14 de abril de 2019

Tolerancia Inmune en Esclerosis Multiple y Neuromielitis Optica

Varias semanas habian pasado y no habia publicado en el blog temas en relacion con  Neuromielitis Optica , y varios de ustedes me habian realizado el comentario en el blog , bueno tengo que decirles que las noticias y el material bibliografico es extenso en relacion con publicaciones nuevas en enfermedad desmielinizante y que en esta entrega quedare en tablas con ustedes. En esta ocasión hablare sobre un excelente articulo publicado en PNAS (Proc Natl Acad Sci U S A.), donde los conceptos de tolerancia inmunogenica  derivan en resultados promisorios en el tratamiento de la Neuromielitis Optica y Esclerosis Multiple . 
Inicialmente realizo una  introduccion al tema de la tolerancia inmunogenica , seguido del articulo de la Dra Irati Zubizarreta y Georgina Florez y cols , finalizando con  unos articulos recientes NMOSD. 

El Trastorno del Espectro Neuromielitis Optica (NMOSD por sus siglas en inglés) y sus variantes clínicas tienen en su núcleo la pérdida de tolerancia inmune a la acuaporina-4 y quizás a otros autoantígenos.
El trastorno del espectro de neuromielitis óptica sigue siendo una enfermedad neuroinflamatoria y desmielinizante que afecta con más frecuencia a la médula espinal y al (a los) nervio (s) óptico (s). Levy M, et al  Adv Immunol. 2014.  La patogenia de la Neuromielitis Optica se deriva de la reactividad a la acuaporina-4 (AQP4). El AQP4 se puede detectar en suero y / o LCR en la mayoría de las personas diagnosticadas con Neuromielitis Optica. Si bien los agentes existentes pueden parecer clínicamente beneficiosos, ninguno ha demostrado su efectividad o ha recibido la aprobación regulatoria para Neuromielitis Optica, además, la mayoría de las terapias actuales someten a los pacientes a una supresión inmunológica a largo plazo que puede causar infecciones graves y el desarrollo de cánceres. Kessler R et al. Curr Treat Options Neurol 2016,  Stellman JP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017, Lin J et al. Int J Neurosci. 2017,  Trebst C, et al J Neurol 2014
Tratamientos inmunosupresores no específicos A menudo tienen efectos adversos que pueden amplificarse con la exposición crónica.
Los enfoques terapeuticos dirigidos a antígeno específicos , podrían restaurar la tolerancia inmune a AQP4 y minimizar la propagación de epítopes. En NMOSD, las disfunciones en los puntos de control que gobiernan el desarrollo de células inmunitarias contribuyen a la inmunidad autorreactiva
Se han logrado avances considerables en la tolerancia a las estrategias utilizadas para tratar las alergias Cezmi AA et al World Allergy Organ J. 2015, el rechazo de trasplantes y el injerto Moreau A et al Transplant International 2017 y la hipersensibilidad a los medicamentos Castells M. Curr Drug Saf 2006. En teoría, las terapias dirigidos contra antígeno especificos evitan afectar el sistema inmune. Hasta la fecha, estrategias similares han dado solo un éxito limitado en otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, Coppieters K et al. Cell Metab. 2017, Creusot R et al. Diabetes 2018, EM recurrente-remitente, Florez G et al Front Immunol 2018,  Yadav, V. et al. Autoimmune Dis. 2012, Walczak A et al . JAMA Neurol 2013.
Los resultados hasta ahora apoyan el concepto general de que la inhibición de las respuestas de celulas T /o celulas B  antígeno específico son alcanzables y pueden ser duraderas. Sin embargo, en algunos modelos experimentales, las estrategias de tolerización han empeorado la enfermedad Genain CP, et al. Science 1996, quizás debido a una etiología incierta de la enfermedad. Por lo tanto, en el contexto específico de Neuromielitis Optica , la tolerancia puede tener ventajas distintas.

Pero de que se trata este  concepto de tolerancia inmunologica?

