Esclerosis Múltiple, Embarazo y COVID-19

Un componente crítico en el manejo de las infecciones es la identificación y cuidado de  de las poblaciones vulnerables. Es conocido  que las mujeres embarazadas se ven afectadas de manera desproporcionada por enfermedades respiratorias, que están asociadas con un aumento de la morbilidad infecciosa y altas tasas de mortalidad materna. Aunque la mayoría de las infecciones por coronavirus humanos son leves, las epidemias de coronavirus causadas por el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) Wong S.F., et al. Am J Obstet Gynecol. 2004 y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) Alfaraj S.H., et al-J Microbiol Immunol Infect. 2019, de las últimas dos décadas han sido especialmente graves, con aproximadamente un cuarto  de las mujeres embarazadas infectadas falleciendo por la enfermedad.

En el siguiente  artículo, las autoras realizan una  revisión sobre  las características clínicas de  mujeres embarazadas Esclerosis Múltiple y   COVID-19,  en  un marco pragmático e integrado que aborda las complejidades obstétricas del manejo de esta enfermedad durante el embarazo.

Mult Scler. 2020 Sep;26(10):1137-1146. doi: 10.1177/1352458520949152.Epub 2020 Aug 17.

Topical Review 

EM, embarazo y COVID-19

Charmaine Yam, Vilija Jokubaitis, Kerstin Hellwig and Ruth Dobson 

Abstract: Las preocupaciones con respecto a la infección con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 que conduce al COVID-19 son particularmente marcadas para las mujeres embarazadas con enfermedades autoinmunes como la Esclerosis Múltiple (EM). En la actualidad, existe una relativa escasez de información para orientar el asesoramiento y el tratamiento clínico de estos individuos. Gran parte de los datos limitados disponibles sobre COVID-19 y el embarazo se derivan de la literatura obstétrica y, como tal, es posible que los neurólogos no estén familiarizados con los principios generales que subyacen a los consejos actuales. En este artículo, discutimos el impacto de una posible infección en la mujer embarazada, el impacto en su bebé, el impacto de la pandemia actual en la atención prenatal y la interacción entre COVID-19, Esclerosis Múltiple y embarazo. Esta revisión proporciona un marco para que los neurólogos lo utilicen para guiar los consejos individualizados que se brindan tanto a las mujeres embarazadas con Esclerosis Múltiple como a las mujeres con Esclerosis Múltiple que están considerando quedarse embarazadas. Esto incluye evidencia derivada de infecciones anteriores por coronavirus nuevo y evidencia emergente de la pandemia actual.

Las respuestas a las infecciones virales difieren en las mujeres embarazadas y, en general, las mujeres embarazadas tienen un mayor riesgo de infección respiratoria. Algunas infecciones, como la influenza, pueden ser más graves (Investigadores de ANZIC, BMJ 2010). 

COVID-19 en el embarazo

Susceptibilidad al COVID-19 durante el embarazo: resultados maternos

El sistema inmunológico innato y adaptativo se somete a varias adaptaciones de fluidos durante el embarazo que están programadas con precisión para promover el éxito del embarazo. Estos incluyen ambientes proinflamatorios localizados durante la implantación, adaptaciones tolerogénicas durante el crecimiento y desarrollo fetal en el primer y segundo trimestre, seguidas de una segunda fase proinflamatoria en preparación para el parto en el tercer trimestre. La respuesta inmune preferencial Th2 en el primer y segundo trimestre deja a la madre más vulnerable a las infecciones virales, que generalmente están contenidas en el sistema inmune Th1.

Se han reportado tasas más altas de enfermedad crítica en MERS y SARS con 41% y 35% de las mujeres embarazadas afectadas que requieren ventilación mecánica, respectivamente, y una mortalidad materna del 25% y 18%, respectivamente. Por el contrario, mientras que la mayoría de las mujeres embarazadas con COVID-19 tenían evidencia radiológica de neumonía (radiografía o tomografía computarizada), no ha habido un aumento significativo de las muertes maternas en comparación con las personas no embarazadas con COVID-19, aunque la evidencia emergente sugiere un mayor riesgo de ingreso en cuidados intensivos.

Resultados del embarazo y neonatales después de la infección por COVID-19

Ha habido una alta tasa de nacimientos prematuros asociados con COVID-19. Las tasas notificadas de nacimientos prematuros han oscilado entre el 18% y el 43%, y la neumonía neonatal se ha documentado hasta en un 30%, aunque una revisión sistemática calculó una tasa más baja del 8% y muchos casos de infección respiratoria neonatal se informaron como "no debido a COVID- 19. " La tasa de nacimientos prematuros es potencialmente más alta que la documentada previamente en MERS y SARS-CoV (27% y 25%, respectivamente), mientras que las tasas de retraso de crecimiento intrauterino son comparables (9% vs 9% y 13% en MERS y SARS-CoV, respectivamente). Hubo pocos abortos espontáneos, mortinatos o muertes neonatales (2% o menos).

Los estudios patológicos del tejido placentario de mujeres con infección comprobada por SARS-CoV2 han demostrado una mayor tasa de características de mala perfusión vascular materna, que incluyen aterosis y necrosis fibrinoide, e hipertrofia mural de las arteriolas.

