Esclerosis Múltiple Pediátrica : llego el momento de considerar iniciar con DMT de alta eficacia?

La esclerosis múltiple de inicio pediátrico (POMS) se define como esclerosis múltiple  con síntomas de aparición antes de los 18 años y representa del 3% al 5% de todos los casos de esclerosis múltiple .

Al igual que en los adultos, el diagnóstico de esclerosis múltiple de inicio pediátrico se basa en una constelación de características clínicas características, neuroimagen, análisis séricos y del líquido cefalorraquídeo. 

Los criterios de diagnóstico para POMS fueron publicados por el Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica (IPMSSG) en 2007 y se actualizaron por en 2012 (Krupp L et al. Mult Scler 2013).  Estos criterios de diagnóstico se basan en los criterios de McDonald de 2010.

La esclerosis múltiple de inicio pediátrico, tiene características distintivas y el curso de la enfermedad es diferente al de los adultos. Los niños tienen menos probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple primaria o secundaria progresiva en la niñez. El 98% de los pacientes pediátricos con esclerosis múltiple presentan un curso remitente-recurrente, en comparación con el 84% de los pacientes adultos (Renoux C. et al. N Eng J Med 2007). Las recaídas parecen ser más frecuentes en pacientes con POMS en comparación con la esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta (Gorman M. et al. JAMA 2009).

En las últimas décadas se ha visto un aumento significativo tanto en el número como en la calidad de los DMT (tratamientos modificadores de enfermedad) disponibles para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple en adultos. Históricamente, las opciones de tratamiento de POMS han quedado rezagadas con respecto a las de Esclerosis múltiple de inicio adulto (AOMS) debido a la escasez de ensayos clínicos en edad pediátrica. Por lo tanto, el tratamiento para POMS a largo plazo sigue estando en gran medida fuera de etiqueta y se basa en datos observacionales y prospectivos. Afortunadamente, este panorama ha ido cambiando, principalmente debido al ensayo fundamental PARADIGMS, que condujo a la aprobación de fingolimod para POMS por parte de la FDA en 2018.

Las directrices del Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica (IPMSSGI), recomiendan el inicio temprano del tratamiento después del diagnóstico con DMT y un seguimiento regular para evaluar la respuesta clínica y de resonancia magnética a la terapia, así como la seguridad y tolerabilidad del tratamiento. Estas directrices han clasificado los DMT en terapias de primera y segunda línea. Aunque los DMT de primera línea se consideran menos eficaces, generalmente se consideran que tienen un mejor perfil de seguridad. El modelo de escalonamiento recomienda comenzar el tratamiento con un agente de primera línea, seguido de escalonamiento a una terapia de segunda línea en caso de que presente falla de tratamiento dado por persistencia de actividad inflamatoria.

El Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica ha definido una respuesta inadecuada al tratamiento si un paciente ha cumplido plenamente con un medicamento durante un mínimo de 6 meses y ha tenido al menos uno de los siguientes: aumento o ninguna reducción en la tasa de recaída , nuevas lesiones T2 o que realzan el contraste, o 2 o más recaídas confirmadas (clínicas o por resonancia magnética) dentro de los 12 meses. La tolerabilidad del tratamiento, así como la gravedad de la recaída, la recuperación de la recaída, los cambios cognitivos y la adherencia también son factores importantes a la hora de impulsar las decisiones sobre el cambio de tratamiento.

Varios factores han incidido que este paradigma de modelo escalonado de tratamiento tradicional sea en la actualidad cuestionado , y se considere a favor de comenzar una terapia temprana con DMT nuevos y altamente efectivos. 

1. En primer lugar, está el conocimiento de que los pacientes con POMS demuestran un alto grado de inflamación en las primeras etapas de la presentación de la enfermedad y tienen más probabilidades de alcanzar una discapacidad física y cognitiva a una edad más temprana que los AOMS. Por lo tanto, es probable que exista una pequeña ventana de oportunidad en las primeras etapas de la presentación de la enfermedad para abordar este estado altamente inflamatorio. 
2. En segundo lugar, en varios estudios observacionales de gran tamaño se ha demostrado que los medicamentos más nuevos son seguros y bien tolerados en poblaciones pediátricas.

En una gran cohorte pediátrica de EE. UU. se ha descrito un mayor uso de estos nuevos DMT y un mejor control de la enfermedad cuando los pacientes pediátricos con EM comenzaron DMT más nuevos en comparación con interferón beta y acetato de glatiramero (Krysko KM et al. Neurology 2018, Krysko KM et al. Ann Neurol 2020). Adicionalmente varias cohortes pequeñas con DMT de alta efectividad:

• Ocrelizumab : Amirov C.et al. Eur J Paediatr Neurol 2023.
• Natalizumab: Palavra F. et al. Mult Scler Relat Disor 2021, Achiron A et al . Neurology 2017
• Alemtuzumab: Jure D. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020

A continuación, dos artículos relacionados con terapias de alta efectividad en pacientes con Esclerosis múltiple pediátrica. 

