Edad temprana de inicio de Neuromielitis Optica , influye en el pronostico ?

En esta ocasión,  un articulo que muestra resultados  donde el curso del Desorden  del Espectro de la Neuromielitis Óptica fue peor en pacientes con un inicio de la enfermedad antes de los 12 años. El género y el origen étnico no influyeron en la acumulación de discapacidad. 

Inicialmente una introduccion al tema ,  posterior en forma adicional un articulo sobre Neuromielitis optica con relacion compromiso cortical   y otro sobre como los pacientes con Esclerosis Multiple perciben que la nutrición y el estilo de vida afectan la actividad diaria de la enfermedad.

El Desorden  del Espectro de Neuromielitis óptica (NMOSD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autoinmune relativamente rara que se manifiesta típicamente con recaídas severas de neuritis óptica, mielitis longitudialmente extensa  y / o síndromes del tronco cerebral. La edad, el género, la etnia y la presencia de anticuerpos contra AQP-4 o MOG parecen influir en el curso de la enfermedad. A diferencia de la Esclerosis múltiple (EM), que puede ser progresiva, el  Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica no tiende a acumular discapacidad entre las recaídas. Sin embargo, incluso una o dos recaídas pueden hacer que el paciente quede severamente comprometido de la vision o limitacion del movimiento que lo confine a una  silla de ruedas de por vida. La importancia del diagnóstico temprano no se puede enfatizar lo suficiente, ya que las opciones terapéuticas para la afección deben instituirse de inmediato. La incidencia y prevalencia informadas de NMOSD dependen de la ubicación geográfica y el origen étnico. Los asiáticos y los de ascendencia africana tienen un mayor riesgo, (Pittock S, Lucchinetti C. Ann N Y Acad Sci. 2016)  con altas tasas de mortalidad reportadas en este último. (Mealy MA et al.  Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018).

La incidencia y la prevalencia de Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica varían de 0.05 a 0.40 y de 0.52 a 4.4 por 100,000 personas respectivamente (Pandit L et al. Mult Scler J 2015) . A diferencia de la Esclerosis Multiple, no se ha comprobado un gradiente de latitud para la prevalencia de el  Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica. Masahiro M et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018, Almarenga MP. Mult Scler J Exp Transl Clin 2017.  Al igual que con muchas enfermedades autoinmunes, las mujeres son más susceptibles que los hombres (3:1–9:1) (Quek AML et al .  Arch Neurol 2012). Una base hormonal femenina para esta asociación puede ser un factor, pero requiere un estudio adicional.(Borisow N et al. Neurology 2015, Borisow N et al Mult Scler 2017,  Bove R et al  Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017) .  La edad media de presentación es de 39 años, pero entre el 15 y el 20% de los pacientes pueden presentarse en poblaciones jovenes  (menores de 16 años) o en adultos mayores  (mayores de 65 años). Quek AML et al .  Arch Neurol 2012, y en un 4% en poblacion infantil McKeon A, et al Neurology. 2008.   Banwell B et al . Neurology 2008.  Tenembaum S et al . Neurology 2016  , Lee LE et al . BCMJ 2016. Clusters  de Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica en las familias es raro pero reconocido, lo que sugiere una susceptibilidad genética compleja. Matiello M et al. Neurology 2010. Un estudio reciente de secuencia de genoma completo identificó variantes genéticas en la región de histocompatibilidad principal que contribuyen a la etiología de el Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica . Estrada K et al. Nature Communications 2018. Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes con Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica con AQP4-Ab positivo tiene otra enfermedad autoinmune coexistente, por ejemplo, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Sjogren y enfermedad celíaca. Pittock SJ et al. Arch Neurol 2008,  Wang Z et al . Front Immunol 2017,   Zhang B et al . BMC Neurol 2014,  Wingerchuk D et al . Mult Scler J 2012. 

En América del Sur, el Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica afecta principalmente a mujeres jóvenes no blancas, causando una discapacidad moderada o grave. Excepto por el origen étnico, estos datos son similares a las series de Desorden  del Espectro de Neuromielitis Óptica diagnosticadas entre los blancos que utilizan los mismos criterios (2006) . Las formas pediátricas ocurrieron en el 15.0% de los casos y más de una cuarta parte de estos pacientes tuvieron su primer evento agudo cuando eran más jóvenes. de 10 años. No se encontraron diferencias en el género, el origen étnico / color de la piel o la morbilidad entre los pacientes menores de 18 años y mayores. Almarenga MP. Mult Scler J Exp Transl Clin 2017. 

El articulo Dra Fragoso: 

J Child Neurol. 2019 Apr 23:883073819842421. doi: 10.1177/0883073819842421. [Epub ahead of print]

Clinical Characteristics of Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders With Early Onset.

Fragoso YD, Sousa NAC, Saad T, Alves-Leon SV, Pimentel MLV, Goncalves MVM, Stella CV, Diniz DS, Santos GC, Gomes S, Adoni T, Anacleto A, Claudino R, Malfetano FR, Winckler TCD, Damasceno A, Eboni ACB, Farinhas JGD, Mota RSS.

Abstract

Neuromyelitis optica spectrum disorder is a severe and disabling disease that manifests with severe relapses of optic neuritis, longitudinally extensive myelitis, and/or brainstem syndromes. The disease is complex and, although onset typically occurs in middle age, children and adolescents may be affected. The present study adds to the literature through detailed clinical data from 36 Brazilian patients with neuromyelitis optica spectrum disorder starting before age 21. This was a retrospective assessment of medical records from 14 specialized units in Brazil. The results showed that the course of neuromyelitis optica spectrum disorder was worse in patients with disease onset before the age of 12 years. Gender and ethnic background did not influence disability accumulation. Over a median period of 8 years, 14% of the patients who presented the initial symptoms of neuromyelitis optica spectrum disorder before the age of 21 years died. In conclusion, the present study adds to the reports from other authors examining the severity of early-onset neuromyelitis optica spectrum disorder.