Hasta el momento, no hay evidencia de que los recién nacidos que están infectados sufran de neumonía por COVID-19 tengan malos resultados, pero factores como la prematuridad, la asfixia y la sepsis bacteriana contribuyen más a los casos críticamente enfermos.

Atención prenatal y perinatal

Cuidado prenatal.

Dada la doble preocupación de las altas tasas de mujeres infectadas asintomáticamente y el impacto potencial de la falta de atención prenatal, se deben realizar consultas "virtuales" cuando sea apropiado.

El Royal College of Obstetricians and Gynecologists establece recomendaciones para el manejo de mujeres embarazadas con COVID-19 sintomático presunto o confirmado.

Opciones de parto 

Dado que no hay evidencia clara de transmisión vertical del SARS-CoV-2, no existen contraindicaciones específicas para el parto vaginal en el contexto de una infección materna, a menos que haya un deterioro materno o compromiso fetal. La inducción del trabajo de parto debe reducirse al mínimo para indicaciones que no sean estrictamente necesarias para minimizar las estancias hospitalarias. Además, una serie de casos no mostró evidencia de COVID-19 en muestras de secreción vaginal, lo que sugiere que la transmisión al recién nacido a través del contacto con las mucosas durante el parto vaginal es poco probable.

Consideraciones sobre la lactancia y el posparto 

Preocupaciones generales sobre la lactancia.

Los riesgos de transmisión potencial del virus asociado con la lactancia materna deben sopesarse con los beneficios madre-bebé.

En general, se debe alentar a las mujeres durante la pandemia de COVID-19 a que amamanten cuando deseen hacerlo, con las precauciones adecuadas en caso de infección asintomática.

Las pautas actuales de los CDC para mujeres con COVID-19 confirmado recomiendan usar una cubierta facial de tela mientras amamantan y lavarse las manos antes de cada toma.

Impacto de COVID-19 en la EM durante el embarazo

Actualmente, no hay datos suficientes para confirmar o refutar cualquier asociación entre la infección por COVID-19 y el aumento de la tasa de recaída de la EM durante el embarazo o en el período de "recuperación" posparto (o en cualquier otro momento);

Actualmente, existe evidencia limitada en torno a los riesgos asociados con COVID-19 durante el tratamiento modificador de la enfermedad (DMT). En el contexto del embarazo, las decisiones sobre la suspensión o la continuación de los DMT ya deberían haberse discutido antes o poco después de la concepción: generalmente interferón beta, acetato de glatiramero o natalizumab. actualmente no se suspenden de forma rutinaria en respuesta a la pandemia de COVID-19.

Los DMT de inducción, "linfodepletores", que pueden usarse algunos meses antes del embarazo para inducir la remisión de la enfermedad antes de intentar concebir, incluyen ocrelizumab, alemtuzumab, rituximab y cladribina. Actualmente se recomienda precaución al iniciar estos tratamientos; sin embargo, el consejo está cambiando a medida que aumenta la evidencia; la evidencia más reciente, disponible, indica que puede haber un riesgo potencialmente mayor de COVID-19 grave en aquellos tratados con anticuerpos monoclonales anti-células B. Las decisiones de tratamiento deben individualizarse de acuerdo con la actividad de la enfermedad y el riesgo de recaída, el número de ciclos ya tomados y las comorbilidades asociadas con posibles complicaciones después de la infección por COVID-19, como tabaquismo, inmovilidad y  edad. 

Tratamiento de recaídas

Se sabe que las recaídas de la Esclerosis Múltiple son más comunes en el período posparto, y el uso de corticosteroides en dosis altas para tratarlas puede generar preocupaciones sobre una mayor susceptibilidad a las infecciones. Los riesgos de la pulsación de esteroides en las recaídas de la Esclerosis Múltiple posparto, donde las opciones de DMT son limitadas, deberán sopesarse con la discapacidad actual y potencial.

Registros para embarazadas con COVID, junto con registros MS COVID

Dado el número relativamente pequeño de mujeres embarazadas con Esclerosis Múltiple al mismo tiempo, es vital que se las incluya en todos los esfuerzos de registro como un subgrupo de interés.

Recomendaciones y conclusiones

• Los datos actuales parecen indicar un mayor riesgo de parto prematuro en mujeres embarazadas con COVID-19.
• Las mujeres embarazadas no parecen tener un mayor riesgo de infección por COVID-19; Si bien el riesgo de cuidados intensivos parece aumentar en relación con la población general, no parece haber una tasa de mortalidad significativamente más alta.
• Integrar la atención siempre que sea posible para minimizar las visitas al hospital.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Hallazgos en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con anticuerpos contra la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOG)

La glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) es una proteína expresada por los oligodendrocitos en la capa más externa de la vaina de mielina. El anticuerpo anti-MOG (MOG-Ab), un autoanticuerpo contra MOG, juega un papel en la patología de la neuritis óptica, mielitis, encefalitis y síndrome similar a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) (Jarius  S. et al.,J Neuroinflamm 2018). 

Debido a que la mayor parte de la producción de MOG-Ab es de origen extratecal, se recomienda respaldar el diagnóstico de enfermedades asociadas a MOG-Ab en función de su presencia en el suero, no en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Jarius  S. et al.,J Neuroinflamm 2018). 

