21 de abril de 2019

Esclerosis Multiple en Paciente Mayor de 50 años , que sabemos?


Esta semana , voy a comentar el articulo que trata un tema muy importante pero desafortunadamente  escasa informacion cientifica , cómo la edad influye en el curso de la enfermedad clínica y en los procesos patológicos e inmunológicos implicados en la Esclerosis Multiple .
Como es costumbre , realizo una introduccion al tema , y posteriormente el articulo de la Dra Caila Vaughn y colegas.  Al finalizar unos artículos recientes . 

El envejecimiento es un factor importante que influye en el curso de la Esclerosis Multiple . Los pacientes con Esclerosis Multiple  mayores de 65 años tienen más 29% mas probabilidades de tener un curso progresivo Esclerosis Multiple Primaria Progresiva  (EMPP), 26% mas de Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva  (EMSP), en comparación con sus contrapartes más jóvenes. Minden SL et al. Neurorehabilitation 2004.
Es importante tener en cuenta que no todos los pacientes con Esclerosis Multiple Recaida Remisión desarrollan EMSP. En la cohorte de London Ontario, el 33.7% de los pacientes con EMRR permanecieron en esta fase a pesar del envejecimiento y el aumento de la duración de la enfermedad. Scalfari A et al . J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. En otro estudio se documento que el 38% de los pacientes con EMRR del condado de Olmsted, permanecieron en esta fase después de 75 años de edad. Por lo tanto, aunque el envejecimiento aumenta el riesgo de conversión a un curso progresivo, hay una minoría sustancial, aproximadamente un tercio, que se mantiene en el fenotipo EMRR. Tutuncu M et al .  Mult Scler 2013. También es claro que entre mayor es el tiempo de observación clínica  menor la probabilidad de permanecer estable, en el estudio de seguimiento de pacientes residentes de Gothenburg , los pacientes con un curso inicial de recaída-remisión y diagnóstico de Esclerosis Múltiple según los criterios de Poser (n = 202), la probabilidad de enfermedad no progresiva después de 40 años fue de 22% (error estándar 3.0%), y después de 50 años fue 14% (error estándar 3.2%)  Skoog B et al  Brain 2012
El grupo del Dr. Scalfari A et al Neurology 2011,  demostraron en la cohorte de Ontario , que la edad avanzada al debut de Esclerosis Multiple se asocia con un mayor riesgo de presentarse con un curso inicial de Esclerosis Multiple Primaria Progresiva, una conversión más temprana a un curso de Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva, así como progresar mas rapido en la escala de discapacidad . El inicio de Esclerosis Multiple a la edad de  los 40 ( duplico)  y 50 años (triplicó) , el riesgo de convertirse a Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva   , en comparación con el inicio a los 20 años de edad . 
El inicio de la Esclerosis Múltiple es poco frecuente y atípico después de 50 años (Esclerosis Múltiple de inicio tardío (LOMS) y más de 60 años (Esclerosis Múltiple de inicio muy tardío (VLOMS). VLOMS es muy rara, con una prevalencia informada de 0,45% –0,8% entre las cohortes de EM estudiadas . Delalande S. et al . Rev Neurol 2002Martinelli V. et al. Neurol Sci 2004Tremlett H. et al. Neurology 2006B. Kis et al. J. Neurol 2008.   Campos CB. et alArq Neuro Psiquiatr 2017.  Pezhman R. et al . Mult Scler Relat Disord 2014.  En un estudio de 111 pacientes con VLOMS, Bermel RA et al . Mult Scler 2010.  informaron que durante un período de 5 años, el 8% permaneció categorizado como síndrome clínicamente aislado (CIS), 33% de recurrencia-remisión (RR), 23% convertido a Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva, mientras que 32% se presentó como Esclerosis Multiple Primaria Progresiva. La presentación clínica inicial más común fue mielitis  parcial aguda (41%), seguida de mielopatía progresiva (31%) . El porcentaje de pacientes mujeres es menor en los grupos de LOMS (65,0%) y VLOMS (61,4%) en comparación con Esclerosis Multiple  temprana en el adulto (74.0%). Bove RM. et al . Mult Scler 2012. Los pacientes con VLOMS tienen más probabilidades de tener síntomas motores y de coordinación al inicio y menos probabilidades de tener síntomas visuales o sensoriales. 
Los pacientes con Esclerosis Multiple  experimentan una progresión de la discapacidad a tasas variables, posiblemente como consecuencia de diferentes procesos patológicos subyacentes, diferentes reservas neuronales o capacidad individual variable para reparar, a menudo relacionadas con interacciones complejas genéticas y / o ambientales. Sin embargo, los datos prospectivos sugieren que la edad avanzada es el único factor predictivo lineal con una relación fuerte con una mayor discapacidad. Minden SL. et al. Neurorehabilitation 2004.
Históricamente , la literatura ha sugerido que los adultos mayores con Esclerosis Multiple , tienen mas probabilidades  de tener una disminucion  de la calidad de vida relacionada con la salud . Buhse et al J Neurosci Nurs 2015 observo que mas del 50% de los pacientes mayores de 65 años con Esclerosis Multiple (n=53) reportaron movilidad reducida , casi la mitad reconoció dolor y espasticidad ,La misma revisión reconoció que aproximadamente el 90% de las personas con Esclerosis Multiple. que tienen actualmente 20 años de edad pueden tener más de 70 años con la enfermedad y que aproximadamente un cuarto de las personas con Esclerosis Multiple  son adultos mayores de 65 años.  Minden SL. et al. Neurorehabilitation 2004 , como he comentado previamente este estudio , documento que 85% de las pacientes mayores con Esclerosis Multiple (n=179) , requirió asistencia en las actividades diarias , y 40% estaban recibiendo atencion  medica domiciliaria.
Recientemente la Dra Mattia Rosso y colaboradores , presentaron un poster en ACTRIMS 2019  , (n=195) del estudio CLIMB , que eran mayores de 65 años , esta cohorte de pacientes adultos mayores  con Esclerosis Multiple  presentó tasas bajas de recaída (0,05 ± 0,15 ataques / año) y una tasa moderada de progresión (el 18,89% de los pacientes remitentes con recaídas progresaron a una Esclerosis Múltiple secundaria progresiva). Encontraron una alta proporción de pacientes no tratados, aunque el número era menor en el momento de la última visita (41.02% frente a 36.41%). Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con terapias de primera generación, 15 de 33 pacientes reportaron RAM con interferón beta (45.45%) y 27 de 59 pacientes con acetato de glatiramero (45.76%). La incidencia de RAM fue menor para las nuevas terapias orales (25 RAM de 64 pacientes tratados, 39%) y para las terapias de infusión (3 RAM  de 45 pacientes tratados, 6.7%). La mayoría de las RAM fueron leves, los síntomas relacionados con la inyección fueron los más prevalentes, muy pocas RAM se consideraron graves y ninguna dio lugar a muertes. Llegaron a la conclusión de que los pacientes adulto mayor con Esclerosis Múltiple tenían una menor carga de discapacidad y una tasa de recaída que los informados en estudios anteriores. En general, se observaron tasas más bajas de RAM  con medicamentos más nuevos y la mayoría de los efectos secundarios fueron leves, lo que sugiere la seguridad del uso de tratamientos modificadores de enfermedad  en la vejez. 

Nat Rev Neurol. 2019 Apr 18. doi: 10.1038/s41582-019-0183-3. [Epub ahead of print]

Epidemiology and treatment of multiple sclerosis in elderly populations.

Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, Ramanathan M, Benedict RHB, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B.

Abstract

The prevalence of multiple sclerosis (MS) and the age of affected patients are increasing owing to increased longevity of the general population and the availability of effective disease-modifying therapies. However, ageing presents unique challenges in patients with MS largely as a result of their increased frequency of age-related and MS-related comorbidities as well as transition of the disease course from an inflammatory to a neurodegenerative phenotype. Immunosenescence (the weakening of the immune system associated with natural ageing) might be at least partly responsible for this transition, which further complicates disease management. Currently approved therapies for MS are effective in preventing relapse but are not as effective in preventing the accumulation of disability associated with ageing and disease progression. Thus, ageing patients with MS represent a uniquely challenging population that is currently underserved by existing therapeutic regimens. This Review focuses on the epidemiology of MS in aging patients. Unique considerations relevant to this population are discussed, including the immunology and pathobiology of the complex relationship between aging and MS, the safety and efficacy of disease-modifying therapies, when discontinuation of treatment might be appropriate and the important role of approaches to support wellness and cognition.
Nat Rev Neurol. 2019 Apr 18. doi: 10.1038/s41582-019-0183-3. [Epub ahead of print]

Epidemiología y tratamiento de la Esclerosis Múltiple en poblaciones adulto mayor .

