Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como DMT de primera línea en pacientes con Esclerosis Múltiple?

La esclerosis múltiple es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más común del sistema nervioso central y la principal causa de discapacidad neurológica no traumática en adultos jóvenes. Afecta a  cerca de 2,8 millones de personas en todo el mundo. La esclerosis múltiple tiene un impacto económico relacionado con el alto costo de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT), los costos directos e indirectos de las recaídas y los costos asociados a la discapacidad que genera. 

En la mayoría de los pacientes con Esclerosis Múltiple recaída remisión, la enfermedad puede controlarse con DMT actualmente aprobados, sin embargo, una proporción significativa de pacientes continúa teniendo actividad de la enfermedad clínica y/o de resonancia magnética a pesar del uso de DMT (Rotstein D. et al. JAMA Neurol 2015).  

En la actualidad, se cuentan con mayores datos publicados, incluidos ensayos controlados aleatorios, que demuestran la eficacia clínica del Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) en pacientes con esclerosis múltiple muy activa, junto con una seguridad mejorada con niveles notablemente reducidos de riesgo de mortalidad sin recaída.

En una revisión sistemática y metaanálisis reciente (Nabizadeh F. et al. Neurol Ther 2022) , incluyo 50 estudios con un total de 4831 pacientes con Esclerosis Múltiple, con resultados significativos en disminución EDSS, tasa anualizada de recaídas, 68 % no experimentan evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) después del AHSCT. La supervivencia global después del trasplante fue del 94 % , el 4 % de los pacientes falleció por causas relacionadas con el trasplante.

En el 2021, La Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple considero  que el AHSCT puede ser una opción de tratamiento útil para las personas con esclerosis múltiple recurrente que demuestran una actividad sustancial de la enfermedad (es decir, nuevas lesiones inflamatorias del sistema nervioso central y/o recaídas clínicas) a pesar del tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de alta eficacia o presentan contraindicaciones para terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia. Los mejores candidatos probablemente sean personas menores de 50 años con duraciones más cortas de la enfermedad ( < 10 años). El procedimiento solo debe realizarse en centros con experiencia y conocimientos sustanciales. Idealmente, los destinatarios del procedimiento deben ingresarse en una base de datos única, y se necesita más investigación para establecer regímenes ideales de movilización celular y acondicionamiento inmunológico.

Brevemente, el procedimiento de aHSCT consta de cinco etapas: optimización previa al trasplante (es decir, identificación de comorbilidades, profilaxis de infecciones y, por ejemplo, ingreso para pre-hidratación); movilización de células madre; acondicionamiento (es decir, mielo-o linfoablación); Re-infusión de células madre; cuidados de apoyo postrasplante.  Willison A.G. et al. J Neurol 2022.  Todo esto realizado en centros especializados, la mayoría grandes centros académicos. 

 

 

A continuación, un artículo que resumirán las pruebas disponibles sobre el papel potencial del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT) como tratamiento de primera línea en la Esclerosis Múltiple agresiva y la justificación de su uso temprano.

 

Mult Scler Relat Disord. 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.msard.2023.104932

Should autologous hematopoietic stem cell transplantation be offered as a first-line disease modifying therapy to patients with multiple sclerosis?

¿Debería ofrecerse el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas como tratamiento modificador de la enfermedad de primera línea en pacientes con esclerosis múltiple?

Alice Mariottini, Paolo A Muraro, Riccardo Saccardi

 

Abstract

En la esclerosis múltiple (EM), la progresión independiente de la nueva inflamación focal puede comenzar poco después del inicio de la enfermedad, y cada vez se revela más que el riesgo de acumulación de discapacidad se reduce mediante el uso temprano de terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia (HE-DMT). Por lo tanto, las personas con EM agresiva pueden beneficiarse del tratamiento temprano con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT, por sus siglas en inglés), un procedimiento que induce una inmunosupresión máxima seguida de reconstitución inmunitaria, que demostró ser superior a los DMT en un ensayo clínico aleatorizado. Sin embargo, en la práctica actual, normalmente se requiere el fracaso previo de HE-DMT para establecer la indicación de aHSCT. En el presente artículo, se resumirán las pruebas disponibles sobre el papel potencial del AHSCT como tratamiento de primera línea en la EM agresiva y la justificación de su uso temprano. También se discutirán las definiciones propuestas de EM agresiva que podrían ayudar a identificar a los pacientes con EM elegibles para un tratamiento temprano con AHSCT.

 

Justificación para el uso de AHSCT en la EM temprana

• Estudios recientes basados en registros y de cohortes muestran que, a nivel poblacional, el tratamiento temprano (es decir, dentro de los dos años desde el inicio clínico de la EM) con HE-DMT redujo el riesgo de progresión a largo plazo en comparación con el tratamiento tardío (es decir, 4 a 6 años después inicio de la enfermedad) (He et al., 2020) en un 54% y esa estrategia de escalada fue menos efectiva en los resultados de discapacidad que el tratamiento intensivo temprano (Harding et al., 2019). En consecuencia, el uso como tratamiento de primera línea de HE-DMT redujo el riesgo de acumulación de discapacidad en comparación con los DMT de eficacia moderada (Buron et al., 2020) y de conversión a Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva en comparación con el tratamiento inicial con acetato de glatiramero o interferón beta ( Marrón et al., 2019).
• Recientemente, un estudio basado en registros comparó los resultados en pacientes con EMRR tratados con aHSCT con controles emparejados por puntaje de propensión que recibieron fingolimod, ocrelizumab o natalizumab seleccionados del Registro MSBase (Kalincik et al., 2023). A lo largo de 5 años, el AHSCT se asoció con un menor riesgo de recaídas y una mayor probabilidad de mejora de la discapacidad en comparación con fingolimod y natalizumab, sin diferencias significativas en el empeoramiento de la discapacidad. Durante 3 años, las tasas observadas de recaídas y empeoramiento/mejoría de la discapacidad fueron similares entre aHSCT y ocrelizumab; sin embargo, el seguimiento de los casos tratados con ocrelizumab fue corto (media de 1,5 años). 

Se espera evidencia comparativa sobre aHSCT y HE-DMT, incluidos alemtuzumab, anticuerpos monoclonales anti CD-20, natalizumab y cladribina, de cuatro estudios en curso: Star-MS, RAM-MS (clinicaltrials.gov 2023b), NET-MS y BEAT-MS (clinicaltrials.gov 2023a).

 

Criterios de selección: ¿cuándo se consideraría el aHSCT como tratamiento de primera línea? 

Sería razonable considerar ofrecer un aHSCT temprano en la Esclerosis Múltiple altamente activa.

• El término “EM agresiva” tiene como objetivo identificar a las personas con Esclerosis Múltiple que tienen un mayor riesgo de una rápida acumulación de discapacidad, en comparación con la población general y, por lo tanto, aquellas que requieren un tratamiento agresivo. El uso de aHSCT para el tratamiento de “EM agresiva no tratada previamente con un curso completo de DMT como se define en la Ref. Menón et al. (2013)” se menciona por primera vez en las guías de la EBMT de 2019, para quienes el aHSCT se avala como una “opción clínica”, con un nivel de evidencia grado II (Sharrack et al., 2019)
• En ausencia de una definición consensuada, se han informado varios intentos de identificar la "EM agresiva", pero la mayoría de las definiciones sugeridas requieren un largo período de observación retrospectiva o el logro de hitos de discapacidad definidos, o ambos (Iacobaeus et al. , 2020).
• Saccardi y colbs, sugirieron que los pacientes elegibles para un estudio clínico en aHSCT deberían haber fracasado en el tratamiento convencional y tener "EM altamente activa", definida de la siguiente manera: ≥ 1 recaída grave (delta EDSS ≥ 1 y puntuación del sistema funcional de ≥ 2 en motor, cerebelo). o déficit del tronco encefálico (o cambios documentados en el examen neurológico compatibles con estas magnitudes) y/o recuperación incompleta de recaídas clínicamente significativas, y ≥1 lesión positiva para gadolinio (Gd+) de diámetro ≥ 3 mm o acumulación de ≥ 0,3 T2 lesiones/mes en dos resonancias magnéticas consecutivas con 6-12 meses de diferencia.