Sin embargo, informes de casos recientes han descrito pacientes con encefalomielitis , donde los estudios serológicos en búsqueda de anticuerpo anti-MOG (MOG-Ab), son seronegativos pero con resultados positivos en liquido cefalorraquídeo (LCR) para MOG-Ab (Yanagida A. et al. J. Neurol Sci 2017, Yamamoto D. et al. Neurol. Clin. Neurosci 2017), y de pacientes con síndrome similar a ADEM en quienes se documento MOG-Ab intratecal (Kortvelyessy P. et al., Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2017).

 

Ahora se considera que MOG-IgG denota una entidad patológica única, distinta de la Esclerosis Múltiple clásica y de los Desordenes del Espectro NMO positivos para AQP4-IgG (NMOSD). En la actualidad las patologías relacionadas con anticuerpo anti-MOG, se conocen como encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG- EM) o enfermedad autoinmune asociada a MOG-IgG.

Se dispone de datos limitados sobre el perfil del LCR en MOG-EM, con información escasa de solo un fragmento de parámetros seleccionados del LCR. 

 

A continuación, los autores de los siguientes dos artículos analizaron de forma sistemática y exhaustiva los resultados de 163 punciones lumbares (LP) de una cohorte de 100 pacientes adultos de ascendencia principalmente caucásica con EM MOG-IgG-positivo. 

 

J Neuroinflammation 2020 Sep. 3;17(1):261.  doi: 10.1186/s12974-020-01824-2.

Cerebrospinal fluid findings in patients with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibodies. Part 1: Results from 163 lumbar punctures in 100 adult patients

Sven Jarius, Hannah Pellkofer, Nadja Siebert , Mirjam Korporal-Kuhnke, Martin W Hümmert , Marius Ringelstein, Paulus S Rommer, Ilya Ayzenberg, Klemens Ruprecht, Luisa Klotz, Nasrin Asgari, Tobias Zrzavy, Romana Höftberger, Rafik Tobia, Mathias Buttmann, Kai Fechner, Kathrin Schanda, Martin Weber, Susanna Asseyer, Jürgen Haas, Christian Lechner, Ingo Kleiter, Orhan Aktas, Corinna Trebst, Kevin Rostasy, Markus Reindl, Tania Kümpfel, Friedemann Paul, Brigitte Wildemann, in cooperation with the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS)

 

Resumen

Antecedentes: los ensayos basados ​​en células de nueva generación han demostrado una sólida asociación de autoanticuerpos séricos con la glucoproteína oligodendrocitaria de mielina humana de longitud completa (MOG-IgG) con neuritis óptica (en su mayoría recurrentes), mielitis y encefalitis del tronco encefálico, así como con neuromielitis óptica. Presentaciones similares a (NMO) o encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Sin embargo, solo se dispone de datos limitados sobre los hallazgos del líquido cefalorraquídeo (LCR) en la encefalomielitis asociada a MOG-IgG (MOG-EM; también denominada enfermedad asociada a anticuerpos MOG, MOGAD).

 

Objetivo: Describir sistemáticamente el perfil de LCR en MOG-EM.

 

Material y métodos: Hallazgos citológicos y bioquímicos (incluidos recuentos y diferenciación de glóbulos blancos; frecuencia y patrones de bandas oligoclonales; concentraciones de IgG / IgM / IgA y albúmina y cocientes de LCR / suero; fracciones de IgG / IgA / IgM intratecales; IgG / IgM de producción local / Concentraciones de IgA; patrones de clases de inmunoglobulinas; reibergramas de IgG / IgA / IgM; índice de enlace; reacción de sarampión / rubéola / zóster (MRZ); otros índices de anticuerpos antivirales y antibacterianos; proteína total en LCR; L-lactato en LCR) de 163 punciones lumbares de 100 pacientes adultos , retrospectivamente,  ascendencia principalmente caucásica con MOG-EM.

 

Resultados: lo más sorprendente es que las bandas de IgG oligoclonales restringidas en LCR, un sello distintivo de la esclerosis múltiple (EM), estuvieron ausentes en casi el 90% de las muestras (N = 151), y la reacción MRZ, el marcador de laboratorio más específico de EM conocido hasta ahora. , en 100% (N = 62). Si estaba presente, la síntesis de IgG intratecal (y, más raramente, IgM) fue baja, a menudo transitoria y principalmente restringida a ataques agudos. CSF WCC se elevó en > 50% de las muestras (mediana 31 células / μl; principalmente linfocitos y monocitos; > 100 / μl en 12%). Los neutrófilos estaban presentes en> 40% de las muestras; los linfocitos activados se encontraron con menos frecuencia y los eosinófilos y / o las células plasmáticas solo en muy raras ocasiones (< 4%). La disfunción de la barrera barrera hemato- encefálica (indicada por una proporción elevada de albúmina LCR / suero) estuvo presente en el 48% de todas las muestras y al menos una vez en el 55% de todos los pacientes (N = 88) analizados. La frecuencia y el grado de alteraciones del LCR fueron significativamente mayores en pacientes con mielitis aguda que en pacientes con neuritis óptica (NO) aguda y variaron mucho según la gravedad del ataque. Los niveles de L-lactato en el LCR se correlacionaron significativamente con la carga de lesión de la médula espinal en pacientes con mielitis aguda (p < 0,0001). Al igual que la pleocitosis, la disfunción de la barrera hemato- encefálica también estuvo presente durante la remisión en un número sustancial de pacientes.