Vaughn CB, Jakimovski D, Kavak KS, Ramanathan M, Benedict RHB, Zivadinov R, Weinstock-Guttman B.
Resumen
La prevalencia de la Esclerosis Múltiple (EM) y la edad de los pacientes afectados están aumentando debido al aumento de la longevidad de la población general y la disponibilidad de terapias eficaces para modificar la enfermedad. Sin embargo, el envejecimiento presenta desafíos únicos en los pacientes con EM, en gran medida como resultado de su mayor frecuencia de comorbilidades relacionadas con la edad y relacionadas con la EM, así como la transición del curso de la enfermedad de un fenotipo inflamatorio a un neurodegenerativo. La inmunosenescencia (el debilitamiento del sistema inmunitario asociado con el envejecimiento natural) podría ser al menos en parte responsable de esta transición, lo que complica aún más el manejo de la enfermedad. Las terapias actualmente aprobadas para la Esclerosis Multiple  son efectivas para prevenir las recaídas, pero no son tan efectivas para prevenir la acumulación de discapacidades asociadas con el envejecimiento y la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, el envejecimiento de los pacientes con Esclerosis Multiple   representa una población excepcionalmente desafiante que actualmente no cuenta con los regímenes terapéuticos existentes. Esta revisión se centra en la epidemiología de la Esclerosis Multiple   en pacientes de edad avanzada. Se discuten consideraciones únicas relevantes para esta población, que incluyen la inmunología y la fisiopatologia  de la compleja relación entre el envejecimiento y la Esclerosis Multiple  , la seguridad y la eficacia de las terapias que modifican la enfermedad, cuando la interrupción del tratamiento puede ser apropiada y el importante papel de los enfoques para apoyar el bienestar en salud y  cognición.

A la mayoría de los individuos se les diagnostica Esclerosis Multiple  entre los 20 y los 50 años de edad, y dentro de este subgrupo > 30% permanece en la fase de EMRR de la enfermedad hasta la vejez. Sin embargo, a algunas personas se les diagnostica Esclerosis Multiple   después de los 50 años (denominada Esclerosis Multiple  de inicio tardío (LOMS)) o incluso después de los 60 años (denominadas Esclerosis Multiple de inicio muy tardío (VLOMS)). Por lo tanto, el manejo de la Esclerosis Multiple   en poblaciones de edad avanzada presenta desafíos únicos relacionados con las comorbilidades relacionadas con la edad y con la enfermedad, así como con la enfermedad en sí.
Esta revisión resume la epidemiología de la Esclerosis Multiple   en lo que se refiere al envejecimiento de las personas y analiza los desafíos únicos que enfrentan los pacientes adultos mayores con Esclerosis Multiple  . Estos desafíos incluyen la complejidad de la relación entre el envejecimiento y la Esclerosis Multiple  , la falta de claridad con respecto a la seguridad y la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad en personas de edad avanzada, la controversia sobre cuándo y si la interrupción del tratamiento es apropiada y la importancia de apoyar el bienestar y la cognición. 
Los resultados de un gran estudio de individuos incluidos en la base de datos de reclamaciones administrativas del Departamento de Defensa de EE. UU. Mostraron que los pacientes con Esclerosis Multiple tienen un aumento en la tasa de mortalidad por todas las causas (2.9, IC 95% 2.7–3.2) en comparación con la población sin Esclerosis Multiple  . El mayor aumento en la tasa de mortalidad (9.4, IC 95% 5.3–16.7) ocurrió en pacientes con Esclerosis Multiple   de 50 a 59 años. Estos hallazgos fueron replicados en un estudio similar realizado en Noruega. Sin embargo, a medida que los pacientes envejecen, las causas directas de muerte distintas de la esclerosis múltiple (como las enfermedades cardiovasculares, respiratorias, infecciones y cáncer) se vuelven cada vez más frecuentes.
En cualquier caso, los pacientes de edad avanzada con Esclerosis Multiple  pueden presentar una gran cantidad de comorbilidades asociadas como enfermedad cardiovascular , Hipertension , Diabetes Mellitus y patología cerebrovascular, incluida la enfermedad de pequeños vasos, la hipoxia cerebral, la acumulación de hierro y la disfunción mitocondrial. Algunos datos sugieren que la prevalencia de otros trastornos neurológicos, como la epilepsia, también aumenta en pacientes con esclerosis múltiple. La concurrencia de trastornos psiquiátricos, incluida la depresión y la Esclerosis Múltiple, está bien establecida. En un metanálisis, se estimó que el riesgo de depresión en pacientes con Esclerosis Multiple   era hasta 23 veces mayor que en la población general. Sin embargo, las duraciones prolongadas de la enfermedad podrían mitigar la fuerza de esta asociación; La edad avanzada y el tiempo más prolongado desde el inicio de la enfermedad se han asociado con una depresión menos grave en pacientes con Esclerosis Multiple , aunque otros estudios han informado poco o ningún cambio en los pacientes con síntomas depresivos a lo largo del tiempo.
En particular, los ensayos clínicos de terapias modificadoras de la enfermedad para EMRR no fueron diseñados para evaluar la eficacia en pacientes de edad avanzada. De hecho, los ensayos clínicos pivotales de las terapias modificadoras de la enfermedad más ampliamente utilizadas excluyeron específicamente a personas mayores de 45 años (acetato de glatiramero), mayores de 50 años (IFNβ1a, natalizumab y alemtuzumab) y mayores de 55 años (IFNβ1a, dimetil fumarato, fingolimod y teriflunomida).
Debido a que los ensayos clínicos de terapias existentes que modifican la enfermedad para la Esclerosis Multiple   han excluido sistemáticamente a los pacientes mayores , nuestro conocimiento de la seguridad y la eficacia de estos tratamientos en poblaciones adultas mayores  es insuficiente. Sin embargo, en los análisis de subgrupos, fingolimod no fue más eficaz que el placebo para reducir la tasa de recaída anualizada en pacientes mayores de 40 años. Además, cuando se evaluó la eficacia del natalizumab en pacientes con EMSP , el ensayo no logró su objetivo principal de reducir una medida de discapacidad multicomponente que comprende el EDSS, la prueba de caminata programada de 25 pies y la prueba de la clavija de nueve hoyos, aunque el natalizumab demostró eficacia en la reducción de la progresión de la enfermedad según lo evaluado por la prueba de clavija de nueve hoyos .
Se necesitan datos del mundo real de registros de Esclerosis Multiple   longitudinales o estudios de cohorte prospectivos para identificar los efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad en pacientes  adultos mayores de 50 años  con Esclerosis Multiple  .
Conclusiones
Los datos muestran constantemente que los pacientes con Esclerosis Multiple   viven más tiempo. Sin embargo, el envejecimiento en esta población conlleva una multitud de preocupaciones relacionadas con las interacciones complejas del proceso de la enfermedad con la edad normal, las comorbilidades y la terapia (regímenes que modifican la enfermedad y los tratamientos o terapias sintomáticas para las comorbilidades.
Se necesitan estudios bien diseñados para comprender el funcionamiento de estos procesos de reparación específicamente en personas de edad avanzada y evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos con mecanismos neuroprotectores y basados ​​en la reparación (incluida la remielinización) en pacientes ancianos con esclerosis múltiple. Para aquellos con enfermedad estable en los regímenes de terapia modificadores de la enfermedad existentes, también se debe evaluar específicamente el momento y la conveniencia de interrumpir esta terapia. 




Adicionalmente : 
El impacto de las  recaídas en Esclerosis Multiple ,  disminuirlas es importante para evitar la progresión de la enfermedad  y el signo de la vena central en Síndrome Radiológico aislado. 


Worsening of disability caused by relapses in multiple sclerosis: A different approach.

Koch-Henriksen N et al. 

  • Las recaídas causan un empeoramiento de la Esclerosis Múltiple más allá de la fase de recuperación.
  • Eliminar las recaídas reduciría el empeoramiento de la Esclerosis Múltiple y mejoraría el pronóstico.
  • En los pacientes masculinos, el empeoramiento después de las recaídas no fue medible.
  • Las recaídas no tuvieron efecto con EDSS ≥ 4.0.




The Central Vein Sign in Radiologically Isolated Syndrome.

Suthiphosuwan S et al. 
20 participantes diagnosticados de síndrome radiológicamente aislado. Se le realizao IRM 3T del cerebro y la médula espinal cervical. Las lesiones de la sustancia blanca fueron analizadas para el signo de la vena central. Del total de 391 lesiones de sustancia blanca, 292 (75%) demostraron el signo de la vena central (signo de la vena central +). La proporción media del signo de la vena central + lesiones por caso fue del 87% (rango, 29% -100%),
CONCLUSIONES: La mayoría de los casos de síndrome radiológicamente aislado tuvieron una alta proporción de lesiones del signo de la vena central +, lo que sugiere que las lesiones en estos individuos reflejan una desmielinización inflamatoria perivenosa. Además, encontramos correlaciones entre la proporción del signo de la vena central + lesiones y lesiones de la médula espinal, un factor de riesgo conocido para que el síndrome radiológicamente aislado progrese a Esclerosis Multiple . 









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