Características clínicas de los pacientes con Desorden  del Espectro Neuromielitis Óptica con inicio temprano

Fragoso YD, Sousa NAC, Saad T, Alves-Leon SV, Pimentel MLV, Goncalves MVM, Stella CV, Diniz DS, Santos GC, Gomes S, Adoni T, Anacleto A, Claudino R, Malfetano FR, Winckler TCD, Damasceno A, Eboni ACB, Farinhas JGD, Mota RSS

Resumen

El Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica es una enfermedad grave e incapacitante que se manifiesta con recaídas graves de neuritis óptica, mielitis longitudinalmente extensa y / o síndromes del tronco encefálico. La enfermedad es compleja y, aunque el inicio suele ocurrir en la mediana edad, los niños y adolescentes pueden verse afectados. El presente estudio se suma a la literatura a través de datos clínicos detallados de 36 pacientes brasileños con Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica a que comenzaron antes de los 21 años. Esta fue una evaluación retrospectiva de registros médicos de 14 unidades especializadas en Brasil. Los resultados mostraron que el curso del Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica fue peor en pacientes con un inicio de la enfermedad antes de los 12 años. El género y el origen étnico no influyeron en la acumulación de discapacidad. Durante un período mediano de 8 años, el 14% de los pacientes que presentaron los síntomas iniciales de un Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica antes de la edad de 21 años murieron. En conclusión, el presente estudio se suma a los informes de otros autores que examinan la gravedad del Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica de aparición temprana.

Los pacientes con un inicio muy temprano del Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica tienen sus síntomas iniciales antes de los 12 años. En el presente estudio, estos pacientes tuvieron un número significativamente mayor de recaídas de la enfermedad y peor discapacidad que los pacientes mayores. Debe destacarse que, a los fines de los análisis actuales, los "pacientes mayores" de este estudio aún desarrollaron un Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica mucho antes del tiempo esperado, es decir, a fines de la tercera década de la vida o la tercera. Estos hallazgos están de acuerdo con publicaciones anteriores que muestran que el Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica de aparición pediátrica es una condición debilitante que requiere la optimización del diagnóstico y las estrategias de tratamiento. En el presente estudio, el 15% de esta población joven de pacientes con inicio de la enfermedad antes de la edad de 21 años murió. Aunque todavía faltan estudios sobre la muerte en los casos de Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica, parece inaceptable tener esta alta tasa de desenlace fatal entre estos jóvenes.

Adicionalmente :  

Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr 6;32:9-12. doi: 10.1016/j.msard.2019.04.005. [Epub ahead of print]

Cerebral cortex impairment in neuromyelitis optica spectrum disorder: A case report and literature review.

Sun H , et al .

Las lesiones corticales solían ser consideradas como "banderas rojas" de NMOSD, e indicaban la posibilidad de diagnósticos alternativos. Pero, el número creciente de casos de NMOSD con lesiones de la corteza cerebral en la práctica clínica sugiere que el NMOSD puede incluir afectación cortical. En este estudio, proporcionamos un caso de NMOSD con lesiones corticales similares. Además, investigamos el posible mecanismo neurobiológico subyacente al daño cortical basado en todos los casos reportados de NMOSD con deterioro cortical para el cual se dispone de información detallada.

Disabil Rehabil. 2019 Apr 24:1-12. doi: 10.1080/09638288.2019.1602675. [Epub ahead of print]

How people with multiple sclerosis experience the influence of nutrition and lifestyle factors on the disease.

Karnoe A

Fitzgerald KC, et al Neurology 2018 nos mostro reciente informacion epidemiológica en una muestra de 6989 personas con Esclerosis Multiple  describiendo que una dieta y un estilo de vida saludable combinado  se asociaron con una menor discapacidad y  carga de síntomas de Esclerosis Multiple . En este estudio  reciente de Karnoe A y colaboradores , documentaron que la mayoría de los participantes en este estudio percibieron que la nutrición y el estilo de vida tienen un impacto en la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Multiple  .Un grupo menor de individuos experimentaron el impacto potencial de factores específicos. Sin embargo, algunas personas habían experimentado brotes temporales de actividad de la enfermedad de la Esclerosis Multiple  después del consumo de carne, azúcar, alcohol y alimentos grasos. Además, algunos participantes experimentaron asociaciones entre la temperatura ambiental (en particular el calor), el sueño / descanso y el estrés. Se necesitan investigaciones adicionales para explorar los vínculos entre la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Multiple   y factores específicos de nutrición y estilo de vida.

Excelente fin de semana academico con el evento de la ACN Simposio Itinerante de Urgencias en Neurologia,  en anexos del blog  (columna derecha), mi conferencia sobre Enfoque de Mielitis Aguda en Urgencias. 

Adicionalmente en la noche , junto con el grupo de Neurologos Dres Zarco , Quiñonez y Franco , y la direccion del profesor Dr. Daniel Ontaneda (Mellen Center Cleveland) en el advisory sobre Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva, excelente nivel de discusion  y aprendizaje. 

Esclerosis Multiple en Paciente Mayor de 50 años , que sabemos?

Esta semana , voy a comentar el articulo que trata un tema muy importante pero desafortunadamente  escasa informacion cientifica , cómo la edad influye en el curso de la enfermedad clínica y en los procesos patológicos e inmunológicos implicados en la Esclerosis Multiple .

Como es costumbre , realizo una introduccion al tema , y posteriormente el articulo de la Dra Caila Vaughn y colegas.  Al finalizar unos artículos recientes . 

El envejecimiento es un factor importante que influye en el curso de la Esclerosis Multiple . Los pacientes con Esclerosis Multiple  mayores de 65 años tienen más 29% mas probabilidades de tener un curso progresivo Esclerosis Multiple Primaria Progresiva  (EMPP), 26% mas de Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva  (EMSP), en comparación con sus contrapartes más jóvenes. Minden SL et al. Neurorehabilitation 2004.

Es importante tener en cuenta que no todos los pacientes con Esclerosis Multiple Recaida Remisión desarrollan EMSP. En la cohorte de London Ontario, el 33.7% de los pacientes con EMRR permanecieron en esta fase a pesar del envejecimiento y el aumento de la duración de la enfermedad. Scalfari A et al . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. En otro estudio se documento que el 38% de los pacientes con EMRR del condado de Olmsted, permanecieron en esta fase después de 75 años de edad. Por lo tanto, aunque el envejecimiento aumenta el riesgo de conversión a un curso progresivo, hay una minoría sustancial, aproximadamente un tercio, que se mantiene en el fenotipo EMRR. Tutuncu M et al .  Mult Scler 2013. También es claro que entre mayor es el tiempo de observación clínica  menor la probabilidad de permanecer estable, en el estudio de seguimiento de pacientes residentes de Gothenburg , los pacientes con un curso inicial de recaída-remisión y diagnóstico de Esclerosis Múltiple según los criterios de Poser (n = 202), la probabilidad de enfermedad no progresiva después de 40 años fue de 22% (error estándar 3.0%), y después de 50 años fue 14% (error estándar 3.2%)  Skoog B et al  Brain 2012. 

El grupo del Dr. Scalfari A et al Neurology 2011,  demostraron en la cohorte de Ontario , que la edad avanzada al debut de Esclerosis Multiple se asocia con un mayor riesgo de presentarse con un curso inicial de Esclerosis Multiple Primaria Progresiva, una conversión más temprana a un curso de Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva, así como progresar mas rapido en la escala de discapacidad . El inicio de Esclerosis Multiple a la edad de  los 40 ( duplico)  y 50 años (triplicó) , el riesgo de convertirse a Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva   , en comparación con el inicio a los 20 años de edad . 

El inicio de la Esclerosis Múltiple es poco frecuente y atípico después de 50 años (Esclerosis Múltiple de inicio tardío (LOMS) y más de 60 años (Esclerosis Múltiple de inicio muy tardío (VLOMS). VLOMS es muy rara, con una prevalencia informada de 0,45% –0,8% entre las cohortes de EM estudiadas . Delalande S. et al . Rev Neurol 2002. Martinelli V. et al. Neurol Sci 2004. Tremlett H. et al. Neurology 2006. B. Kis et al. J. Neurol 2008.   Campos CB. et al. Arq Neuro Psiquiatr 2017.  Pezhman R. et al . Mult Scler Relat Disord 2014.  En un estudio de 111 pacientes con VLOMS, Bermel RA et al . Mult Scler 2010.  informaron que durante un período de 5 años, el 8% permaneció categorizado como síndrome clínicamente aislado (CIS), 33% de recurrencia-remisión (RR), 23% convertido a Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva, mientras que 32% se presentó como Esclerosis Multiple Primaria Progresiva. La presentación clínica inicial más común fue mielitis  parcial aguda (41%), seguida de mielopatía progresiva (31%) . El porcentaje de pacientes mujeres es menor en los grupos de LOMS (65,0%) y VLOMS (61,4%) en comparación con Esclerosis Multiple  temprana en el adulto (74.0%). Bove RM. et al . Mult Scler 2012. Los pacientes con VLOMS tienen más probabilidades de tener síntomas motores y de coordinación al inicio y menos probabilidades de tener síntomas visuales o sensoriales. 

Los pacientes con Esclerosis Multiple  experimentan una progresión de la discapacidad a tasas variables, posiblemente como consecuencia de diferentes procesos patológicos subyacentes, diferentes reservas neuronales o capacidad individual variable para reparar, a menudo relacionadas con interacciones complejas genéticas y / o ambientales. Sin embargo, los datos prospectivos sugieren que la edad avanzada es el único factor predictivo lineal con una relación fuerte con una mayor discapacidad. Minden SL. et al. Neurorehabilitation 2004.

Históricamente , la literatura ha sugerido que los adultos mayores con Esclerosis Multiple , tienen mas probabilidades  de tener una disminucion  de la calidad de vida relacionada con la salud . Buhse et al J Neurosci Nurs 2015 observo que mas del 50% de los pacientes mayores de 65 años con Esclerosis Multiple (n=53) reportaron movilidad reducida , casi la mitad reconoció dolor y espasticidad ,La misma revisión reconoció que aproximadamente el 90% de las personas con Esclerosis Multiple. que tienen actualmente 20 años de edad pueden tener más de 70 años con la enfermedad y que aproximadamente un cuarto de las personas con Esclerosis Multiple  son adultos mayores de 65 años.  Minden SL. et al. Neurorehabilitation 2004 , como he comentado previamente este estudio , documento que 85% de las pacientes mayores con Esclerosis Multiple (n=179) , requirió asistencia en las actividades diarias , y 40% estaban recibiendo atencion  medica domiciliaria.

Recientemente la Dra Mattia Rosso y colaboradores , presentaron un poster en ACTRIMS 2019  , (n=195) del estudio CLIMB , que eran mayores de 65 años , esta cohorte de pacientes adultos mayores  con Esclerosis Multiple  presentó tasas bajas de recaída (0,05 ± 0,15 ataques / año) y una tasa moderada de progresión (el 18,89% de los pacientes remitentes con recaídas progresaron a una Esclerosis Múltiple secundaria progresiva). Encontraron una alta proporción de pacientes no tratados, aunque el número era menor en el momento de la última visita (41.02% frente a 36.41%). Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con terapias de primera generación, 15 de 33 pacientes reportaron RAM con interferón beta (45.45%) y 27 de 59 pacientes con acetato de glatiramero (45.76%). La incidencia de RAM fue menor para las nuevas terapias orales (25 RAM de 64 pacientes tratados, 39%) y para las terapias de infusión (3 RAM  de 45 pacientes tratados, 6.7%). La mayoría de las RAM fueron leves, los síntomas relacionados con la inyección fueron los más prevalentes, muy pocas RAM se consideraron graves y ninguna dio lugar a muertes. Llegaron a la conclusión de que los pacientes adulto mayor con Esclerosis Múltiple tenían una menor carga de discapacidad y una tasa de recaída que los informados en estudios anteriores. En general, se observaron tasas más bajas de RAM  con medicamentos más nuevos y la mayoría de los efectos secundarios fueron leves, lo que sugiere la seguridad del uso de tratamientos modificadores de enfermedad  en la vejez. 

Nat Rev Neurol. 2019 Apr 18. doi: 10.1038/s41582-019-0183-3. [Epub ahead of print]

Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations.

Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, Ramanathan M, Benedict RHB, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B.

Abstract

The prevalence of multiple sclerosis (MS) and the age of affected patients are increasing owing to increased longevity of the general population and the availability of effective disease-modifying therapies. However, ageing presents unique challenges in patients with MS largely as a result of their increased frequency of age-related and MS-related comorbidities as well as transition of the disease course from an inflammatory to a neurodegenerative phenotype. Immunosenescence (the weakening of the immune system associated with natural ageing) might be at least partly responsible for this transition, which further complicates disease management. Currently approved therapies for MS are effective in preventing relapse but are not as effective in preventing the accumulation of disability associated with ageing and disease progression. Thus, ageing patients with MS represent a uniquely challenging population that is currently underserved by existing therapeutic regimens. This Review focuses on the epidemiology of MS in aging patients. Unique considerations relevant to this population are discussed, including the immunology and pathobiology of the complex relationship between aging and MS, the safety and efficacy of disease-modifying therapies, when discontinuation of treatment might be appropriate and the important role of approaches to support wellness and cognition.

Nat Rev Neurol. 2019 Apr 18. doi: 10.1038/s41582-019-0183-3. [Epub ahead of print]

Epidemiología y tratamiento de la Esclerosis Múltiple en poblaciones adulto mayor .

Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, Ramanathan M, Benedict RHB, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B.

Resumen

La prevalencia de la Esclerosis Múltiple (EM) y la edad de los pacientes afectados están aumentando debido al aumento de la longevidad de la población general y la disponibilidad de terapias eficaces para modificar la enfermedad. Sin embargo, el envejecimiento presenta desafíos únicos en los pacientes con EM, en gran medida como resultado de su mayor frecuencia de comorbilidades relacionadas con la edad y relacionadas con la EM, así como la transición del curso de la enfermedad de un fenotipo inflamatorio a un neurodegenerativo. La inmunosenescencia (el debilitamiento del sistema inmunitario asociado con el envejecimiento natural) podría ser al menos en parte responsable de esta transición, lo que complica aún más el manejo de la enfermedad. Las terapias actualmente aprobadas para la Esclerosis Multiple  son efectivas para prevenir las recaídas, pero no son tan efectivas para prevenir la acumulación de discapacidades asociadas con el envejecimiento y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el envejecimiento de los pacientes con Esclerosis Multiple   representa una población excepcionalmente desafiante que actualmente no cuenta con los regímenes terapéuticos existentes. Esta revisión se centra en la epidemiología de la Esclerosis Multiple   en pacientes de edad avanzada. Se discuten consideraciones únicas relevantes para esta población, que incluyen la inmunología y la fisiopatologia  de la compleja relación entre el envejecimiento y la Esclerosis Multiple  , la seguridad y la eficacia de las terapias que modifican la enfermedad, cuando la interrupción del tratamiento puede ser apropiada y el importante papel de los enfoques para apoyar el bienestar en salud y  cognición.

A la mayoría de los individuos se les diagnostica Esclerosis Multiple  entre los 20 y los 50 años de edad, y dentro de este subgrupo > 30% permanece en la fase de EMRR de la enfermedad hasta la vejez. Sin embargo, a algunas personas se les diagnostica Esclerosis Multiple   después de los 50 años (denominada Esclerosis Multiple  de inicio tardío (LOMS)) o incluso después de los 60 años (denominadas Esclerosis Multiple de inicio muy tardío (VLOMS)). Por lo tanto, el manejo de la Esclerosis Multiple   en poblaciones de edad avanzada presenta desafíos únicos relacionados con las comorbilidades relacionadas con la edad y con la enfermedad, así como con la enfermedad en sí.

Esta revisión resume la epidemiología de la Esclerosis Multiple   en lo que se refiere al envejecimiento de las personas y analiza los desafíos únicos que enfrentan los pacientes adultos mayores con Esclerosis Multiple  . Estos desafíos incluyen la complejidad de la relación entre el envejecimiento y la Esclerosis Multiple  , la falta de claridad con respecto a la seguridad y la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad en personas de edad avanzada, la controversia sobre cuándo y si la interrupción del tratamiento es apropiada y la importancia de apoyar el bienestar y la cognición. 

Los resultados de un gran estudio de individuos incluidos en la base de datos de reclamaciones administrativas del Departamento de Defensa de EE. UU. Mostraron que los pacientes con Esclerosis Multiple tienen un aumento en la tasa de mortalidad por todas las causas (2.9, IC 95% 2.7–3.2) en comparación con la población sin Esclerosis Multiple  . El mayor aumento en la tasa de mortalidad (9.4, IC 95% 5.3–16.7) ocurrió en pacientes con Esclerosis Multiple   de 50 a 59 años. Estos hallazgos fueron replicados en un estudio similar realizado en Noruega. Sin embargo, a medida que los pacientes envejecen, las causas directas de muerte distintas de la esclerosis múltiple (como las enfermedades cardiovasculares, respiratorias, infecciones y cáncer) se vuelven cada vez más frecuentes.

En cualquier caso, los pacientes de edad avanzada con Esclerosis Multiple  pueden presentar una gran cantidad de comorbilidades asociadas como enfermedad cardiovascular , Hipertension , Diabetes Mellitus y patología cerebrovascular, incluida la enfermedad de pequeños vasos, la hipoxia cerebral, la acumulación de hierro y la disfunción mitocondrial. Algunos datos sugieren que la prevalencia de otros trastornos neurológicos, como la epilepsia, también aumenta en pacientes con esclerosis múltiple. La concurrencia de trastornos psiquiátricos, incluida la depresión y la Esclerosis Múltiple, está bien establecida. En un metanálisis, se estimó que el riesgo de depresión en pacientes con Esclerosis Multiple   era hasta 23 veces mayor que en la población general. Sin embargo, las duraciones prolongadas de la enfermedad podrían mitigar la fuerza de esta asociación; La edad avanzada y el tiempo más prolongado desde el inicio de la enfermedad se han asociado con una depresión menos grave en pacientes con Esclerosis Multiple , aunque otros estudios han informado poco o ningún cambio en los pacientes con síntomas depresivos a lo largo del tiempo.

En particular, los ensayos clínicos de terapias modificadoras de la enfermedad para EMRR no fueron diseñados para evaluar la eficacia en pacientes de edad avanzada. De hecho, los ensayos clínicos pivotales de las terapias modificadoras de la enfermedad más ampliamente utilizadas excluyeron específicamente a personas mayores de 45 años (acetato de glatiramero), mayores de 50 años (IFNβ1a, natalizumab y alemtuzumab) y mayores de 55 años (IFNβ1a, dimetil fumarato, fingolimod y teriflunomida).

Debido a que los ensayos clínicos de terapias existentes que modifican la enfermedad para la Esclerosis Multiple   han excluido sistemáticamente a los pacientes mayores , nuestro conocimiento de la seguridad y la eficacia de estos tratamientos en poblaciones adultas mayores  es insuficiente. Sin embargo, en los análisis de subgrupos, fingolimod no fue más eficaz que el placebo para reducir la tasa de recaída anualizada en pacientes mayores de 40 años. Además, cuando se evaluó la eficacia del natalizumab en pacientes con EMSP , el ensayo no logró su objetivo principal de reducir una medida de discapacidad multicomponente que comprende el EDSS, la prueba de caminata programada de 25 pies y la prueba de la clavija de nueve hoyos, aunque el natalizumab demostró eficacia en la reducción de la progresión de la enfermedad según lo evaluado por la prueba de clavija de nueve hoyos .

Se necesitan datos del mundo real de registros de Esclerosis Multiple   longitudinales o estudios de cohorte prospectivos para identificar los efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad en pacientes  adultos mayores de 50 años  con Esclerosis Multiple  .

Conclusiones

Los datos muestran constantemente que los pacientes con Esclerosis Multiple   viven más tiempo. Sin embargo, el envejecimiento en esta población conlleva una multitud de preocupaciones relacionadas con las interacciones complejas del proceso de la enfermedad con la edad normal, las comorbilidades y la terapia (regímenes que modifican la enfermedad y los tratamientos o terapias sintomáticas para las comorbilidades.

Se necesitan estudios bien diseñados para comprender el funcionamiento de estos procesos de reparación específicamente en personas de edad avanzada y evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos con mecanismos neuroprotectores y basados ​​en la reparación (incluida la remielinización) en pacientes ancianos con esclerosis múltiple. Para aquellos con enfermedad estable en los regímenes de terapia modificadores de la enfermedad existentes, también se debe evaluar específicamente el momento y la conveniencia de interrumpir esta terapia. 

Adicionalmente : 

El impacto de las  recaídas en Esclerosis Multiple ,  disminuirlas es importante para evitar la progresión de la enfermedad  y el signo de la vena central en Síndrome Radiológico aislado. 

• Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr 15;32:1-8. doi: 10.1016/j.msard.2019.04.017. [Epub ahead of print]

Worsening of disability caused by relapses in multiple sclerosis: A different approach.

Koch-Henriksen N et al. 

• Las recaídas causan un empeoramiento de la Esclerosis Múltiple más allá de la fase de recuperación.
• Eliminar las recaídas reduciría el empeoramiento de la Esclerosis Múltiple y mejoraría el pronóstico.
• En los pacientes masculinos, el empeoramiento después de las recaídas no fue medible.
• Las recaídas no tuvieron efecto con EDSS ≥ 4.0.

• AJNR Am J Neuroradiol. 2019 Apr 18. doi: 10.3174/ajnr.A6045. [Epub ahead of print]

The Central Vein Sign in Radiologically Isolated Syndrome.

Suthiphosuwan S et al. 

20 participantes diagnosticados de síndrome radiológicamente aislado. Se le realizao IRM 3T del cerebro y la médula espinal cervical. Las lesiones de la sustancia blanca fueron analizadas para el signo de la vena central. Del total de 391 lesiones de sustancia blanca, 292 (75%) demostraron el signo de la vena central (signo de la vena central +). La proporción media del signo de la vena central + lesiones por caso fue del 87% (rango, 29% -100%),

CONCLUSIONES: La mayoría de los casos de síndrome radiológicamente aislado tuvieron una alta proporción de lesiones del signo de la vena central +, lo que sugiere que las lesiones en estos individuos reflejan una desmielinización inflamatoria perivenosa. Además, encontramos correlaciones entre la proporción del signo de la vena central + lesiones y lesiones de la médula espinal, un factor de riesgo conocido para que el síndrome radiológicamente aislado progrese a Esclerosis Multiple . 

Tolerancia Inmune en Esclerosis Multiple y Neuromielitis Optica

Varias semanas habian pasado y no habia publicado en el blog temas en relacion con  Neuromielitis Optica , y varios de ustedes me habian realizado el comentario en el blog , bueno tengo que decirles que las noticias y el material bibliografico es extenso en relacion con publicaciones nuevas en enfermedad desmielinizante y que en esta entrega quedare en tablas con ustedes. En esta ocasión hablare sobre un excelente articulo publicado en PNAS (Proc Natl Acad Sci U S A.), donde los conceptos de tolerancia inmunogenica  derivan en resultados promisorios en el tratamiento de la Neuromielitis Optica y Esclerosis Multiple . 

Inicialmente realizo una  introduccion al tema de la tolerancia inmunogenica , seguido del articulo de la Dra Irati Zubizarreta y Georgina Florez y cols , finalizando con  unos articulos recientes NMOSD. 

El Trastorno del Espectro Neuromielitis Optica (NMOSD por sus siglas en inglés) y sus variantes clínicas tienen en su núcleo la pérdida de tolerancia inmune a la acuaporina-4 y quizás a otros autoantígenos.

El trastorno del espectro de neuromielitis óptica sigue siendo una enfermedad neuroinflamatoria y desmielinizante que afecta con más frecuencia a la médula espinal y al (a los) nervio (s) óptico (s). Levy M, et al  Adv Immunol. 2014.  La patogenia de la Neuromielitis Optica se deriva de la reactividad a la acuaporina-4 (AQP4). El AQP4 se puede detectar en suero y / o LCR en la mayoría de las personas diagnosticadas con Neuromielitis Optica. Si bien los agentes existentes pueden parecer clínicamente beneficiosos, ninguno ha demostrado su efectividad o ha recibido la aprobación regulatoria para Neuromielitis Optica, además, la mayoría de las terapias actuales someten a los pacientes a una supresión inmunológica a largo plazo que puede causar infecciones graves y el desarrollo de cánceres. Kessler R et al. Curr Treat Options Neurol 2016,  Stellman JP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017, Lin J et al. Int J Neurosci. 2017,  Trebst C, et al J Neurol 2014

Tratamientos inmunosupresores no específicos A menudo tienen efectos adversos que pueden amplificarse con la exposición crónica.

Los enfoques terapeuticos dirigidos a antígeno específicos , podrían restaurar la tolerancia inmune a AQP4 y minimizar la propagación de epítopes. En NMOSD, las disfunciones en los puntos de control que gobiernan el desarrollo de células inmunitarias contribuyen a la inmunidad autorreactiva

Se han logrado avances considerables en la tolerancia a las estrategias utilizadas para tratar las alergias Cezmi AA et al World Allergy Organ J. 2015, el rechazo de trasplantes y el injerto Moreau A et al Transplant International 2017 y la hipersensibilidad a los medicamentos Castells M. Curr Drug Saf 2006. En teoría, las terapias dirigidos contra antígeno especificos evitan afectar el sistema inmune. Hasta la fecha, estrategias similares han dado solo un éxito limitado en otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, Coppieters K et al. Cell Metab. 2017, Creusot R et al. Diabetes 2018, EM recurrente-remitente, Florez G et al Front Immunol 2018,  Yadav, V. et al. Autoimmune Dis. 2012, Walczak A et al . JAMA Neurol 2013.

Los resultados hasta ahora apoyan el concepto general de que la inhibición de las respuestas de celulas T /o celulas B  antígeno específico son alcanzables y pueden ser duraderas. Sin embargo, en algunos modelos experimentales, las estrategias de tolerización han empeorado la enfermedad Genain CP, et al. Science 1996, quizás debido a una etiología incierta de la enfermedad. Por lo tanto, en el contexto específico de Neuromielitis Optica , la tolerancia puede tener ventajas distintas.

Pero de que se trata este  concepto de tolerancia inmunologica?

La función central del sistema inmunitario es el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a los auto componentes y los antígenos exógenos inocuos, al tiempo que elimina las células malignas y los patógenos peligrosos. La tolerancia inmune es la ruta homeostática, predeterminada para el antígeno que se presenta en ausencia de coestimulación en entornos de estado estacionario, no inflamatorios 

La tolerancia inmunológica, definida como la ausencia de inmunidad a un antígeno incluso en presencia de estímulos inmunogénicos, se logra mediante una combinación de procesos que conducen a la eliminación o inactivación de células inmunitarias específicas para el antígeno y al desarrollo de células T reguladoras ( Tregs). El primer y más impactante proceso de selección, llamado tolerancia central, elimina los linfocitos que reconocen los autoantígenos o conduce a la diferenciación de las Treg naturales en el timo. Las células autorreactivas pueden escapar de este proceso y sobrevivir para unirse al repertorio de linfocitos circulantes maduros. Este conjunto de células potencialmente peligrosas se puede tolerar aún más al encontrar su antígeno afín en ausencia de señales inmunogénicas que conducen a la anergia o la inducción de Treg adaptativas y el establecimiento de tolerancia periférica.

Las células presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas (DC), se encuentran en la encrucijada de la inmunidad y la tolerancia . Las APC toma muestras y procesa antígenos en el contexto de múltiples señales complejas de su entorno. Las señales fundamentales que permiten a las APC instruir a los linfocitos para que adquieran la expresión de moléculas coestimuladoras y respaldar el desarrollo de la inmunidad se han categorizado como "señales de peligro". Dichas señales incluyen patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , cambios en el estado metabólico del tejido , citoquinas inflamatorias  y ligandos de moléculas coestimuladoras . La estimulación de las APC desencadena un programa de “maduración” que incluye la activación de las vías NF kappa B (NF-κB) y de los objetivos de la rapamicina (mTOR) de los mamíferos y conduce a cambios metabólicos y una regulación positiva de las moléculas coestimuladoras, tales como CD80, CD86, y CD40, y producción de citoquinas proinflamatorias. Por el contrario, la presentación de antígenos en ausencia de tales señales coestimuladoras produce anergia y tolerancia . Las APC capaces de inducir tolerancia incluyen macrófagos, células B y DC . Josefowicz SZ, et al . Annu Rev Immunol (2012), Danke NA, et al . J Immunol (2004), Lu L et al . Nat Rev Immunl 2017, Plitas G et al  Cancer Immunol Res 2016

ESTRATEGIAS POTENCIALES PARA LA TOLERIZACIÓN EN NMOSD

Vacunación de ADN inverso: Mientras que las vacunas tradicionales inducen respuestas inmunes a antígenos específicos, las vacunas inversas promueven la tolerancia inmune. Las enfermedades en las que un antígeno conocido subyace a la fisiopatología, en teoría, representan los candidatos más prometedores para esta terapias. Por lo tanto, la Neuromielitis Optica seropositiva debería ser ideal para la terapia específica de antígeno. La vacunación con ADN inverso dirigida a la tolerancia frente a la inmunorreactividad AQP4 también se ha examinado en modelos experimentales de NMOSD. Un plásmido que codifica AQP4 atenuó las respuestas de las células T y B específicas de este antígeno, lo que demuestra la especificidad del antígeno de esta estrategia. Este enfoque se ha planteado en Esclerosis Multiple en estudios fase II . Garren H et al  Ann Neurol 2008, Fissolo N et al , Clin Immunol 2012 .  Willekens B et al CNS Drugs 2018.

Vacunas contra las células T autorreactivas:  El papel  desempeñado por las células T autorreactivas en la mediación de la autoinmunidad se han establecido en varios modelos animales y observaciones complementarias realizadas en enfermedades humanas. A su vez, la modulación terapéutica de la frecuencia y / o función de las células T autorreactivas en las enfermedades autoinmunes parece alcanzable. Sin embargo, la regulación de todas las respuestas inmunitarias se debe a los "controles y equilibrios" impuestos por las redes de células T efectoras y reguladoras. Por lo tanto, el agotamiento inespecífico de las células T efectoras podría disminuir la vigilancia inmunológica, lo que podría provocar infecciones o cáncer. De manera similar, la activación indiscriminada o el agotamiento de las células T reguladoras (Tregs) también puede resultar en una disfunción inmune. En particular, las Treg son capaces de limitar la frecuencia y / o actividad de los clones de células T autorreactivos individuales mediante el reconocimiento de sus idiotipos de receptores de células T (TcR) únicos. Martin A, et al . Clin Immunol 2013.

Cuando las células T reconocen de forma aberrante los autoantígenos en ausencia de un contrapeso regulatorio adecuado, es un paso en la  produccion de  la enfermedad autoinmune.

En Neuromielitis Optica , la respuesta del anticuerpo patologico está dominado por la IgG de cambio de clase, lo que indica una actividad subyacente de las células T reactivas a AQP4. Además, la polarización Th17 de las células T naives conduce a la secreción de citoquinas proinflamatorias, incluidas la interleucina (IL) -17A y el factor estimulante de la colonia granulocitos. Dicho perfil de citocinas proinflamatorias puede promover la destrucción del tejido mediante el reclutamiento de granulocitos u otras células capaces de producir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Pohl M, et al.Acta Neuropathol 2011, Zeca B et al . Acta Neuropathol 2015, Pohl M et al . Acta Neuropathol Commun 2013

La observación de que los Treg anti-idiotípos pueden surgir espontáneamente y estar asociados con la resolución de la autoinmunidad llevó al concepto de vacunación con células T.  Cohen IR et al . J Clin Invest 2004.  Esta estrategia invoca múltiples funciones inmunitarias que pueden mitigar las enfermedades autoinmunes. Kumar V, J Exp Med 1993,   Zhang J. Cell Mol Immunol 2004,  Huang X, et al . Clin Rev Allergy Immunol 2014

Los ensayos clínicos han sugerido un beneficio terapéutico de la vacunación con células T, se han realizado ensayos terapéuticos que aplican esta estrategia a la esclerosis múltiple Fox E, et al  Mult Scler 2012 y un estudio reciente con células T específicas de virus de Epstein Barr (EBV) autólogas expandidas in vitro que se dirigen al antígeno nuclear 1 del EBV, a la proteína de membrana latente 1 (LMP1) y a la LMP2A. Pender MP et al. JCI Insight 2018.

Vacunas de células dendríticas.Las células dendríticas (DC) presentan antígenos a las células inmunitarias, incluidas aquellas con función reguladora y autorreactiva, a través de la restricción de clase I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Normalmente, los DC presentan antígenos propios pero no generan respuestas inmunes autorreactivas. Por lo tanto, las células T autorreactivas se inactivan o anergizan debido a la baja expresión del MHC, la coestimulación inadecuada (por ejemplo, la inducción de anergia) o la coestimulación tolerogénica (por ejemplo, PD-L1 [ligando de muerte programada 1], IL-10, etc.). Además, las DC tienen un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia al promover células reguladoras, como las Treg CD41 y CD81, y las células B reguladoras productoras de IL-10.

El NMOSD parece representar una enfermedad ideal para la terapia de DC porque se ha identificado un autoantígeno dominante y restringido a las células T (AQP4). Si tiene éxito, este enfoque debe utilizarse tan pronto como sea posible en el curso de la enfermedad. El fundamento de esta estrategia es prevenir o mejorar la expansión de los linfocitos T restringidos por AQP4 inflamatorios u otros antígenos restringidos por antígenos, minimizando así la lesión tisular más amplia. Además, dicha intervención temprana podría, en concepto, minimizar el potencial de propagación de antígenos o la reversión de la ignorancia antigénica.  Florez G et al Front Immunol 2018

 Las DC humanas inmaduras se generan fácilmente en el laboratorio a partir de monocitos de sangre y pueden diseñarse para mantener fenotipos tolerogénicos y la base de el articulo que traigo a continuacion . 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 8. pii: 201820039. doi: 10.1073/pnas.1820039116. [Epub ahead of print]

Immune tolerance in Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica with peptide-loaded tolerogenic dendritic cells in a phase 1b trial.

Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P.

Abstract

There are adaptive T-cell and antibody autoimmune responses to myelin-derived peptides in multiple sclerosis (MS) and to aquaporin-4 (AQP4) in neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSDs). Strategies aimed at antigen-specific tolerance to these autoantigens are thus indicated for these diseases. One approach involves induction of tolerance with engineered dendritic cells (tolDCs) loaded with specific antigens. We conducted an in-human phase 1b clinical trial testing increasing concentrations of autologous tolDCs loaded with peptides from various myelin proteins and from AQP4. We tested this approach in 12 patients, 8 with MS and 4 with NMOSD. The primary end point was the safety and tolerability, while secondary end points were clinical outcomes (relapses and disability), imaging (MRI and optical coherence tomography), and immunological responses. Therapy with tolDCs was well tolerated, without serious adverse events and with no therapy-related reactions. Patients remained stable clinically in terms of relapse, disability, and in various measurements using imaging. We observed a significant increase in the production of IL-10 levels in PBMCs stimulated with the peptides as well as an increase in the frequency of a regulatory T cell, known as Tr1, by week 12 of follow-up. In this phase 1b trial, we concluded that the i.v. administration of peptide-loaded dendritic cells is safe and feasible. Elicitation of specific IL-10 production by peptide-specific T cells in MS and NMOSD patients indicates that a key element in antigen specific tolerance is activated with this approach. The results warrant further clinical testing in larger trials

 Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 8. pii: 201820039. doi: 10.1073/pnas.1820039116. [Epub ahead of print]

Tolerancia inmune en Esclerosis Múltiple y Neuromielitis Optica con células dendríticas tolerogénicas cargadas con péptidos en un ensayo de fase 1b.

Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P.

Resumen

Hay respuestas autoinmunitarias adaptativas de células T y anticuerpos a los péptidos derivados de la mielina en la Esclerosis Múltiple (EM) y en Desorden del Espectro Neuromielitis Optica Acuaporina-4 (AQP4) (NMOSD). Las estrategias dirigidas a la tolerancia específica de antígeno a estos autoantígenos están indicadas para estas enfermedades. Un enfoque implica la inducción de tolerancia con células dendríticas diseñadas (tolDCs) cargadas con antígenos específicos. Llevamos a cabo un ensayo clínico en fase 1b en humanos probando concentraciones crecientes de tolDCs autólogas cargadas con péptidos de varias proteínas de mielina y de AQP4. Probamos este enfoque en 12 pacientes, 8 con EM y 4 con NMOSD. El punto final primario fue la seguridad y la tolerabilidad, mientras que los puntos finales secundarios fueron los resultados clínicos (recaídas y discapacidad), imágenes (MRI y tomografía de coherencia óptica) y respuestas inmunológicas. La terapia con tolDCs fue bien tolerada, sin eventos adversos graves y sin reacciones relacionadas con la terapia. Los pacientes se mantuvieron clínicamente estables en términos de recaída, discapacidad y en diversas mediciones utilizando imágenes. Observamos un aumento significativo en la producción de niveles de IL-10 en PBMC estimuladas con los péptidos, así como un aumento en la frecuencia de célula T reguladora, conocida como Tr1, en la semana 12 de seguimiento. En este ensayo de la fase 1b, concluimos que administración intravenosa  de células dendríticas cargadas con péptidos es segura y factible. La provocación de la producción específica de IL-10 por células T específicas de péptidos en pacientes con EM y NMOSD indica que un elemento clave en la tolerancia específica de antígeno se activa con este enfoque. Los resultados justifican pruebas clínicas adicionales en ensayos más grandes.  

Diseño del estudio.

El estudio fue un ensayo clínico de fase 1b de dosis multiples ascendentes, de centro único, abierto, de 3 meses de seguimiento. Se incluyó un total de 12 pacientes: 8 con EM y 4 con NMOSD. El ensayo se realizó en el Hospital Clínic de la Universidad de Barcelona y el reclutamiento de pacientes se realizó entre septiembre de 2015 y julio de 2017. NMOSD (todos  positivos para anticuerpos anti-AQP4)

Todos los pacientes recibieron al menos una dosis, y todos los pacientes, excepto uno, recibieron las tres dosis y completaron la evaluación de 12 semanas. Todos los pacientes incluidos completaron la evaluación de seguridad de 24 semanas.

