponderación del tratamiento. En segundo lugar, evaluamos las tasas de recaída anualizadas (ARR), la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y agudeza visual pre tratamiento , durante y al final de tratamiento.

RESULTADOS:

La edad media de inicio fue de 34.1 años (rango 18.0-67.1), la proporción mujer / hombre fue de 1.2: 1 y el 96% fue de raza caucásica. A los 5 años, el 84% (95% intervalo de confianza [IC], 77.1-89.8) pacientes recayeron. En el último seguimiento, 66 (52.8%) recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes que iniciaron inmunosupresores (azatioprina, micofenolato mofetil [MMF], rituximab) tuvieron un riesgo más bajo de recaída nueva en comparación con los pacientes no tratados (HR, 0,41; 95%, 0,20-0,82; p = 0,011). La ARR media (desviación estándar) se redujo de 1.05 (1.20) a 0.43 (0.79) con azatioprina (n = 11; p = 0.041), de 1.20 (1.11) a 0.23 (0.60) con MMF (n = 11; p = 0.033 ) y de 1.08 (0.98) a 0.43 (0.89) con rituximab (n = 26; p = 0.012). Otros inmunosupresores (metotrexato / mitoxantrona / ciclofosfamida; n = 5), o fármacos modificadores de la enfermedad de la esclerosis múltiple (MS-DMT; n = 9), no se asociaron con una ARR significativamente reducida. Se observaron mayores tasas de libertad de progresión de EDSS con azatioprina, MMF o rituximab.

CONCLUSIÓN:

En adultos con enfermedad recidivante asociada con MOG-Ab, la terapia inmunosupresora (azatioprina, MMF y rituximab) se asocia con un menor riesgo de recaída y mejores resultados de discapacidad. Tal efecto no se encontró en los pocos pacientes tratados con MS-DMT.

El diagnóstico en el último seguimiento fue ON recurrente  en 61 pacientes (48.8%), fenotipo similar a NMOSD en 41 (32.8%) y mielitis trasversa TM recurrente en 11 (8.8%; 5 pacientes tenían TM extensa [LETM]), fenotipos optico espinales en 4 (3,2%) y síndrome de tronco cerebral recurrente en 2 (1,6%). Encefalomielitis multifásica aguda diseminada MADEM (todas con recaídas ON; ADEM-ON) se diagnosticó en 3 pacientes (2,4%) y fenotipo similar a la EM en 3 pacientes (2,4%). 

Curso clínico de la enfermedad

Ciento veinte (96%) pacientes recibieron tratamiento agudo al inicio. En el último seguimiento, 66 (52,8%) pacientes recibieron terapia de mantenimiento ≥ 6 meses en algún momento; 47 (71.2%) pacientes fueron tratados con un tratamiento, 15 (22.7%) con dos tratamientos y 4 (6.1%) con tres tratamientos. Entre los 66 pacientes tratados, solo 9 (13.6%) iniciaron la terapia de mantenimiento antes de la primera recaída. La EDSS al inicio de estos 9 pacientes no difirió de los pacientes que iniciaron el tratamiento de mantenimiento después de la primera recaída (p = 0,175). En el primer episodio, PLEX e IVIG se prescribieron con más frecuencia en pacientes que recibieron más terapia de mantenimiento que en aquellos sin ese tratamiento (16/66 [24.2%] vs. 3/59 [5.1%]), respectivamente, p = 0.003) .

La mayoría de los pacientes tuvieron una buena recuperación en el último seguimiento; 86 (69.9%) tenían discapacidad leve (EDSS ≤ 2.5), 31 (25.2%) moderada (EDSS 3–5.5) y 6 (4.9%) severa (EDSS ≥ 6.0). Sesenta y uno de cada 100 (61%) pacientes con ON durante el curso de la enfermedad tuvieron una discapacidad leve (agudeza visual  ≥ 0.7), 21 (21%) moderada (0.2–0.6) y 18 (18%) agudeza visual  grave en el último seguimiento. 

Azatioprina

Se administró AZT a 19/66 pacientes (28,8%) tratados en cualquier momento; 15 de ellos (78,9%) recibieron AZT como terapia de primera línea y 3 (15,8%) como segunda línea. Nueve (47,4%) pacientes suspendieron el tratamiento con AZT: 4 por intolerancia general o biológica, 3 por decisión del médico o del paciente y 2 por fracaso del tratamiento. El AZT (n = 11 elegible para el análisis) se asoció con una reducción de la RRA media del pretratamiento, 1,05 (1,20), al tratamiento, 0,43 (0,79) (p = 0,041), y no hubo diferencia entre el pretratamiento. -Tratamiento EDSS y tratamiento final (p = 0.157). Mientras que en AZT, 6 (54,5%) pacientes mantuvieron la libertad de recaída y 11 (100%) libertad de progresión EDSS. Un paciente (9%) recayó a los 5.6 meses después de comenzar a tomar AZT.

Micofenolato mofetilo

Doce (18.2%) de los 66 pacientes tratados recibieron MMF; 6 de ellos (50%) recibieron MMF como terapia de primera línea y 5 (41,7%) como segunda línea. El MMF se suspendió en 7 (58,3%) pacientes; 1 para intolerancia general, 2 para decisión del médico y 4 para fracaso del tratamiento. El MMF (n = 11 elegible para el análisis) se asoció con una reducción en el ARR promedio de 1.20 (1.11) a 0.23 (0.60) (p = 0.033), y no se observaron cambios en el EDSS (p = 0.317). Mientras que en MMF, la libertad de recaída se encontró en 8 (72.7%) pacientes, y la libertad de progresión de EDSS en 11 (100%). Dos pacientes (16.6%) recayeron a los 5 y 4.7 meses después de comenzar el MMF, respectivamente.

Rituximab

Treinta (45.5%) de los 66 pacientes tratados recibieron RTX; 19 (63,3%) de ellos recibieron RTX como terapia de primera línea y 5 (16,6%) como segunda línea. Sólo un paciente interrumpió el tratamiento debido a la intolerancia general. La decisión del médico y el fracaso del tratamiento fue la razón para interrumpir la RTX en los otros dos pacientes. La ARR media se redujo de 1,08 (0,98) a 0,43 (0,89) con RTX (n = 26 elegibles para el análisis), p = 0,012. La libertad de recaída en RTX se observó en 19 pacientes (73.1%) y la libertad de progresión de EDSS en 23 (88.5%). Entre los siete pacientes que recayeron, tres pacientes (11,5%) recayeron a los 1,7, 3 y 3,4 meses después de comenzar la primera infusión de RTX, respectivamente, y un paciente al mes 5 después de la última infusión.

Este estudio de pacientes con enfermedad recidivante asociada con MOG-Ab tratados en la práctica clínica real ofrece varias observaciones importantes: el mejor resultado en términos de recaídas y discapacidad para los pacientes que se tratan después de tener al menos dos episodios, y el beneficio de ser tratado con inmunosupresores como AZT, MMF y RTX. Además, la falta de efecto en los pacientes tratados con EM-DMT.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante