30 de enero de 2023

Criterios de diagnóstico para la enfermedad asociada a anticuerpos MOG (propuesta de Panel Internacional de Expertos)

Durante los últimos años, el concepto global de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias del sistema nervioso central, ha evolucionado  con la identificación de condiciones específicas asociadas a autoanticuerpos distintas de la esclerosis múltiple (EM), como la IgG  acuaporina-4 (AQP4)-IgG -desorden del espectro de neuromielitis óptica positiva (AQP4-IgG+NMOSD) y enfermedad asociada a IgG-glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) (MOGAD). 

Los estudios en cohortes y caracterización tanto clínica como por resonancia magnética de estas tres entidades desmielinizantes, han aumentado la precisión diagnóstica y han permitido el mayor conocimiento de las diferencias clínicas de presentación, evolución, respuesta a tratamientos de ataques y a la prevención de estos. 

Recientemente publicado en The Lancet Neurology, un panel de neurólogos, neuroinmunólogos e investigadores en en población pediátrica y adulta, ha propuesto un nuevo criterio de diagnóstico para la enfermedad asociada a anticuerpos de la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina que incluye la presencia de MOG-IgG como un criterio core. 

 

Los criterios propuestos por el  consenso de expertos internacionales para el diagnóstico de MOGAD, tienen la intención,  que el MOGAD se identifique como una enfermedad distinta del NMOSD AQP4-IgG-seropositiva y la esclerosis múltiple (los nuevos criterios,  incluyen tanto  pacientes pediátricos como adultos),  y aboga que la prueba de MOG-IgG se realice en poblaciones apropiadas, evitando la realización de esta  prueba, en pacientes con características clínicas y radiológicas típicas de la esclerosis múltiple.

Estos criterios a continuación,   requerirán validación,  pero desde ya, se convierten en una herramienta para mejorar la identificación de episodios desmielinizantes MOGAD, recaídas, curso de enfermedad (aguda/crónica),  y optimizar los criterios de inclusión para ensayos clínicos en pacientes  con MOGAD.

Lancet Neurol 2023 

Published Online
January 24, 2023 https://doi.org/10.1016/ S1474-4422(22)00431-8 

Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria

Brenda Banwell*, Jeffrey L Bennett*, Romain Marignier*, Ho Jin Kim*, Fabienne Brilot, Eoin P Flanagan, Sudarshini Ramanathan, Patrick Waters, Silvia Tenembaum, Jennifer S Graves, Tanuja Chitnis, Alexander U Brandt, Cheryl Hemingway, Rinze Neuteboom, Lekha Pandit, Markus Reindl, Albert Saiz, Douglas Kazutoshi Sato, Kevin Rostasy*, Friedemann Paul*, Sean J Pittock*, Kazuo Fujihara*, Jacqueline Palace* 

Los anticuerpos séricos dirigidos contra la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) se encuentran en pacientes con síndromes desmielinizantes del SNC adquiridos que son distintos de la esclerosis múltiple y el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica seropositiva para acuaporina-4. Sobre la base de una extensa revisión de la literatura y un proceso de consenso estructurado, proponemos criterios de diagnóstico para la enfermedad asociada con anticuerpos MOG (MOGAD) en los que la presencia de MOG-IgG es un criterio central. De acuerdo con los criterios propuestos, MOGAD se asocia típicamente con encefalomielitis diseminada aguda, neuritis óptica o mielitis transversa, y se asocia con menos frecuencia con encefalitis cortical, presentaciones del tronco encefálico o presentaciones cerebelosas. MOGAD puede presentarse como un curso de enfermedad monofásico o recurrente, y los ensayos basados en células MOG-IgG son importantes para la precisión del diagnóstico. Es necesario excluir diagnósticos como la esclerosis múltiple, pero no todos los pacientes con esclerosis múltiple deben someterse a pruebas de detección de MOG-IgG. Estos criterios de diagnóstico propuestos requieren validación, pero tienen el potencial de mejorar la identificación de personas con MOGAD, lo cual es esencial para definir resultados clínicos a largo plazo, refinar los criterios de inclusión para ensayos clínicos e identificar predictores de un curso de enfermedad recidivante versus monofásico.

 

Criterios de diagnóstico propuestos para MOGAD

ADEM=encefalomielitis diseminada aguda. AQP4=acuaporina-4. MOG = glicoproteína de oligodendrocitos de mielina. MOGAD = enfermedad asociada a anticuerpos MOG.

*La neuritis óptica se caracteriza por una reducción de la agudeza visual unilateral o bilateral que se desarrolla en el transcurso de horas o días y, a menudo, se asocia con dolor orbitario retrobulbar que generalmente se exacerba con el movimiento ocular y se acompaña de pérdida de la visión del color y del campo visual. El diagnóstico de neuritis óptica puede estar respaldado por la presencia de una señal hiperintensa T2 en el nervio óptico o el quiasma, por el realce del nervio óptico o del quiasma con gadolinio y por la exclusión de evidencia clínica o radiográfica de una alternativa compresiva, infiltrante o proceso vascular que impacta el nervio óptico o la retina. †La mielitis generalmente se caracteriza por una alteración aguda en la función motora, sensorial, del esfínter o eréctil en varias combinaciones atribuibles a la médula espinal que se desarrolla durante horas o días. El diagnóstico de mielitis transversa se apoya en la hiperintensidad T2 de la médula espinal en MRI con realce de gadolinio o sin este, en la inflamación del LCR y en la exclusión de una alteración compresiva o vascular de la médula espinal. Las lesiones T2 sagitales de MRI espinal en pacientes con MOG-IgG con frecuencia se extienden a tres o más segmentos vertebrales y a menudo involucran el cono y la sustancia gris central (signo H). ‡ADEM se define por déficits neurológicos polifocales agudos (que empeoran en horas o días) con encefalopatía (alteración en el nivel de conciencia, irritabilidad profunda, no relacionada con el estado posictal) y por características de MRI de lesiones T2 multifocales brillantes que a menudo involucran la materia gris y blanca cerebral . §Los déficits cerebrales monofocales o polifocales se desarrollan en el transcurso de horas o días y son atribuibles a una o más lesiones hiperintensas en T2 (que pueden o no mejorar con el gadolinio). Las lesiones hiperintensas en T2 a menudo se localizan en el pedúnculo cerebeloso medio, peri-cuarto ventrículo, en la sustancia blanca supratentorial, en localizaciones yuxtacorticales o corticales y en núcleos grises profundos. Las lesiones periventriculares son menos frecuentes que en la esclerosis múltiple. ¶Los déficits clínicos del tronco encefálico o del cerebelo se desarrollan durante horas o días y se asocian con lesiones hiperintensas en T2 en el tronco encefálico o el cerebelo, que pueden o no realzar con gadolinio. ||La encefalitis cortical cerebral con convulsiones se asocia con una señal T2 hiperintensa en la corteza, a menudo con realce de las meninges suprayacentes en un paciente con convulsiones agudas o subagudas de inicio reciente y evidencia de irritación cerebral (encefalopatía, confusión, dolor de cabeza o déficits neurológicos focales además de la incautación). **Un resultado de ensayo basado en células vivas por un método estandarizado que es un claro positivo de acuerdo con los puntos de corte del ensayo individual o un resultado de ensayo basado en células fijas con un título ≥1:100. ††Un resultado de ensayo basado en células vivas mediante un método estandarizado que es positivo bajo de acuerdo con los puntos de corte del ensayo individual o un resultado de ensayo basado en células fijas con un título ≥1:10 y <1:100. ‡‡Se recomienda la prueba de suero para todos los pacientes que están siendo investigados para MOGAD. No se recomienda analizar tanto el suero como el LCR para la evaluación de rutina. Las pruebas de LCR pueden ser valiosas en pacientes con características clínicas sugestivas de MOGAD pero en quienes las pruebas de suero fueron negativas, particularmente si se confunden con la aféresis u otras intervenciones terapéuticas. §§Una evaluación positiva del LCR con un ensayo basado en células fijas o vivas mediante el uso de métodos estandarizados. La contaminación del LCR con sangre debe considerarse con cautela, ya que podría producirse un resultado positivo en dichas muestras debido a la MOG-IgG sérica. ¶¶La exclusión de una mejor explicación requiere la experiencia del médico. Como ejemplo ilustrativo, un paciente con neuritis óptica, características de resonancia magnética que cumplen los criterios de 2017 para esclerosis múltiple, bandas oligoclonales positivas en LCR y títulos bajos de MOG-IgG serían diagnosticados más apropiadamente con esclerosis múltiple. Por el contrario, un paciente con neuritis óptica bilateral asociada con tumefacción del disco óptico y afectación del nervio óptico longitudinalmente extensa, con bandas oligoclonales limítrofes en el LCR, con lesiones en la RM que afectan a las áreas incluidas en los criterios de diseminación en el espacio para la esclerosis múltiple pero que tienen un carácter mal definido y con un título de MOG-IgG sérico claramente positivo , técnicamente podría cumplir con los criterios de 2017 para la esclerosis múltiple, pero sería más apropiado diagnosticarlo con MOGAD. Aunque la mayoría de los pacientes con esclerosis múltiple no tendrán MOG-IgG sérico positivo, y la mayoría de los pacientes con MOGAD no cumplen con los criterios de McDonald 2017 para la esclerosis múltiple, algunos pacientes cumplirán con ambos criterios de diagnóstico y el diagnóstico final requiere experiencia y observación cuidadosa a lo largo del tiempo. Hemos comparado las características de MOGAD, la esclerosis múltiple y el NMOSD seropositivo para AQP4-IgG y describimos otras condiciones a considerar en el diagnóstico diferencial de MOGAD.

 

Características clínicas

La neuritis óptica es la característica de inicio más común, particularmente entre los adultos, junto con la mielitis transversa y otras presentaciones menos comunes. A diferencia de la EM o el NMOSD seropositiva para AQP4, no se ha encontrado predominio de sexo o raza en MOGAD. 

  • Neuritis Optica: El edema de disco óptico es común y ocurre entre el 45 % y el 95 % de los pacientes. La mejora en la agudeza visual a menudo ocurre rápidamente, con recuperación a la agudeza visual completa o casi normal después de la terapia aguda con corticosteroides. Las recaídas pueden ocurrir durante el destete de corticosteroides o poco después de la finalización de este.
  • Mielitis transversa y afectación de la médula espinal: Las manifestaciones clínicas incluyen alteraciones sensoriales, motoras y esfínter.  La gravedad del ataque agudo varía, pero por lo general es de moderada a grave en el nadir (puntuación EDSS >4) en el 50 % o más de los pacientes con mielitis transversa y anticuerpos MOG-IgG. La mayoría de los pacientes experimentan una recuperación motora de buena a excelente, pero puede persistir una disfunción vesical, intestinal o sexual permanente. Los episodios recurrentes de mielitis transversa sin desmielinización en otras regiones del SNC son raros en pacientes con anticuerpos MOG-IgG. Los espasmos tónicos dolorosos y el dolor neuropático intenso como resultado son menos comunes en pacientes con mielitis transversa con MOG-IgG y son más representativos de la mielitis asociada con NMOSD seropositiva para AQP4-IgG.
  • Compromiso del cerebro y del tronco encefálico: Las lesiones cerebrales en pacientes con MOG-IgG tienden a ser bilaterales, mal definidas y grandes, a menudo con afectación profunda de la sustancia gris.ADEM es el síndrome clínico más prevalente en la presentación en niños con MOG-IgG. MOG-IgG se detecta en alrededor del 50 % de los pacientes pediátricos con ADEM, pero la frecuencia de MOG-IgG es menor en pacientes adultos con ADEM. La resolución clínica y radiológica completa o casi completa ocurre en más del 70% de los niños con MOGAD asociado con ADEM. La encefalitis cerebral, que se manifiesta con fiebre, cefalea,  alteración de conciencia, convulsiones o estado epiléptico, también ocurre en el 6,7% de los pacientes con MOG-IgG.

Recaídas en pacientes con MOG-IgG

A diferencia de los pacientes con esclerosis múltiple, la enfermedad progresiva, con empeoramiento de los déficits neurológicos en ausencia de nuevas recaídas claras, no parece ocurrir en pacientes con desmielinización asociada con MOG-IgG, aunque esta ausencia de progresión libre de recaídas requiere más mayor observación a futuro.

Exámenes de laboratorio

  • Pruebas de MOG-IgG

El suero es el tipo de muestra preferido para las pruebas de MOG-IgG

El panel respalda firmemente las pruebas de suero para pacientes con sospecha de MOGAD utilizando ensayos basados en células que usan MOG humano de longitud completa para detectar MOG-IgG.