Seguridad.

Durante el seguimiento de 24 semanas, se informaron 16 Eventos Adversos (EA) no severos. Todos los EA se consideraron no relacionados con la terapia. La mitad de la población del estudio alcanzó el hito de seguridad de 2 años a largo plazo, y hubo dos EA graves no relacionados con la terapia (cirugías elegidas). Además, no observamos cambios clínicamente significativos en los signos vitales (temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca), química de la sangre o recuento de células sanguíneas en ningún momento después de la administración de tolDC.

Eficacia y Seguimiento clínico.

Todos los pacientes se mantuvieron clínicamente estables en términos de recaídas y empeoramiento de la discapacidad después de 24 semanas de seguimiento. Del mismo modo, no se observaron cambios en la calidad de vida. Casi todos los pacientes incluidos en el estudio (excepción de 1) completaron las evaluaciones de RM y OCT. De los 12 pacientes tratados con tolDCs, 2 pacientes con EM mostraron una nueva lesión T2 en la RM en la semana 12, pero ninguno de ellos mostró lesiones de gadolinio en ningún momento. No observaron cambios significativos en el grosor de la retina medidos por OCT.

En este ensayo, se demostro la viabilidad y la seguridad del tratamiento de pacientes con MS y NMOSD con tolDCs cargados con antígenos de mielina o antígenos AQP4 en la dosis más alta de células posibles. Teniendo en cuenta los hallazgos previos que informaron sobre la reactivación de la actividad de la EM después de la terapia con péptidos ligando alterados, es importante resaltar que la terapia que usa tolDCs cargados con péptido de mielina es segura. El diseño del estudio combinó pacientes con MS y NMOSD, que trataron ambos grupos para la inducción de tolerancia con siete péptidos de mielina, mientras que para los pacientes con NMOSD, la combinación del péptido AQP4 más los siete péptidos de mielina en el régimen de tolerancia. Este diseño permitió aprovechar los tratamientos para ambas afecciones, con una constelación de diferentes antígenos de mielina y complementar el régimen para pacientes con NMOSD agregando un péptido de AQP4. Esto nos permitió obtener datos de seguridad como prueba de concepto para futuros ensayos clínicos de inducción de tolerancia a antígeno para ambas enfermedades. El ensayo no se basó en la eficacia del sondeo a nivel clínico ni a nivel de imagen, y por esta razón, no se deben plantear conclusiones en términos de eficacia. Finalmente, la evaluación inmunológica reveló la inducción de células Tr1 que producen altos niveles de IL-10.

Por lo tanto, obtuvieron  pruebas de que la terapia con tolDCs induce una tolerancia específica a los péptidos al promover la función reguladora adaptativa de las células T.

La  NMOSD es un candidato prometedor que es óptima para probar la tolerancia inmunológica, considerando que el antígeno diana es bien conocido (AQP4) para esta condición. 

Finalizo con articulos recientes  relacionados con Neuromielitis Optica 

El presente estudio propone una posible asociación directa entre el alto consumo de varios tipos de azúcar y las probabilidades de padecer Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD).

• Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr 4;31:112-117. doi: 10.1016/j.msard.2019.03.028. [Epub ahead of print]
• The association between dietary sugar intake and neuromyelitis optica spectrum disorder: A case-control study.  Rezaeimanesh N. et al . 

Se documenta en este estudio que  por cada incremento de 10 g / día en la ingesta de azúcar total se acompañaba de un aumento del 72% en las probabilidades de NMOSD.

Además, se han realizado dos estudios que investigan la relación entre los datos nutricionales y EDSS, además de los niveles de fatiga en NMOSD. Ambos informes demostraron asociaciones inversas significativas entre la ingesta de granos integrales, pescado y puntuaciones EDSS, además de relaciones negativas entre las puntuaciones de consumo de frutas y verduras y de fatiga (Maljaei et al., J Neurol Neurorehabil Res 2017).

Una posible explicación de la asociación positiva entre el aumento del consumo de azúcar en la dieta y las probabilidades aumentadas de este trastorno inflamatorio autoinmune podría estar relacionada con los efectos proinflamatorios de diferentes tipos de azúcar, además de sus influencias sobre la disbiosis de la microflora intestinal. Los efectos del consumo de azúcar en la inducción de la inflamación parecen estar mediados por el aumento de los niveles de factores proinflamatorios como la PCR y también la estimulación de la producción de ácidos grasos libres (FFA) en el hígado, conocida como teoría de la lipotoxicidad, que finalmente provoca reacciones proinflamatorias y la  liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, se ha documentado  que un alto consumo de azúcar durante una semana podría reducir la diversidad en la composición microbiana del intestino. Excelente revision :  Della Corte, et al . Nutrients 2018.

Experiencia del uso de tocilizumab en Neuromielitis Optica

• Neurologia. 2019 Mar 27. pii: S0213-4853(19)30033-7. doi: 10.1016/j.nrl.2018.12.013. [Epub ahead of print]
• Experience with tocilizumab in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders. Carreón Guarnizo E. et al.  

La duración media  del tratamiento con tocilizumab fue de 2,3 ± 1 años. Tras iniciar tocilizumab se observó una drástica reducción del número de recaídas; de hecho, 4 pacientes (80%) no presentaron recaídas durante el tiempo medio de seguimiento con tratamiento . Durante el primer año con tocilizumab la tasa anualizada de recaidas se redujo un 88,9% respecto al año previo .  Los eventos adversos más relevantes y frecuentes fueron: un paciente con neutropenia leve asintomática durante 6 meses (con normalización posterior espontánea) y un paciente con persistencia de infecciones urinarias 

Relacion de Teratoma de Ovario y Neuromielitis Optica 

• Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr 1;31:97-100. doi: 10.1016/j.msard.2019.03.031. [Epub ahead of print]
• Paraneoplastic neuromyelitis optica and ovarian teratoma: A case series. Bernard-Valnet R. et al 

Finalmente , una excelente revision de tratamiento en Neuromielitis Optica , junto con futuras opciones farmacologicas.

• Drugs. 2019 Feb;79(2):125-142. doi: 10.1007/s40265-018-1039-7.
• Pharmacotherapy for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: Current Management and Future Options. Collongues N et al