1. El primero compara la efectividad de un uso temprano de terapias de alta efectividad versus mediana efectividad en una población del mundo real de pacientes con POMS, con respecto a los signos clínicos y de imagen de la actividad de la enfermedad. 
2. El segundo caracteriza las características demográficas y los resultados clínicos y de imágenes por resonancia magnética (MRI) de los pacientes tratados con los nuevos DMT.

Mult Scler Relat Disord 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.msard.2023.104942.

Early use of high efficacy therapies in pediatric forms of relapsing-remitting multiple sclerosis: A real-life observational study

Uso temprano de terapias de alta eficacia en formas pediátricas de esclerosis múltiple remitente-recidivante: un estudio observacional de la vida real

Augustin Moreau, Ioanna Kolitsi, Laurent Kremer, Marie Fleury, Livia Lanotte, François Sellal, Claude Gaultier, Guido Ahle, Sylvie Courtois, Andreas Fickl, Sohrab Mostoufizadeh, Christel Dentel, Nicolas Collongues, Jérôme de Seze, Kévin Bigaut

 

Abstract

Antecedentes: las formas pediátricas de esclerosis múltiple son más activas que las de los adultos. Sin embargo, la eficacia de diferentes enfoques terapéuticos no está bien estudiada en esta población. Nuestro objetivo fue comparar la efectividad del uso temprano de terapias de alta eficacia (HET) con la efectividad de terapias de eficacia moderada (MET) en niños con EM.

Métodos: Este estudio observacional incluyó pacientes diagnosticados de EM pediátrica, en 4 centros hospitalarios de Francia, durante un período de 10 años. Los MET incluyeron: interferón β-1a, acetato de glatiramero, fumarato de dimetilo, teriflunomida; Los HET incluyeron: fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, alemtuzumab. El criterio de valoración principal fue la aparición de una nueva recaída, el criterio de valoración secundario fue el empeoramiento de la EDSS.

Resultados: Se incluyeron en el análisis 64 pacientes (80% mujeres; edad media 15,5 años, 81% tratados con MET) con una mediana de seguimiento de 22,5 meses. Al inicio del estudio, 52 pacientes recibían MET (interferón β-1a, acetato de glatiramer, dimetilfumarato, teriflunomida) y 12 pacientes recibían HET (natalizumab, ocrelizumab). La probabilidad acumulada de estar libre de recaídas a los 6,5 años fue del 23,3% con MET, frente al 90,9% con HET (p = 0,013). La probabilidad acumulada de que no haya empeoramiento de la EDSS no difirió entre los 2 grupos.

Conclusión: Los pacientes que comenzaron con MET tuvieron una actividad clínica de la enfermedad mucho mayor que aquellos que comenzaron temprano con HET. El inicio rápido de un tratamiento más agresivo puede permitir un mejor control de la enfermedad; sin embargo, los datos sobre el empeoramiento de la EDSS no son concluyentes.

 

Los resultados del análisis de supervivencia de Kaplan-Meier con respecto al resultado principal:

• La probabilidad acumulada de estar libre de recaídas a los 6,5 años fue del 23,3 % con MET con una mediana de supervivencia de 31,0 meses, frente al 90,9 % con HET (p = 0,013).
• En cuanto al resultado secundario, sólo 5 pacientes (7,8%) presentaron un empeoramiento de la EDSS durante el seguimiento: 5 (9,6%) en el grupo MET y 0 (0,0%) en el grupo HET. La probabilidad acumulada de que no empeorara la EDSS fue del 78,3 % (IC del 95 %: 61,8 %; 99,2 %) con MET, versus 100 % con HET (p = 0,43). En el análisis de sensibilidad, la probabilidad acumulada fue respectivamente del 68,2% (IC95%: 51,8%; 89,7%) y del 100% (p = 0,27).

En análisis exploratorios, se investigó más a fondo el impacto del momento de un cambio de tratamiento: los pacientes que recibían HET al inicio del estudio tenían una mayor probabilidad acumulada de estar libres de recaídas (100%) que aquellos en quienes se introdujo HET dentro de los dos años (63,5%). , estos últimos siguen teniendo una mayor probabilidad de estar libres de recaídas que los pacientes en los que se introdujo la HET más de dos años después (0,0%) con una mediana de supervivencia de 47,0 (p = 0,02). En los análisis exploratorios, se encontro una tendencia a un menor empeoramiento de la EDSS en el grupo HET.

El segundo articulo: 

Pediatr Neurol 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.04.020.

Demographic Features and Clinical Course of Patients With Pediatric-Onset Multiple Sclerosis on Newer Disease-Modifying Treatments

Características demográficas y evolución clínica de pacientes con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que reciben tratamientos modificadores de la enfermedad más nuevos 

Nikita Malani Shukla, T Charles Casper, Jayne Ness, Yolanda Wheeler, Tanuja Chitnis, Timothy Lotze, Mark Gorman, Leslie Benson, Bianca Weinstock-Guttmann, Greg Aaen, Moses Rodriguez, Jan- Mendelt Tillema, Lauren Krupp 10, Teri Schreiner, Soe Mar, Manu Goyal, Mary Rensel, Aaron Abrams, John Rose, Michael Waltz, Tony Liu, Corinne Manlius, Emmanuelle Waubant; U.S. Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers

 

Abstract

Antecedentes: El tratamiento de la esclerosis múltiple de inicio pediátrico (POMS) es un desafío dada la falta de datos de seguridad y eficacia en la población pediátrica para muchos de los tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT) aprobados para su uso en adultos con EM. Nuestro objetivo fue describir las características demográficas y el curso clínico y radiológico de los pacientes con POMS tratados con los DMT más nuevos comúnmente utilizados dentro de la Red de Centros Pediátricos de EM de EE. UU. (NPMSC).

Métodos: Este es un análisis de datos recopilados prospectivamente de pacientes que iniciaron el tratamiento antes de los 18 años con los DMT que se enumeran a continuación en los 12 centros regionales de referencia para EM pediátrica que participan en el NPMSC.

Resultados: Ciento sesenta y ocho pacientes tratados con dimetilfumarato, 96 con fingolimod, 151 con natalizumab, 166 con rituximab y 37 con ocrelizumab cumplieron los criterios para el análisis. La edad media al inicio de la DMT osciló entre 15,2 y 16,5 años. La duración de la enfermedad en el momento del inicio del DMT índice osciló entre 1,1 y 1,6 años, con una duración del tratamiento de 0,9 a 2,0 años. La tasa media de recaída anualizada (ARR) en el año anterior al inicio del DMT índice osciló entre 0,4 y 1,0. La ARR media mientras se estaba en el índice DMT osciló entre 0,05 y 0,20. Se produjeron nuevas lesiones T2 y realzadas en el 75%-88% y el 55%-73% de los pacientes, respectivamente, durante el año anterior al inicio del DMT índice. Después de iniciar el DMT índice, se produjeron nuevas lesiones T2 y realzadas en 0% -46% y 11% -34% de los pacientes, respectivamente. Las tasas de NEDA-2 (sin evidencia de actividad de la enfermedad) variaron del 76 % al 91 % a los 6 meses de tratamiento con DMT índice y del 66 % al 84 % a los 12 meses de tratamiento con DMT índice.

Conclusiones: Aunque limitados por la duración relativamente corta del tratamiento con los DMT índice, nuestros datos sugieren un beneficio clínico y de resonancia magnética, así como altas tasas de NEDA-2, en una gran cantidad de pacientes con POMS, lo que puede usarse para guiar estudios futuros en esta población.

 

En esta gran cohorte de pacientes pediátricos con EM, se describe que el tratamiento con DMT más nuevos parece ser eficaz para disminuir el riesgo de recaída y nuevas lesiones en la resonancia magnética, y para lograr NEDA-2 para la mayoría de la cohorte. El análisis dentro de subgrupos refinados muestra que, incluso en aquellos con enfermedad activa antes del inicio de estos DMT más nuevos, la frecuencia de nuevas lesiones T2 y realzadas disminuyó significativamente después del inicio de estos DMT y una alta proporción de pacientes alcanzó NEDA-2.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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Disfunción intestinal neurogenica, síntoma invisible que "el paciente no habla y el médico no pregunta"

La disfunción intestinal neurogénica (NBD) es una afección prevalente entre los pacientes con Esclerosis Múltiple, que llega a comprometer en general a entre el 39 % y el 73 % de los pacientes, según la población estudiada. (Alvino B. et al. J. Neurol 2021).

La presencia de síntomas intestinales parece estar correlacionada con la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) y la duración de la enfermedad, pero no con el tipo de Esclerosis Múltiple. Sin embargo, los pacientes con discapacidad menor y una enfermedad de reciente diagnóstico, pueden padecer síntomas intestinales y, de hecho, se ha informado que el estreñimiento severo es el primer síntoma de presentación de la Esclerosis Múltiple.

La presencia de disfunción intestinal neurogénica afecta la calidad de vida (QoL), las actividades diarias y el estado laboral de los pacientes con Esclerosis Múltiple.

Muchos factores contribuyen a la aparición de disfunción intestinal neurogénica en  Esclerosis Múltiple. La polifarmacia, la discapacidad física y las comorbilidades son factores indirectos relevantes que se combinan con el efecto directo de la Esclerosis Múltiple sobre el control tanto autonómico como voluntario del intestino, principalmente secundario a la afectación de la médula espinal. El NBD en la EM incluye síntomas de estreñimiento y/o incontinencia fecal, que surgen de una fisiopatología compleja que incluye tránsito intestinal lento, disinergia del piso pélvico y/o hiposensibilidad anorrectal. Aunque los efectos perjudiciales de los síntomas intestinales, rara vez se investigan y, con frecuencia, no se reconocen ni se tratan adecuadamente(situación que se tratara en el artículo hoy de revisión)

 

La definición de estreñimiento comúnmente está sujeta a la percepción individual y generalmente se refiere a la acción intestinal poco frecuente y la dificultad para evacuar las heces. Puede presentarse una constelación de síntomas, como cansancio, “hinchazón” (distención) y dolor abdominal. Si bien sigue siendo un síntoma y no un diagnóstico, el estreñimiento se define según los criterios de Roma, que deben haberse cumplido durante los últimos 3 meses, con el inicio de los síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico de estreñimiento funcional:

Criterios de Roma para definir el estreñimiento, por la presencia de dos o más de estos síntomas en al menos el 25% de las defecaciones:

• Esfuerzo durante la defecación
• Heces duras o grumosas
• Sensación de evacuación incompleta
• Sensación de bloqueo u obstrucción anorrectal
• Uso de maniobras manuales para facilitar la evacuación (incluye digitación hasta el perineo)
• Tres o menos defecaciones por semana
• Rara vez tiene heces blandas sin el uso de laxante

La incontinencia fecal (IF) es la pérdida involuntaria de heces o flatos durante al menos 1 mes. Puede ocurrir sin que el paciente se dé cuenta (incontinencia fecal pasiva), o puede ir acompañada de un grado variable de urgencia (incontinencia fecal de urgencia). Al igual que para el estreñimiento, es clínicamente muy importante calificar la consistencia de las heces acompañantes.(Link Escala de heces Bristol).

El estreñimiento está presente en la mitad de los pacientes con esclerosis múltiple, y la incontinencia fecal afecta aproximadamente al 50 % de los pacientes en algún momento y es un síntoma continuo en aproximadamente el 25 % de los casos. Comúnmente, el estreñimiento y la incontinencia son coexistentes y alternados. Teniendo en cuenta que la incontinencia fecal afecta al 2% de la población y el estreñimiento al 2%-20%, está claro que la disfunción intestinal es mucho más frecuente en los pacientes con esclerosis múltiple que en la población general.

La experiencia del estreñimiento variará entre los pacientes con Esclerosis Múltiple y las variables serán factores relacionados con el grado de dificultad para evacuar, como cuánto tiempo debe pasar la persona en el baño, si necesita estimulación perineal o rectal, y si regularmente tienen problemas de impactación que requieren evacuación manual.

 

Para evaluar la disfunción intestinal neurogénica contamos con un cuestionario autoadministrable, validado al español (NBD: Neurogenic Bowel Dysfunction Score ) que cuantifica la severidad de la disfunción intestinal en pacientes con discapacidad por lesión neurológica central y la satisfacción con el manejo intestinal.

 

Debido a que la Esclerosis Múltiple afecta una amplia gama del neuroeje, es difícil determinar el sitio responsable de la lesión de los síntomas gastrointestinales en la Esclerosis Múltiple.

La pérdida de la modulación cortical de la actividad refleja espinal puede resultar en una disfunción autonómica de la motilidad colónica, lo que resulta en un predominio del tono simpático y un tránsito colónico lento (estreñimiento), o en la pérdida de la inhibición de la salida parasimpática, contracciones colónicas descontroladas y diarrea. Esto podría ser el resultado de una estimulación parasimpática sin oposición del nervio vago que irriga el colon hasta el ángulo esplénico.

Además de los efectos motores, la hiposensibilidad anorrectal es otra característica común de la Esclerosis Múltiple y las lesiones de la médula espinal que pueden afectarla.

• Charil y sus colegas estudiaron las placas cerebrales y encontraron una estrecha relación entre la sustancia blanca subcortical frontal y la disfunción gastrointestinal (Charil A. et al., Neuroimage 2003).
• Preziosi y sus colegas estudiaron placas en el neuroeje y encontraron una estrecha relación entre la médula espinal y la disfunción GI (Preziosi G. et al., Dis Colon Rectum 2014).

La disfunción intestinal neurogénica puede llegar a ser  el tercer síntoma más incomodo después de la fatiga y los problemas de movilidad. Esto no es sorprendente dada la naturaleza vergonzosa de los síntomas intestinales y la necesidad de planificar las actividades de la vida diaria en torno al cuidado intestinal que afectará el estado de ánimo de una persona. enfoque de las interacciones sociales. En consecuencia, los síntomas intestinales puede llegar a generar incapacidad para trabajar. 

El articulo a continuación tuvo como objetivo principal investigar la frecuencia de síntomas intestinales no informados en una gran población de Esclerosis Múltiple. Otros objetivos fueron evaluar tipo de síntomas, frecuencia, barreras y factores predictivos. 

 

Mult Scler Relat Disord 2023. doi: 10.1016/j.msard.2023.104919.

Multiple sclerosis and bowel symptoms: Frequency and barriers to their management

Esclerosis múltiple y síntomas intestinales: frecuencia y barreras para su manejo 

Bertrand Bourre, Charlotte Desprez, Guillaume Gourcerol, Marie-Pierre Tavolacci, Thomas Duflot, Anne-Marie Leroi

 

Abstract

Antecedentes: La frecuencia de los síntomas intestinales (SB) sigue siendo un tema de debate en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, se ha demostrado que los SB causan una angustia significativa. Nuestro estudio tuvo como objetivo (i) investigar la frecuencia de los SB, en particular aquellos que no se controlan, (ii) identificar los predictores potenciales para la atención de búsqueda de ayuda para pacientes con SB, y (iii) evaluar la capacidad de la disfunción intestinal neurogénica (NBD). ) puntuación para detectar SB.

Método: Trescientos sesenta y nueve pacientes con EM completaron una encuesta demográfica y clínica transversal sobre EM y SB y su manejo.

Resultados: Los SB fueron informados por el 47,7% de los pacientes con EM. El ochenta y ocho por ciento de los pacientes con EM tenían una puntuación de trastorno intestinal neurogénico (NBD, por sus siglas en inglés) muy leve a menor y el 12 % tenía una puntuación NBD de moderada a grave. El cuarenta y uno por ciento de los pacientes no informaron su SB a un proveedor de atención médica, principalmente porque preferían no hablar sobre el problema. La duración del SB fue el único predictor significativo de la búsqueda de ayuda para el manejo del SB. El sexo femenino, la discapacidad visual, los antecedentes digestivos y la mayor duración de la EM fueron buenos predictores de SB. Los pacientes con SB (86%) se identificaron correctamente con una puntuación NBD > 2.

Conclusión: los SB están infradetectados en las poblaciones con EM. Esto está parcialmente relacionado con la no declaración de los pacientes. Dirigirse a SB utilizando el puntaje NBD es una buena manera de aumentar los informes.

 

El estudio fue de tipo observacional, descriptivo y analítico de corte transversal.

Los cuestionarios de síntomas intestinales incluyeron la puntuación NBD, la puntuación de incontinencia de la Clínica Cleveland (CCIS), la escala de forma de heces de Bristol (BSFS) y el cuestionario de síntomas de Knowles-Eccersley-Scott (KESS).

 

También se pidió a los pacientes que informaran la duración de sus SB, si correspondía. Para cada SBinformado, se preguntó a los pacientes si habían buscado ayuda y, en caso afirmativo, de quién, utilizando una lista predefinida de fuentes de ayuda (médico general, neurólogo, gastroenterólogo, ginecólogo, urólogo). A los pacientes con SB se les pidió que identificaran las razones/barreras relevantes de una lista predefinida para no solicitar ayuda . A los pacientes controlados se les pidió que describieran los exámenes y tratamientos.

Lista predefinida de barreras de acceso a la búsqueda de ayuda o razones para no buscar ayuda médica para el manejo de los SB en pacientes con esclerosis múltiple.

Lista de barreras o razones para no buscar ayuda médica

• No deseaba discutir este problema con un médico.
• Le conté al médico sobre mis trastornos anorrectales, pero no me ofreció nada. 
• Hablé sobre mis trastornos anorrectales, pero no quería hacer lo que el médico sugirió.
• Prefiero manejar mis trastornos anorrectales solo.
• Creo que no hay solución para tratar mis trastornos anorrectales.
• Creo que mi problema no es lo suficientemente grave como para hablar con los médicos y recibir tratamiento. 
• Pensé que este problema no estaba relacionado con la esclerosis múltiple.

El punto final primario fue el número de pacientes con SB que respondieron 'no' a la siguiente pregunta: "¿Alguna vez ha hablado de sus problemas intestinales con un médico?".

Se consideró que los pacientes con EM tenían SB en el caso de IF (puntuación CCIS ≥ 5) y/o estreñimiento (puntuación KESS > 10).

Los criterios de valoración secundarios incluyeron (1) el número de pacientes con SB

y la frecuencia de cada SB, (2) la comparación de los datos demográficos y clínicos y los cuestionarios de SBentre los pacientes que solicitaron atención y los que no, para identificar factores predictivos, (3) la(s) razón(es) para no solicitar ayuda, y (4) la comparación de los datos demográficos y clínicos y los cuestionarios de SB entre los pacientes que tenían SB y los que no, con el fin de buscar factores predictivos de SB, con especial atención a la puntuación NBD para determinar si podría ayudar a detectar pacientes con SB.

 

Punto final primario: frecuencia de síntomas intestinales no informados

• Ciento setenta y cuatro de 369 pacientes (47%) describieron experimentar al menos un SB (es decir, incontinencia fecal o estreñimiento). Ciento sesenta y uno de los 174 participantes (92,5%) que describieron experimentar SB respondieron preguntas sobre el manejo de sus problemas. Sesenta y seis de estos 161 pacientes (41%) no informaron sus SB a un proveedor de atención médica.

Criterios de valoración secundarios

• 9,2% informaron IF sola, 30,1% estreñimiento sin IF y 8,4% tanto estreñimiento como IF. No se informaron SB en 52,3% pacientes. La IF se consideró grave  en el 5% de los pacientes mientras que el 16% presentaba una forma de estreñimiento grave. 

Predictores de búsqueda de ayuda y barreras para informar SB

• Noventa y cinco de 161 pacientes que respondieron que describieron haber experimentado SB (59%) habían visto a un médico en el pasado por problemas intestinales. Los síntomas se informaron con mayor frecuencia a los médicos generales. El 43% había recibido una o más exploraciones por SB y el 35% tomaba o había tomado algún medicamento para el SB. Los tratamientos más frecuentes fueron los laxantes/enemas (63,5%) y los antidiarreicos (17,3%).
• Aquellos que tenían los SB más severos durante más tiempo tenían más probabilidades de consultar a un médico por sus síntomas . Hubo una diferencia significativa en la duración de la EM entre los que consultaron y los que no . No hubo otras diferencias demográficas, sociales u otras características de la EM entre los pacientes que consultaron y los que no.
• El modelo de regresión logística final reveló que una duración del SB  ≥ 5 años (OR=2,30 [1,01–5,25], p = 0,047) fue el único predictor significativo de búsqueda de ayuda para el manejo del SB.

 

Predictores de síntomas intestinales y valor de la puntuación NBD para el tamízame de síntomas intestinales

• Los pacientes con SB en comparación con los que no tenían eran mayores, con mayor frecuencia mujeres, tenían una duración más prolongada de la enfermedad, tenían hijos con mayor frecuencia, tenían déficits visuales y tenían antecedentes gastrointestinales. El porcentaje de SB fue mayor en los pacientes con mayor discapacidad.

 

Discusión

Este estudio es el primero en determinar la proporción de pacientes que no declaran SB a un profesional sanitario. Se dieron varias razones para no informar los SB.  siendo la más común no querer hablar con un médico y preferir el autocontrol del problema.

 

Para mejorar la situación en la que “el paciente no habla y el médico no pregunta”, es necesario en la práctica clínica un tamizaje proactivo sistemático de los síntomas  intestinales.

Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

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Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como DMT de primera línea en pacientes con Esclerosis Múltiple?

La esclerosis múltiple es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más común del sistema nervioso central y la principal causa de discapacidad neurológica no traumática en adultos jóvenes. Afecta a  cerca de 2,8 millones de personas en todo el mundo. La esclerosis múltiple tiene un impacto económico relacionado con el alto costo de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT), los costos directos e indirectos de las recaídas y los costos asociados a la discapacidad que genera. 

En la mayoría de los pacientes con Esclerosis Múltiple recaída remisión, la enfermedad puede controlarse con DMT actualmente aprobados, sin embargo, una proporción significativa de pacientes continúa teniendo actividad de la enfermedad clínica y/o de resonancia magnética a pesar del uso de DMT (Rotstein D. et al. JAMA Neurol 2015).  

En la actualidad, se cuentan con mayores datos publicados, incluidos ensayos controlados aleatorios, que demuestran la eficacia clínica del Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) en pacientes con esclerosis múltiple muy activa, junto con una seguridad mejorada con niveles notablemente reducidos de riesgo de mortalidad sin recaída.

En una revisión sistemática y metaanálisis reciente (Nabizadeh F. et al. Neurol Ther 2022) , incluyo 50 estudios con un total de 4831 pacientes con Esclerosis Múltiple, con resultados significativos en disminución EDSS, tasa anualizada de recaídas, 68 % no experimentan evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) después del AHSCT. La supervivencia global después del trasplante fue del 94 % , el 4 % de los pacientes falleció por causas relacionadas con el trasplante.

En el 2021, La Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple considero  que el AHSCT puede ser una opción de tratamiento útil para las personas con esclerosis múltiple recurrente que demuestran una actividad sustancial de la enfermedad (es decir, nuevas lesiones inflamatorias del sistema nervioso central y/o recaídas clínicas) a pesar del tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de alta eficacia o presentan contraindicaciones para terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia. Los mejores candidatos probablemente sean personas menores de 50 años con duraciones más cortas de la enfermedad ( < 10 años). El procedimiento solo debe realizarse en centros con experiencia y conocimientos sustanciales. Idealmente, los destinatarios del procedimiento deben ingresarse en una base de datos única, y se necesita más investigación para establecer regímenes ideales de movilización celular y acondicionamiento inmunológico.

Brevemente, el procedimiento de aHSCT consta de cinco etapas: optimización previa al trasplante (es decir, identificación de comorbilidades, profilaxis de infecciones y, por ejemplo, ingreso para pre-hidratación); movilización de células madre; acondicionamiento (es decir, mielo-o linfoablación); Re-infusión de células madre; cuidados de apoyo postrasplante.  Willison A.G. et al. J Neurol 2022.  Todo esto realizado en centros especializados, la mayoría grandes centros académicos. 

 

 

A continuación, un artículo que resumirán las pruebas disponibles sobre el papel potencial del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) como tratamiento de primera línea en la Esclerosis Múltiple agresiva y la justificación de su uso temprano.

 

Mult Scler Relat Disord. 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.msard.2023.104932

Should autologous hematopoietic stem cell transplantation be offered as a first-line disease modifying therapy to patients with multiple sclerosis?

¿Debería ofrecerse el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como tratamiento modificador de la enfermedad de primera línea en pacientes con esclerosis múltiple?

Alice Mariottini, Paolo A Muraro, Riccardo Saccardi

 

Abstract

En la esclerosis múltiple (EM), la progresión independiente de la nueva inflamación focal puede comenzar poco después del inicio de la enfermedad, y cada vez se revela más que el riesgo de acumulación de discapacidad se reduce mediante el uso temprano de terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia (HE-DMT). Por lo tanto, las personas con EM agresiva pueden beneficiarse del tratamiento temprano con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT, por sus siglas en inglés), un procedimiento que induce una inmunosupresión máxima seguida de reconstitución inmunitaria, que demostró ser superior a los DMT en un ensayo clínico aleatorizado. Sin embargo, en la práctica actual, normalmente se requiere el fracaso previo de HE-DMT para establecer la indicación de aHSCT. En el presente artículo, se resumirán las pruebas disponibles sobre el papel potencial del AHSCT como tratamiento de primera línea en la EM agresiva y la justificación de su uso temprano. También se discutirán las definiciones propuestas de EM agresiva que podrían ayudar a identificar a los pacientes con EM elegibles para un tratamiento temprano con AHSCT.

 

Justificación para el uso de AHSCT en la EM temprana

• Estudios recientes basados en registros y de cohortes muestran que, a nivel poblacional, el tratamiento temprano (es decir, dentro de los dos años desde el inicio clínico de la EM) con HE-DMT redujo el riesgo de progresión a largo plazo en comparación con el tratamiento tardío (es decir, 4 a 6 años después inicio de la enfermedad) (He et al., 2020) en un 54% y esa estrategia de escalada fue menos efectiva en los resultados de discapacidad que el tratamiento intensivo temprano (Harding et al., 2019). En consecuencia, el uso como tratamiento de primera línea de HE-DMT redujo el riesgo de acumulación de discapacidad en comparación con los DMT de eficacia moderada (Buron et al., 2020) y de conversión a Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva en comparación con el tratamiento inicial con acetato de glatiramero o interferón beta ( Marrón et al., 2019).
• Recientemente, un estudio basado en registros comparó los resultados en pacientes con EMRR tratados con aHSCT con controles emparejados por puntaje de propensión que recibieron fingolimod, ocrelizumab o natalizumab seleccionados del Registro MSBase (Kalincik et al., 2023). A lo largo de 5 años, el AHSCT se asoció con un menor riesgo de recaídas y una mayor probabilidad de mejora de la discapacidad en comparación con fingolimod y natalizumab, sin diferencias significativas en el empeoramiento de la discapacidad. Durante 3 años, las tasas observadas de recaídas y empeoramiento/mejoría de la discapacidad fueron similares entre aHSCT y ocrelizumab; sin embargo, el seguimiento de los casos tratados con ocrelizumab fue corto (media de 1,5 años). 

Se espera evidencia comparativa sobre aHSCT y HE-DMT, incluidos alemtuzumab, anticuerpos monoclonales anti CD-20, natalizumab y cladribina, de cuatro estudios en curso: Star-MS, RAM-MS (clinicaltrials.gov 2023b), NET-MS y BEAT-MS (clinicaltrials.gov 2023a).

 

Criterios de selección: ¿cuándo se consideraría el aHSCT como tratamiento de primera línea? 

Sería razonable considerar ofrecer un aHSCT temprano en la Esclerosis Múltiple altamente activa.

• El término “EM agresiva” tiene como objetivo identificar a las personas con Esclerosis Múltiple que tienen un mayor riesgo de una rápida acumulación de discapacidad, en comparación con la población general y, por lo tanto, aquellas que requieren un tratamiento agresivo. El uso de aHSCT para el tratamiento de “EM agresiva no tratada previamente con un curso completo de DMT como se define en la Ref. Menón et al. (2013)” se menciona por primera vez en las guías de la EBMT de 2019, para quienes el aHSCT se avala como una “opción clínica”, con un nivel de evidencia grado II (Sharrack et al., 2019)
• En ausencia de una definición consensuada, se han informado varios intentos de identificar la "EM agresiva", pero la mayoría de las definiciones sugeridas requieren un largo período de observación retrospectiva o el logro de hitos de discapacidad definidos, o ambos (Iacobaeus et al. , 2020).
• Saccardi y colbs, sugirieron que los pacientes elegibles para un estudio clínico en aHSCT deberían haber fracasado en el tratamiento convencional y tener "EM altamente activa", definida de la siguiente manera: ≥ 1 recaída grave (delta EDSS ≥ 1 y puntuación del sistema funcional de ≥ 2 en motor, cerebelo). o déficit del tronco encefálico (o cambios documentados en el examen neurológico compatibles con estas magnitudes) y/o recuperación incompleta de recaídas clínicamente significativas, y ≥1 lesión positiva para gadolinio (Gd+) de diámetro ≥ 3 mm o acumulación de ≥ 0,3 T2 lesiones/mes en dos resonancias magnéticas consecutivas con 6-12 meses de diferencia.