La función central del sistema inmunitario es el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a los auto componentes y los antígenos exógenos inocuos, al tiempo que elimina las células malignas y los patógenos peligrosos. La tolerancia inmune es la ruta homeostática, predeterminada para el antígeno que se presenta en ausencia de coestimulación en entornos de estado estacionario, no inflamatorios 
La tolerancia inmunológica, definida como la ausencia de inmunidad a un antígeno incluso en presencia de estímulos inmunogénicos, se logra mediante una combinación de procesos que conducen a la eliminación o inactivación de células inmunitarias específicas para el antígeno y al desarrollo de células T reguladoras ( Tregs). El primer y más impactante proceso de selección, llamado tolerancia central, elimina los linfocitos que reconocen los autoantígenos o conduce a la diferenciación de las Treg naturales en el timo. Las células autorreactivas pueden escapar de este proceso y sobrevivir para unirse al repertorio de linfocitos circulantes maduros. Este conjunto de células potencialmente peligrosas se puede tolerar aún más al encontrar su antígeno afín en ausencia de señales inmunogénicas que conducen a la anergia o la inducción de Treg adaptativas y el establecimiento de tolerancia periférica.
Las células presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas (DC), se encuentran en la encrucijada de la inmunidad y la tolerancia . Las APC toma muestras y procesa antígenos en el contexto de múltiples señales complejas de su entorno. Las señales fundamentales que permiten a las APC instruir a los linfocitos para que adquieran la expresión de moléculas coestimuladoras y respaldar el desarrollo de la inmunidad se han categorizado como "señales de peligro". Dichas señales incluyen patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , cambios en el estado metabólico del tejido , citoquinas inflamatorias  y ligandos de moléculas coestimuladoras . La estimulación de las APC desencadena un programa de “maduración” que incluye la activación de las vías NF kappa B (NF-κB) y de los objetivos de la rapamicina (mTOR) de los mamíferos y conduce a cambios metabólicos y una regulación positiva de las moléculas coestimuladoras, tales como CD80, CD86, y CD40, y producción de citoquinas proinflamatorias. Por el contrario, la presentación de antígenos en ausencia de tales señales coestimuladoras produce anergia y tolerancia . Las APC capaces de inducir tolerancia incluyen macrófagos, células B y DC . Josefowicz SZ, et al . Annu Rev Immunol (2012), Danke NA, et al . J Immunol (2004), Lu L et al . Nat Rev Immunl 2017, Plitas G et al  Cancer Immunol Res 2016