 

aHSCT en EM sin tratamiento previo: evidencia disponible

 

• Hasta la fecha no hay estudios aleatorizados que comparen aHSCT con HE-DMT en pacientes con EM sin tratamiento previo.
• Los casos se incluyeron después de ser considerados por los médicos tratantes como caracterizados por características acordes con un curso clínico agresivo con marcadores de mal pronóstico. En la literatura existen reportes de casos y series de casos ( 6 casos) .Lachnit et al., 2023, Kvistad et al., 2022, Samijn et al., 2006, Chen et al., 2012, Fassas et al., 1997, Nash et al., 2003; Saccardi et al., 2006.

 

Seguridad del aHSCT en pacientes sin tratamiento previo

• Existe la posibilidad del incremento de infecciones que generen hospitalización, así como otras complicaciones a largo plazo, como el deterioro de la fertilidad, las enfermedades autoinmunes secundarias y las neoplasias secundarias. Finalmente, no se puede excluir un posible efecto aditivo sobre el riesgo de cáncer del tratamiento previo con clases definidas de DMT (Lebrun y Rocher, 2018).
• A pesar del pequeño tamaño de la muestra, la heterogeneidad del protocolo de acondicionamiento utilizado y la falta de un grupo de control tratado con DMT estándar, el perfil de seguridad de aHSCT fue aceptable en general en los 20 pacientes sin tratamiento previo descritos por Das et al. (2021).Del mismo modo, no se observaron toxicidades no hematológicas de grado 4 ni TRM en la serie de casos de Lachnit et al. (2023).

 

Indicación de aHSCT en pacientes sin tratamiento previo: oportunidades y desafíos

• Una proporción menor pero no despreciable de pacientes con Esclerosis Múltiple muestran actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con HE-DMT (Arrambide et al., 2020) y, por lo tanto, puede estar destinada a la discapacidad, a menos que se trate de manera efectiva. Dichos casos, que podrían definirse retrospectivamente como afectados por “EM agresiva”, probablemente se habrían beneficiado de un tratamiento temprano con aHSCT, si se hubieran identificado adecuada y oportunamente. En esta población de pacientes, aHSCT podría ofrecer ventajas sustanciales sobre HE-DMT en resultados a largo plazo gracias a su máxima actividad antiinflamatoria y potencial para la restauración de la tolerancia inmunológica.
• Si bien existe un consenso sobre la necesidad de una derivación temprana para aHSCT en caso de falla de HE-DMT, actualmente se debate el uso de aHSCT como tratamiento de primera línea, y falta evidencia comparativa sobre este tema y es difícil de obtener.

En opinion de los autores, el escenario terapéutico actual y la falta de predictores fuertes validados de resultados desfavorables solo permiten el uso de aHSCT como tratamiento de primera línea en casos muy seleccionados, y la identificación de dichos casos sigue siendo un desafío. Una posible sugerencia sería adoptar el criterio seleccionado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como indicación terapéutica de natalizumab en Esclerosis Múltiple  sin tratamiento previo, es decir, “pacientes con EMRR grave de evolución rápida definida por 2 o más recaídas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral o un aumento significativo en la carga de lesión T2 en comparación con una resonancia magnética anterior reciente” (Agencia, 2023)

• Por otro lado, puede ser razonable evaluar a los pacientes con aHSCT que fracasan con los DMT de eficacia moderada y muestran factores de mal pronóstico, sin requerir un fracaso adicional (o de mayor grado) del tratamiento.
• Por último, tal como recomiendan las directrices de la EBMT (Sharrack et al., 2019), las personas con “EM agresiva (maligna) que no hayan sido tratadas previamente con un curso completo de DMT” deben recibir el trasplante en un centro especializado con gran experiencia en AHSCT y con la infraestructura adecuada , según lo definido por el Comité Conjunto de Acreditación de la Sociedad Internacional para la Terapia Celular (ISCT) y las pautas de la EBMT (JACIE) (Aljurf et al., 2021).
• En este contexto, la elegibilidad para aHSCT debe ser evaluada por un equipo multidisciplinario con alta experiencia en trasplantes para Esclerosis Múltiple, que brinde una evaluación cuidadosa y completa de la relación riesgo/beneficio del procedimiento. En el caso de pacientes sin tratamiento previo, además de una evaluación médica rigurosa, se debe prestar especial atención a la evaluación de las funciones cognitivas y los antecedentes socioculturales para garantizar una comprensión completa de los riesgos y beneficios del trasplante y todos los demás. opciones de tratamiento disponibles.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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