 

aHSCT en EM sin tratamiento previo: evidencia disponible

 

• Hasta la fecha no hay estudios aleatorizados que comparen aHSCT con HE-DMT en pacientes con EM sin tratamiento previo.
• Los casos se incluyeron después de ser considerados por los médicos tratantes como caracterizados por características acordes con un curso clínico agresivo con marcadores de mal pronóstico. En la literatura existen reportes de casos y series de casos ( 6 casos) .Lachnit et al., 2023, Kvistad et al., 2022, Samijn et al., 2006, Chen et al., 2012, Fassas et al., 1997, Nash et al., 2003; Saccardi et al., 2006.

 

Seguridad del aHSCT en pacientes sin tratamiento previo

• Existe la posibilidad del incremento de infecciones que generen hospitalización, así como otras complicaciones a largo plazo, como el deterioro de la fertilidad, las enfermedades autoinmunes secundarias y las neoplasias secundarias. Finalmente, no se puede excluir un posible efecto aditivo sobre el riesgo de cáncer del tratamiento previo con clases definidas de DMT (Lebrun y Rocher, 2018).
• A pesar del pequeño tamaño de la muestra, la heterogeneidad del protocolo de acondicionamiento utilizado y la falta de un grupo de control tratado con DMT estándar, el perfil de seguridad de aHSCT fue aceptable en general en los 20 pacientes sin tratamiento previo descritos por Das et al. (2021).Del mismo modo, no se observaron toxicidades no hematológicas de grado 4 ni TRM en la serie de casos de Lachnit et al. (2023).

 

Indicación de aHSCT en pacientes sin tratamiento previo: oportunidades y desafíos

• Una proporción menor pero no despreciable de pacientes con Esclerosis Múltiple muestran actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con HE-DMT (Arrambide et al., 2020) y, por lo tanto, puede estar destinada a la discapacidad, a menos que se trate de manera efectiva. Dichos casos, que podrían definirse retrospectivamente como afectados por “EM agresiva”, probablemente se habrían beneficiado de un tratamiento temprano con aHSCT, si se hubieran identificado adecuada y oportunamente. En esta población de pacientes, aHSCT podría ofrecer ventajas sustanciales sobre HE-DMT en resultados a largo plazo gracias a su máxima actividad antiinflamatoria y potencial para la restauración de la tolerancia inmunológica.
• Si bien existe un consenso sobre la necesidad de una derivación temprana para aHSCT en caso de falla de HE-DMT, actualmente se debate el uso de aHSCT como tratamiento de primera línea, y falta evidencia comparativa sobre este tema y es difícil de obtener.

En opinion de los autores, el escenario terapéutico actual y la falta de predictores fuertes validados de resultados desfavorables solo permiten el uso de aHSCT como tratamiento de primera línea en casos muy seleccionados, y la identificación de dichos casos sigue siendo un desafío. Una posible sugerencia sería adoptar el criterio seleccionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como indicación terapéutica de natalizumab en Esclerosis Múltiple  sin tratamiento previo, es decir, “pacientes con EMRR grave de evolución rápida definida por 2 o más recaídas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral o un aumento significativo en la carga de lesión T2 en comparación con una resonancia magnética anterior reciente” (Agencia, 2023)

• Por otro lado, puede ser razonable evaluar a los pacientes con aHSCT que fracasan con los DMT de eficacia moderada y muestran factores de mal pronóstico, sin requerir un fracaso adicional (o de mayor grado) del tratamiento.
• Por último, tal como recomiendan las directrices de la EBMT (Sharrack et al., 2019), las personas con “EM agresiva (maligna) que no hayan sido tratadas previamente con un curso completo de DMT” deben recibir el trasplante en un centro especializado con gran experiencia en AHSCT y con la infraestructura adecuada , según lo definido por el Comité Conjunto de Acreditación de la Sociedad Internacional para la Terapia Celular (ISCT) y las pautas de la EBMT (JACIE) (Aljurf et al., 2021).
• En este contexto, la elegibilidad para aHSCT debe ser evaluada por un equipo multidisciplinario con alta experiencia en trasplantes para Esclerosis Múltiple, que brinde una evaluación cuidadosa y completa de la relación riesgo/beneficio del procedimiento. En el caso de pacientes sin tratamiento previo, además de una evaluación médica rigurosa, se debe prestar especial atención a la evaluación de las funciones cognitivas y los antecedentes socioculturales para garantizar una comprensión completa de los riesgos y beneficios del trasplante y todos los demás. opciones de tratamiento disponibles.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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