Los ensayos basados en células fijas son una alternativa razonable cuando las pruebas basadas en células vivas no están disponibles, con la advertencia de que la sensibilidad y la especificidad de los ensayos basados en células fijas son más bajas que los ensayos basados en células.

Además, el panel recomendó a los médicos que incluyan resultados cualitativos que muestren hallazgos negativos, positivos bajos y positivos claros, y resultados semicuantitativos que resalten los títulos, la relación de citometría de flujo o las puntuaciones visuales. La razón de un énfasis en la positividad clara frente a la positividad baja esta influenciada por la evidencia de que los títulos más altos son más reproducibles que los títulos más bajos

 

El panel respalda firmemente las pruebas séricas para pacientes con sospecha de MOGAD utilizando ensayos basados en células que usan MOG humano de longitud completa para detectar MOG-IgG.

Los ensayos basados en células fijas son una alternativa razonable cuando las pruebas basadas en células vivas no están disponibles, con la advertencia de que la sensibilidad y la especificidad de los ensayos basados en células fijas son más bajas que los ensayos basados en células.

Además, el panel recomendó a los médicos que incluyan resultados cualitativos que muestren hallazgos negativos, positivos bajos y positivos claros, y resultados semicuantitativos que resalten los títulos, la relación de citometría de flujo o las puntuaciones visuales. La razón de un énfasis en la positividad clara frente a la positividad baja estuvo influenciada por la evidencia de que los títulos más altos son más reproducibles que los títulos más bajos

Selección de pacientes y valores predictivos positivos para la prueba MOG-IgG

Puntos clave

Fundamental para los principios de la prueba de glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG)-IgG es la selección, sobre la base de las características clínicas.

• No se recomienda la prueba MOG-IgG para la detección de todos los pacientes con desmielinización inflamatoria del SNC. Se recomienda precaución en la interpretación de resultados positivos de MOG-IgG en suero o LCR en pacientes con características clínicas o radiológicas atípicas para MOGAD, ya que es más probable que se produzcan falsos positivos, especialmente con títulos positivos bajos.


Valor predictivo positivo (VPP):

  • La frecuencia de MOG-IgG se aproxima al 50% en niños con neuritis óptica o encefalomielitis diseminada aguda (en particular, niños menores de 11 años).
  • Neuritis óptica con edema severo del disco óptico es sustancialmente mayor que en adultos con neuritis óptica retrobulbar.
  • Pruebas de MOG-IgG en pacientes con neuritis óptica que presenten lesiones del nervio óptico longitudinalmente extensas, afectación bilateral simultánea del nervio óptico o perineuritis apreciada en imágenes por resonancia magnética.

VPP intermedio:  neuritis óptica en adultos 

 

No recomendado.  Adultos con hallazgos clínicos, radiológicos y en LCR diagnósticos de esclerosis múltiple.

 

Pruebas generales de LCR

La pleocitosis del LCR, con recuentos de glóbulos blancos de más de 5 por μL, ocurre en más del 50% de los pacientes con un primer ataque desmielinizante y MOG-IgG.

Las bandas oligoclonales se detectan hasta en 20% de los pacientes con MOG-IgG (aunque pueden ser transitorias), y su presencia no excluye el diagnóstico de desmielinización asociada a anticuerpos MOG-IgG.

 

  • Señales de alerta contra un diagnóstico de enfermedad asociada a anticuerpos contra la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina

• Deterioro neurológico progresivo en ausencia de ataques

• Empeoramiento rápido de los déficits clínicos desde el inicio hasta el nadir en cuestión de minutos a horas

• Sin mejoría después del tratamiento con corticosteroides en dosis altas para un ataque agudo

• Hallazgos por resonancia magnética de lesiones hiperintensas en T2 bien circunscritas en un patrón que cumple con los criterios de diseminación en el espacio para la esclerosis múltiple, especialmente cuando se acompaña de bandas oligoclonales en el LCR y por la acumulación con el tiempo de nuevas lesiones focales hiperintensas en T2 silenciosas y la retención de la mayoría de las lesiones T2 previas. lesiones hiperintensas

• Realce de contraste de la lesión que persiste durante 6 meses o más.


Excelente trabajo del grupo  International MOGAD Panel y esperamos la pronta validación por diferentes grupos alrededor del mundo de estos criterios. 



Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
Inmunonutrición