ESTRATEGIAS POTENCIALES PARA LA TOLERIZACIÓN EN NMOSD

Vacunación de ADN inverso: Mientras que las vacunas tradicionales inducen respuestas inmunes a antígenos específicos, las vacunas inversas promueven la tolerancia inmune. Las enfermedades en las que un antígeno conocido subyace a la fisiopatología, en teoría, representan los candidatos más prometedores para esta terapias. Por lo tanto, la Neuromielitis Optica seropositiva debería ser ideal para la terapia específica de antígeno. La vacunación con ADN inverso dirigida a la tolerancia frente a la inmunorreactividad AQP4 también se ha examinado en modelos experimentales de NMOSD. Un plásmido que codifica AQP4 atenuó las respuestas de las células T y B específicas de este antígeno, lo que demuestra la especificidad del antígeno de esta estrategia. Este enfoque se ha planteado en Esclerosis Multiple en estudios fase II . Garren H et al  Ann Neurol 2008, Fissolo N et al , Clin Immunol 2012 .  Willekens B et al CNS Drugs 2018.
Vacunas contra las células T autorreactivas:  El papel  desempeñado por las células T autorreactivas en la mediación de la autoinmunidad se han establecido en varios modelos animales y observaciones complementarias realizadas en enfermedades humanas. A su vez, la modulación terapéutica de la frecuencia y / o función de las células T autorreactivas en las enfermedades autoinmunes parece alcanzable. Sin embargo, la regulación de todas las respuestas inmunitarias se debe a los "controles y equilibrios" impuestos por las redes de células T efectoras y reguladoras. Por lo tanto, el agotamiento inespecífico de las células T efectoras podría disminuir la vigilancia inmunológica, lo que podría provocar infecciones o cáncer. De manera similar, la activación indiscriminada o el agotamiento de las células T reguladoras (Tregs) también puede resultar en una disfunción inmune. En particular, las Treg son capaces de limitar la frecuencia y / o actividad de los clones de células T autorreactivos individuales mediante el reconocimiento de sus idiotipos de receptores de células T (TcR) únicos. Martin A, et al . Clin Immunol 2013.
Cuando las células T reconocen de forma aberrante los autoantígenos en ausencia de un contrapeso regulatorio adecuado, es un paso en la  produccion de  la enfermedad autoinmune.
En Neuromielitis Optica , la respuesta del anticuerpo patologico está dominado por la IgG de cambio de clase, lo que indica una actividad subyacente de las células T reactivas a AQP4. Además, la polarización Th17 de las células T naives conduce a la secreción de citoquinas proinflamatorias, incluidas la interleucina (IL) -17A y el factor estimulante de la colonia granulocitos. Dicho perfil de citocinas proinflamatorias puede promover la destrucción del tejido mediante el reclutamiento de granulocitos u otras células capaces de producir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Pohl M, et al.Acta Neuropathol 2011, Zeca B et al . Acta Neuropathol 2015, Pohl M et al . Acta Neuropathol Commun 2013
La observación de que los Treg anti-idiotípos pueden surgir espontáneamente y estar asociados con la resolución de la autoinmunidad llevó al concepto de vacunación con células T.  Cohen IR et al . J Clin Invest 2004.  Esta estrategia invoca múltiples funciones inmunitarias que pueden mitigar las enfermedades autoinmunes. Kumar V, J Exp Med 1993,   Zhang J. Cell Mol Immunol 2004,  Huang X, et al . Clin Rev Allergy Immunol 2014
Los ensayos clínicos han sugerido un beneficio terapéutico de la vacunación con células T, se han realizado ensayos terapéuticos que aplican esta estrategia a la esclerosis múltiple Fox E, et al  Mult Scler 2012 y un estudio reciente con células T específicas de virus de Epstein Barr (EBV) autólogas expandidas in vitro que se dirigen al antígeno nuclear 1 del EBV, a la proteína de membrana latente 1 (LMP1) y a la LMP2A. Pender MP et al. JCI Insight 2018.
Vacunas de células dendríticas.Las células dendríticas (DC) presentan antígenos a las células inmunitarias, incluidas aquellas con función reguladora y autorreactiva, a través de la restricción de clase I y II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Normalmente, los DC presentan antígenos propios pero no generan respuestas inmunes autorreactivas. Por lo tanto, las células T autorreactivas se inactivan o anergizan debido a la baja expresión del MHC, la coestimulación inadecuada (por ejemplo, la inducción de anergia) o la coestimulación tolerogénica (por ejemplo, PD-L1 [ligando de muerte programada 1], IL-10, etc.). Además, las DC tienen un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia al promover células reguladoras, como las Treg CD41 y CD81, y las células B reguladoras productoras de IL-10.
El NMOSD parece representar una enfermedad ideal para la terapia de DC porque se ha identificado un autoantígeno dominante y restringido a las células T (AQP4). Si tiene éxito, este enfoque debe utilizarse tan pronto como sea posible en el curso de la enfermedad. El fundamento de esta estrategia es prevenir o mejorar la expansión de los linfocitos T restringidos por AQP4 inflamatorios u otros antígenos restringidos por antígenos, minimizando así la lesión tisular más amplia. Además, dicha intervención temprana podría, en concepto, minimizar el potencial de propagación de antígenos o la reversión de la ignorancia antigénica.  Florez G et al Front Immunol 2018
 Las DC humanas inmaduras se generan fácilmente en el laboratorio a partir de monocitos de sangre y pueden diseñarse para mantener fenotipos tolerogénicos y la base de el articulo que traigo a continuacion . 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 8. pii: 201820039. doi: 10.1073/pnas.1820039116. [Epub ahead of print]

Immune tolerance in Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica with peptide-loaded tolerogenic dendritic cells in a phase 1b trial.

Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P.
Abstract
There are adaptive T-cell and antibody autoimmune responses to myelin-derived peptides in multiple sclerosis (MS) and to aquaporin-4 (AQP4) in neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSDs). Strategies aimed at antigen-specific tolerance to these autoantigens are thus indicated for these diseases. One approach involves induction of tolerance with engineered dendritic cells (tolDCs) loaded with specific antigens. We conducted an in-human phase 1b clinical trial testing increasing concentrations of autologous tolDCs loaded with peptides from various myelin proteins and from AQP4. We tested this approach in 12 patients, 8 with MS and 4 with NMOSD. The primary end point was the safety and tolerability, while secondary end points were clinical outcomes (relapses and disability), imaging (MRI and optical coherence tomography), and immunological responses. Therapy with tolDCs was well tolerated, without serious adverse events and with no therapy-related reactions. Patients remained stable clinically in terms of relapse, disability, and in various measurements using imaging. We observed a significant increase in the production of IL-10 levels in PBMCs stimulated with the peptides as well as an increase in the frequency of a regulatory T cell, known as Tr1, by week 12 of follow-up. In this phase 1b trial, we concluded that the i.v. administration of peptide-loaded dendritic cells is safe and feasible. Elicitation of specific IL-10 production by peptide-specific T cells in MS and NMOSD patients indicates that a key element in antigen specific tolerance is activated with this approach. The results warrant further clinical testing in larger trials
 Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 8. pii: 201820039. doi: 10.1073/pnas.1820039116. [Epub ahead of print]

Tolerancia inmune en Esclerosis Múltiple y Neuromielitis Optica con células dendríticas tolerogénicas cargadas con péptidos en un ensayo de fase 1b.

Zubizarreta I, Flórez-Grau G, Vila G, Cabezón R, España C, Andorra M, Saiz A, Llufriu S, Sepulveda M, Sola-Valls N, Martinez-Lapiscina EH, Pulido-Valdeolivas I, Casanova B, Martinez Gines M, Tellez N, Oreja-Guevara C, Español M, Trias E, Cid J, Juan M, Lozano M, Blanco Y, Steinman L, Benitez-Ribas D, Villoslada P.
Resumen
Hay respuestas autoinmunitarias adaptativas de células T y anticuerpos a los péptidos derivados de la mielina en la Esclerosis Múltiple (EM) y en Desorden del Espectro Neuromielitis Optica Acuaporina-4 (AQP4) (NMOSD). Las estrategias dirigidas a la tolerancia específica de antígeno a estos autoantígenos están indicadas para estas enfermedades. Un enfoque implica la inducción de tolerancia con células dendríticas diseñadas (tolDCs) cargadas con antígenos específicos. Llevamos a cabo un ensayo clínico en fase 1b en humanos probando concentraciones crecientes de tolDCs autólogas cargadas con péptidos de varias proteínas de mielina y de AQP4. Probamos este enfoque en 12 pacientes, 8 con EM y 4 con NMOSD. El punto final primario fue la seguridad y la tolerabilidad, mientras que los puntos finales secundarios fueron los resultados clínicos (recaídas y discapacidad), imágenes (MRI y tomografía de coherencia óptica) y respuestas inmunológicas. La terapia con tolDCs fue bien tolerada, sin eventos adversos graves y sin reacciones relacionadas con la terapia. Los pacientes se mantuvieron clínicamente estables en términos de recaída, discapacidad y en diversas mediciones utilizando imágenes. Observamos un aumento significativo en la producción de niveles de IL-10 en PBMC estimuladas con los péptidos, así como un aumento en la frecuencia de célula T reguladora, conocida como Tr1, en la semana 12 de seguimiento. En este ensayo de la fase 1b, concluimos que administración intravenosa  de células dendríticas cargadas con péptidos es segura y factible. La provocación de la producción específica de IL-10 por células T específicas de péptidos en pacientes con EM y NMOSD indica que un elemento clave en la tolerancia específica de antígeno se activa con este enfoque. Los resultados justifican pruebas clínicas adicionales en ensayos más grandes.  