 

Conclusión: MOG-EM-IgG positiva se caracteriza por características del LCR que son distintas de las de la Esclerosis Múltiple. Nuestros hallazgos son importantes para el diagnóstico diferencial de la Esclerosis Múltiple y MOG-EM y se suman a la comprensión de la inmunopatogénesis de esta enfermedad autoinmune descrita recientemente.

 

Los autores analizaron retrospectivamente los resultados de 163 punciones lumbares (PL) en 100 pacientes adultos con MOG-IgG positivo. MOG-EM se definió como ON aguda monofásica o recidivante, mielitis, encefalitis del tronco encefálico o encefalitis asociada a IRM (imagen por resonancia magnetica) o (solo en el caso de ON) hallazgos electrofisiológicos compatibles con desmielinización del SNC y con MOG-IgG detectada por medio de ensayo basado en células (CBA) que emplea MOG de longitud completa humana como antígeno.

Noventa y siete de 100 pacientes (97%) fueron evaluados por medio de dos o más CBA independientes, incluyendo al menos un CBA vivo y un CBA fijo. Ninguno de los pacientes fue positivo para AQP4-IgG. Los resultados de la punción lumbar (PL) de seguimiento (es decir, cualquier PL realizada durante el curso de la enfermedad, pero después del primer PL) estaban disponibles para 36/100 (36%) pacientes. En total, se realizaron 63 exámenes de LCR de seguimiento (mediana 1 examen de seguimiento por paciente; rango 1-7). El primer PL se realizó después de una mediana de 10 días después del inicio de la enfermedad y la PL de seguimiento después de una mediana de 16 días del último ataque ; la proporción de muestras tomadas durante la recaída no difirió significativamente entre los dos grupos (84,2% frente a 81,1%). El intervalo de tiempo medio entre PL fue de 424 días (mediana 79 días).

• Evaluación de la respuesta inmune humoral

Las bandas oligoclonales de IgG se evaluaron mediante isoelectroenfoque y se evaluaron de acuerdo con un consenso internacional. Las inmunoglobulinas y la albúmina se midieron inmunonefelométricamente.

• Evaluación de la barrera hematoencefalica

El cociente de LCR / albúmina sérica, QAlb = AlbCSF [mg / l] / Albserum [g / l], se utilizó para evaluar la función de la hematoencefalica.

Examen citológico, proteína LCR total y L-lactato

Un recuento de glóbulos blancos> 5 / μl se clasificó como aumentado.

• Estadísticas

Se utilizaron la prueba exacta de Fisher, la prueba U de Mann-Whitney y la prueba de Kruskal-Wallis para detectar diferencias estadísticas entre los grupos.

Resultados

• Características del paciente

La mediana de edad en PL fue de 38 años (rango 18-78). La proporción de hombres a mujeres fue de 1: 1,4. El 92,6% de todas las muestras se obtuvieron de pacientes de ascendencia caucásica; 7,4% de pacientes de ascendencia árabe o asiática. La mediana de duración de la enfermedad fue ≤ 1 mes en el momento de la PL (máximo 489 meses) y 29 meses (rango 0-511) en el último seguimiento.

• Respuesta inmune celular

Se encontró un aumento en el recuento de glóbulos blancos (WCC) en el LCR en 82/159 (51,6%) muestras examinadas, con una mediana de 31 células / μl (rango, 6-463). WCC ≥ 50 células / μl, estaban presentes en el 19,1% (30/157) de las muestras. Se encontró pleocitosis grave, definida como WCC ≥ 100 células / μl, en 19/157 (12,1%) muestras (mediana, 177; rango, 108-463), 18 de las cuales se tomaron durante un ataque agudo y 13 de las cuales se obtuvieron de pacientes no tratados. CSF WCC superó las 200 células / μl solo en 7/157 (4,5%) muestras y 300 células / μl en 3 muestras (1,9%). En total, se observó pleocitosis al menos una vez en 56/99 (56,6%) pacientes con datos disponibles.

Los linfocitos, encontrados en 77/77 (100%) muestras con datos citológicos disponibles, y los monocitos, detectados en 57/77 (74%) muestras, fueron los tipos de células inmunes predominantes en el LCR. Los recuentos relativos de linfocitos oscilaron entre el 33% y el 100% (mediana del 80%; N = 53) de todas las células del LCR y los recuentos relativos de monocitos entre el 1% y el 75% (mediana del 20%; N = 47).

Sin embargo, es importante destacar que los neutrófilos estaban presentes en al menos el 42,9% (33/77) de las muestras. Los neutrófilos representaron hasta el 66% de todos los leucocitos (datos disponibles para 29 muestras) y hasta el 41% en muestras con pleocitosis (N = 19). Si solo se consideran las PL con pleocitosis y los datos citológicos disponibles, los granulocitos neutrófilos estaban presentes incluso en el 50% (22/44) de las muestras. Los neutrófilos se encontraron con mayor frecuencia durante los ataques agudos.

Por el contrario, los eosinófilos y los basófilos fueron hallazgos raros, presentes en solo 2/77 (2,6%) y 2/77 (2,6%) muestras, respectivamente. Se observaron linfocitos activados en 12/77 (15,6%) muestras y células plasmáticas en 3/77 (3,9%).

La pleocitosis fue significativamente menos común en el subgrupo de ON aguda que en el subgrupo de mielitis aguda (34% frente a 85,2%) (p < 0,000001). De manera similar, la mediana del número de células fue menor en el subgrupo de ON aguda (3, rango 0-135, frente a 45,5 células / μl, rango, 1-463) (p < 0,000001); CSF WCC ≥ 50 células / μl se encontraron casi exclusivamente en pacientes con mielitis aguda en el momento de PL  (presente en el 46,3%, o 25/54, frente al 1,9%, o 1/52, en el subgrupo de ON aguda).

La pleocitosis también fue significativamente más frecuente en las muestras obtenidas durante los ataques agudos (p < 0,005); de manera similar, el número de células fue significativamente mayor durante los ataques agudos (p < 0,0007)

• Síntesis de IgG intratecal

Los OCB restringidas en LCR fueron positivas en solo 20/151 (13,2%) muestras (patrón 2 de OCB en 14/150 o 9,3%; patrón 3 en 5/150 o 3,3%; sin datos en 1), y QIgG se elevó en solo 11/133 (8%) (mediana QIgG 4; rango 2,3-7)

En 28/150 (18,7%) muestras, OCB idéntico en suero y LCR, pero no había bandas restringidas al LCR (patrón 4). El patrón 5, que indica gammopatía monoclonal, estuvo presente en 2/150 muestras (1,3%) de dos pacientes. En general, 15/100 (15%) pacientes mostraron OCB restringido en LCR al menos una vez, y QIgG fue positivo en 9/88 (10,2%) pacientes al menos una vez. Mientras que los OCB fueron detectables con una frecuencia similar tanto durante los ataques agudos (13/112; 11,6%) como en remisión (2/24; 8,3%).

Hubo una tendencia hacia una mayor frecuencia de OCB restringidas en LCR (patrón 2 o 3) en el subgrupo de mielitis aguda que en el subgrupo de ON aguda (14% frente a 6%; p = n.s.).

• Reacción MRZ

Los resultados de la determinación del índice de anticuerpos (AI) del virus del sarampión (M), del virus de la rubéola (R) y del virus de la varicela-zóster (Z) estuvieron disponibles para 61, 52 y 76 muestras, respectivamente. Los tres AI se probaron en 46 muestras y dos AI en 16 muestras adicionales. Un MRZR positivo, definido por la presencia de un AI IgG positivo para al menos dos de sus tres constituyentes M, R y Z (es decir, por cualquiera de las siguientes combinaciones: MR, MZ, RZ o MRZ), es detectable en alrededor del 63% de los casos en EM. Por el contrario, la reacción MRZ estuvo ausente en 62/62 (100%) muestras de 48 pacientes positivos para MOG-IgG con datos disponibles (p <0,000001 en comparación con los datos de un documento de referencia sobre MRZR en EM.

• L-lactato en LCR

Los niveles elevados de lactato se encontraron con más frecuencia durante los ataques agudos que durante la remisión (31,6% frente a 5%; p = 0,020).

• Severidad del ataque

La mayoría de los parámetros del LCR evaluados fueron más altos y / o alterados patológicamente con mayor frecuencia en pacientes clasificados como tener un ataque severo en el momento de la PL por el médico tratante que en los pacientes clasificados como con enfermedad leve o moderada en el momento de la PL.

• Estado de tratamiento

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre muestras de pacientes no tratados en el momento de PL (N = 102) y muestras de pacientes tratados con esteroides, inmunosupresores o fármacos inmunomoduladores en el momento de LP (N = 56). Los esteroides utilizados incluyeron metilprednisolona, ​​prednisona y dexametasona (N = 47); Los tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores utilizados incluyeron azatioprina, rituximab, fingolimod, inmunoglobulinas intravenosas, dimetilfumarato, teriflunomida, ciclofosfamida y se utilizaron solos (N = 9) o en combinación con esteroides (N = 9). Sorprendentemente, se encontraron pleocitosis, OCB restringida en LCR, QIgG elevado, daño de BHE (como lo sugiere un QAlb elevado) y un aumento en las concentraciones de TP en el LCR con igual o incluso mayor frecuencia con muestras de pacientes tratados.

• MOG-EM con OCB positivo frente a OCB negativo

Los pacientes con OCB positivas no difirieron significativamente de los pacientes con OCB negativos con respecto a la edad, el sexo, el origen o la duración de la enfermedad.

Ataques agudos versus remisión

Una frecuencia significativamente mayor de pleocitosis (94,7% frente a 13,5%; p <0,005), un CSF WCC significativamente mayor (p <0,0007) y una frecuencia significativamente mayor de elevación de L-lactato en LCR (31,6% frente a 5%; p = 0,020) en muestras de LCR obtenidas durante los ataques agudos en comparación con las muestras obtenidas durante la remisión si se tuvieron en cuenta todas las muestras.

• LCR 'normal'

Un número sustancial de muestras de LCR no presentó cambios patológicos. Si CSF WCC, OCB, QIgG, Link index, QIgM, QIgA, QAlb, CSF TP y CSF L-lactato se tienen en cuenta, 15/163 (9,2%) muestras mostraron valores exclusivamente normales.

Conclusiones

• En marcado contraste con la Esclerosis Múltiple clásica, la síntesis de IgG intratecal es rara en la Encefalitis positiva para MOG-IgG. 
• Si está presente, la síntesis de IgG intratecal es baja en la mayoría de los pacientes, a menudo transitoria y principalmente restringida a ataques agudos.
• Los hallazgos en el LCR en la mielitis aguda difieren sustancial y significativamente de los de la ON aguda (los hallazgos normales en el LCR son frecuentes en la ON y no excluyen el diagnóstico), lo cual es de gran relevancia clínica potencial.
• Los hallazgos de LCR en MOG-EM "monofásico" no son significativamente diferentes de los de MOG-EM recidivante.
• El grado de alteración del LCR depende significativamente de la actividad de la enfermedad y la gravedad del ataque.
• Los niveles de L-lactato en LCR, QAlb y los niveles de TP en LCR se correlacionaron con la carga de lesión de la médula espinal en pacientes con mielitis aguda.
• El número de glóbulos blancos en el LCR en MOG-EM puede exceder los que se observan típicamente en la Esclerosis Múltiple , en particular en la mielitis aguda (> 50 células / µl en alrededor del 50% durante la LETM aguda)
• La falta de pleocitosis, por otro lado, no descarta la condición, pero es un hallazgo frecuente (alrededor del 66% en ON aguda).
• La respuesta inmune viral policlonal  (la llamada reacción MRZ) discrimina claramente entre MOG-EM y esclerosis múltiple, y una reacción MRZ positiva en pacientes con sospecha de MOG-EM puede indicar que un resultado falso positivo de MOG-IgG es de relevancia para el diagnóstico diferencial. 
• Pleocitosis neutrofílica y concentraciones elevadas de L-lactato en LCR hacen que la afección, al igual que la NMOSD positiva para AQP4-IgG, sea un diagnóstico diferencial de laboratorio relevante de infección bacteriana (especialmente no purulenta o crónica) en un subconjunto de pacientes. 
• QAlb y WCC se elevan con relativa frecuencia también durante la remisión, lo que indica una disfunción sostenida de la barrera sanguínea del LCR y posiblemente una inflamación subclínica en pacientes con MOG-EM. En muchos aspectos, los hallazgos de LCR en MOG-EM comparten muchas más similitudes con NMOSD que con Esclerosis Múltiple.

Excelente articulo de revision de los autores.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Highlights ACTRIMS & ECTRIMS 2020

 

Este fin de semana, se realizo  la a octava reunión conjunta ACTRIMS-ECTRIMS, la conferencia internacional más grande centrada en la investigación de la Esclerosis Múltiple, se llevo a cabo en formato virtual del 11 al 13 de septiembre de 2020, con una sesión complementaria especial con las últimas noticias de última hora a realizarse el 26 de septiembre sobre COVID- 19. 

 

El formato digital estuvo adecuado, con un programa cientifico de alta calidad. A continuacion algunos conceptos que se comentaron durante  estos tres dias, aunque todavia tengo conferencias para revisar  y adicional , el  articulo reciente sobre LCR y MOGAD.  En 20 dias no se pierdan los highlights post ACTRIMS-ECTRIMS a cargo de neurologos del grupo de enfermedad desmiellnizante de la  ACN los dias 6-7-8 de Octubre 2020 en horario 7 a 8:30 pm . 

• Ibrahima Diouf et al. Variability of the response to immunotherapy among sub-groups of patients with multiple sclerosis.

El estudio retrospectivo incluyó a 26.329 individuos con EM recidivante o progresiva seleccionados del registro internacional MSBase.

Los investigadores del estudio compararon (HR) de la mejora de la EDSS y el empeoramiento confirmado a los 6 meses, así como las tasas de recaída entre los períodos tratados y no tratados.

Entre 23.687 individuos con EM recidivante, los tratados con DMT tenían un 20% más de probabilidades de experimentar una mejora de la discapacidad (HR 1,20; IC del 95%, 1,0-1,5), un 47% menos de probabilidades de experimentar un empeoramiento de la discapacidad (HR 0,53; IC del 95%, 0,39 -0,71) y tuvo una disminución del 51% en las recaídas (HR 0,49; IC del 95%, 0,43-0,55). Sin embargo, una mayor duración de la EM y una mayor tasa previa de recaída redujeron el efecto de los DMT sobre las recaídas y el empeoramiento de la EDSS; el efecto de los DMT sobre estos factores fue más fuerte entre aquellos en categorías inferiores de EDSS.

Los DMT están asociados con:

• reducción de la frecuencia de recaídas

• Reducción de la progresión de la discapacidad

• mayor probabilidad de recuperación de la discapacidad

En general, la eficacia de los DMT fue más pronunciada en los subgrupos con menor duración de la EM, menor EDSS, menor tasa de recaídas y fenotipo de EM recidivante.

• Vermersch P. FC04.01 - Masitinib in primary progressive (PPMS) and non-active secondary progressive (nSPMS) multiple sclerosis: Results from phase 3 study AB07002

Presento los resultados del estudio de fase 2B / 3 AB07002 en esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS) y secundaria progresiva no activa (nSPMS).

El estudio, realizado en 7 países, comparó la eficacia y seguridad de masitinib a 4,5 mg / kg / día frente a un placebo equivalente, o masitinib a 4,5 mg / kg / día con un aumento de la dosis a 6 mg / kg / día después de 3 meses de tratamiento versus placebo combinado (es decir, las 2 dosis se evaluaron con su propio grupo de control).

La medida de resultado primario fue la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) después de 96 semanas de tratamiento en el grupo de estudio general, así como en el análisis de subgrupos. Los pacientes, de 18 a 75 años, fueron aleatorizados (2: 1) en el ensayo doble ciego. Los cambios en la EDSS se evaluaron en 8 puntos temporales entre las semanas 12 y 96.

El 50% de los pacientes que recibieron mastinib oral en la dosis más baja tuvieron puntuaciones EDSS de 6; la puntuación media de la EDSS fue de 5,5 y la edad media y media fue de unos 50 años. Del grupo de 4,5 mg / kg / d, 199 recibieron mastinib y 101 recibieron placebo. 

Según el análisis de Kaplan-Meier, la probabilidad acumulada de una progresión confirmada de EDSS a las 12 semanas se redujo en un 37% (HR, 0,63; IC del 95%, 0,33-1,20; P = 0,159).

También hubo una reducción significativa del riesgo relativo del 42% a la primera progresión (HR, 0,58; IC del 95%, 0,35-0,96, p = 0,034).

El análisis de seguridad mostró que el 94,5% de los pacientes que recibieron mastinib tuvieron al menos un evento adverso (EA) en comparación con el 87,1% para el placebo. Los EA graves fueron del 21,1% para mastinib y del 12,9% para placebo.

• Lorscheider J .et al. Serum neurofilament light chain captures and predicts confirmed progression independent of relapses (PIRA) in multiple sclerosis. 

Cohorte suiza de EM examinó muestras séricas de neurofilamentos ligeros (NfL) de 806 pacientes con EMRR, EMPP y EMPP que no habían tenido recaídas durante una mediana de seguimiento de 4,7 años. Un total del 19% tuvo progresión independiente de las recaídas (PIRA). El nivel de NfL basal se asoció con la edad y la puntuación EDSS. El riesgo de PIRA aumentó en un 23,5% por 1 desviación estándar más alta en la puntuación z de NfL inicial. Los pacientes con PIRA tenían un nivel basal de NfL un 11,6% más alto en comparación con los pacientes estables. Los niveles de NfL disminuyeron un 10,8% durante el tratamiento con un DMT de anticuerpo monoclonal y un 10,4% durante el tratamiento con un DMT oral en comparación con los pacientes no tratados.

• Smith K . Central nervous system infections in adolescence and MS risk after age 20 years

Un análisis de  la  base de datos sueca examinó las infecciones en la infancia y la adolescencia como un posible factor de riesgo para el desarrollo de EM . Las infecciones bacterianas y / o virales del SNC durante la adolescencia (de 11 a 20 años) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de EM (cociente de riesgo 2,80); cuando se excluyó la encefalomielitis, la razón de riesgo estimada fue de 1,85. Las infecciones durante la infancia no se asociaron con el riesgo de EM.

• Jokubaitis V et al. Pregnancy in a modern day multiple sclerosis cohort: Predictors of postpartum relapse and disability progression 

Un análisis del grupo MSBase comparó las recaídas posparto para el período 2011-2019 con dos épocas anteriores (2005-2010 y antes de 2005). La tasa de recaída anualizada (ARR) antes de la concepción disminuyó durante las tres épocas, de 0,58 (antes de 2005) a 0,40 (2005-2010) a 0,29 (2011-2019); en parte, esto puede atribuirse al uso más frecuente de DMT hasta el momento de la concepción (31% antes de 2005 frente a 54% en 2011-2019). En todos los períodos de tiempo, la ARR disminuyó durante el embarazo y aumentó en los primeros tres meses posparto. Una puntuación EDSS > 2 antes del embarazo fue un factor de riesgo de recaída posparto. El riesgo de recaída posparto se redujo en un 37% con la lactancia materna y en un 83% con el reinicio temprano de un DMT. Un 4,5% de los pacientes experimentaron progresión de la discapacidad confirmada en el año posterior al parto.

• Iaffaldano P. et al. Comparison of disability trajectories in relapsing Multiple Sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies.

Un total de 2.652 pacientes con EMRR, cada uno con al menos cinco años de seguimiento, una primera visita dentro de los tres años del inicio de la enfermedad y tres o más evaluaciones de discapacidad después de comenzar un DMT, fueron seleccionados del Registro italiano de EM. Se describe la terapia intensiva temprana, o EIT, que la del régimen estándar escalonado (ESC).El grupo de EIT incluyó a 365 pacientes tratados con fingolimod, natalizumab, mitoxantrona, alemtuzumab, ocrelizumab, cladribina, como primer tratamiento modificador de la enfermedad.El grupo de ESC incluyó a 2.337 pacientes que pasaron a un DMT de alta eficacia después de al menos un año de tratamiento con acetato de glatiramer, varios interferones, azatioprina, teriflunomida, dimetilfumarato. A continuación, se evaluó la eficacia de estos dos enfoques de tratamiento observando los cambios anuales medios en la discapacidad, a través de las puntuaciones de la EDSS de los pacientes, durante un máximo de 10 años, en comparación con las puntuaciones antes del inicio de la DMT.Se observaron cambios EDSS anuales significativamente más altos en los pacientes del grupo ESC que en aquellos en el régimen de EIT en cada año de seguimiento, lo que indica una progresión más rápida de la discapacidad en las personas en el régimen de escalonamiento standard, Las diferencias de puntuación de la EDSS entre los dos grupos aumentaron de 0,10 al año a 0,30 a los cinco años ya 0,67 a los 10 años.

 

Estudios de extension de DMT.

• Estudio de extensión ENDORSE (Gold et al.). Dimetilfumarato: la mayoría de los pacientes que recibieron 240 mg dos veces al día de DMF de forma continua durante un máximo de 13 años permanecieron libres de recaídas con una discapacidad mínima, según los resultados del ARR fue de 0,14. El 60% de los pacientes no presentaron recaídas con DMF continuo; un 20% adicional experimentó una recaída. Además, el 72% no experimentó progresión de la discapacidad confirmada en 24 semanas durante 10 años. La proporción de pacientes con una puntuación EDSS < 3,5 fue del 86% en el año 2 y del 77% en el año 10. El recuento absoluto de linfocitos disminuyó durante el primer año y se mantuvo estable a partir de entonces; un recuento bajo de linfocitos no se asoció con un mayor riesgo de infecciones oportunistas. La tasa de interrupciones debido a efectos adversos gastrointestinales fue del 4%.

• Estudio CLARITY (Giovannoni et al.) Cladribina: Las tasas de recaída anualizadas permanecieron bajas durante cinco años en la extensión a largo plazo del En el subgrupo que recibió una dosis acumulada de cladribina 3,5 mg / kg durante los primeros dos años, el ARR varió de 0,10 a 0,15 en los años 2-5 (sin dosis adicionales). No hubo un aumento en las recaídas en los tres años posteriores a la finalización del régimen de dosificación.

• Estudio extensión EXPAND (Giovannoni et al.) Siponimod: el tratamiento continuo con siponimod parece tener un efecto duradero sobre las recaídas, el empeoramiento de la discapacidad y la cognición en el subgrupo de pacientes con SPMS activo, según un análisis de la cohorte. La tasa de recaída anualizada fue de 0,08 con siponimod continuo durante un máximo de cinco años. No se alcanzó la mediana de tiempo hasta la CDP de 6 meses para el grupo continuo en comparación con 48 meses para el grupo que cambió de placebo a siponimod. El riesgo de empeoramiento cognitivo confirmado fue un 33% menor en el grupo continuo frente al grupo de cambio.

• IMSE-1 (Kagstrom et al.) Natalizumab: se analizó los datos de 171 pacientes tratados con natalizumab durante al menos 10 años (promedio de 139 meses) La ARR media fue de 0,84 en el año anterior al inicio de natalizumab y de 0 en el primer año de tratamiento. Durante el período de tratamiento de 10 años, hubo reducciones significativas en la puntuación media de la escala de gravedad de la EM (MSSS), la puntuación de la escala de impacto de la EM (MSIS-29) y la puntuación del SDMT, y una mejora no significativa en la puntuación de la EDSS. Un total del 21% interrumpió el tratamiento; 9.5% suspendido debido a la positividad de JCV Ab. Para toda la cohorte de pacientes con natalizumab durante el período de observación (n = 3291), hubo 9 casos de LMP (2 muertes; prevalencia de LMP 0,27%).

• Extension ORATORIO (Wolinsky et al.) Ocrelizumab: la tasa de progresión de la discapacidad confirmada (CDP) de 48 semanas durante la extensión a largo plazo fue del 30,5% en la semana 168 y del 54,2% en la semana 360 (7 años) con ocrelizumab continuo La proporción de pacientes con EDSS confirmado a las 48 semanas > 7 fue del 4,8% en la semana 168 y del 12,3% en la semana 360. La proporción con un empeoramiento confirmado a las 48 semanas en la prueba de clavija de 9 orificios fue del 15,8% y del 31,1% en las semanas 168 y 360, respectivamente. El riesgo de alcanzar EDSS 7 fue un 44% menor en los pacientes que recibieron ocrelizumab continuo en comparación con los del grupo de cambio de placebo-ocrelizumab.

 

La otra semana revisamos los datos de MOGAD y NMOSD en el MSVirtual2020. 

Como les comente la semana pasada, agradezco ingresar a la encuesta google, sobre el tema de webinars los dias sabados. 

 

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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