Diseño del estudio.
El estudio fue un ensayo clínico de fase 1b de dosis multiples ascendentes, de centro único, abierto, de 3 meses de seguimiento. Se incluyó un total de 12 pacientes: 8 con EM y 4 con NMOSD. El ensayo se realizó en el Hospital Clínic de la Universidad de Barcelona y el reclutamiento de pacientes se realizó entre septiembre de 2015 y julio de 2017. NMOSD (todos  positivos para anticuerpos anti-AQP4)
Todos los pacientes recibieron al menos una dosis, y todos los pacientes, excepto uno, recibieron las tres dosis y completaron la evaluación de 12 semanas. Todos los pacientes incluidos completaron la evaluación de seguridad de 24 semanas.
Seguridad.
Durante el seguimiento de 24 semanas, se informaron 16 Eventos Adversos (EA) no severos. Todos los EA se consideraron no relacionados con la terapia. La mitad de la población del estudio alcanzó el hito de seguridad de 2 años a largo plazo, y hubo dos EA graves no relacionados con la terapia (cirugías elegidas). Además, no observamos cambios clínicamente significativos en los signos vitales (temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca), química de la sangre o recuento de células sanguíneas en ningún momento después de la administración de tolDC.
Eficacia y Seguimiento clínico.
Todos los pacientes se mantuvieron clínicamente estables en términos de recaídas y empeoramiento de la discapacidad después de 24 semanas de seguimiento. Del mismo modo, no se observaron cambios en la calidad de vida. Casi todos los pacientes incluidos en el estudio (excepción de 1) completaron las evaluaciones de RM y OCT. De los 12 pacientes tratados con tolDCs, 2 pacientes con EM mostraron una nueva lesión T2 en la RM en la semana 12, pero ninguno de ellos mostró lesiones de gadolinio en ningún momento. No observaron cambios significativos en el grosor de la retina medidos por OCT.
En este ensayo, se demostro la viabilidad y la seguridad del tratamiento de pacientes con MS y NMOSD con tolDCs cargados con antígenos de mielina o antígenos AQP4 en la dosis más alta de células posibles. Teniendo en cuenta los hallazgos previos que informaron sobre la reactivación de la actividad de la EM después de la terapia con péptidos ligando alterados, es importante resaltar que la terapia que usa tolDCs cargados con péptido de mielina es segura. El diseño del estudio combinó pacientes con MS y NMOSD, que trataron ambos grupos para la inducción de tolerancia con siete péptidos de mielina, mientras que para los pacientes con NMOSD, la combinación del péptido AQP4 más los siete péptidos de mielina en el régimen de tolerancia. Este diseño permitió aprovechar los tratamientos para ambas afecciones, con una constelación de diferentes antígenos de mielina y complementar el régimen para pacientes con NMOSD agregando un péptido de AQP4. Esto nos permitió obtener datos de seguridad como prueba de concepto para futuros ensayos clínicos de inducción de tolerancia a antígeno para ambas enfermedades. El ensayo no se basó en la eficacia del sondeo a nivel clínico ni a nivel de imagen, y por esta razón, no se deben plantear conclusiones en términos de eficacia. Finalmente, la evaluación inmunológica reveló la inducción de células Tr1 que producen altos niveles de IL-10.
Por lo tanto, obtuvieron  pruebas de que la terapia con tolDCs induce una tolerancia específica a los péptidos al promover la función reguladora adaptativa de las células T.
La  NMOSD es un candidato prometedor que es óptima para probar la tolerancia inmunológica, considerando que el antígeno diana es bien conocido (AQP4) para esta condición. 

Finalizo con articulos recientes  relacionados con Neuromielitis Optica 
El presente estudio propone una posible asociación directa entre el alto consumo de varios tipos de azúcar y las probabilidades de padecer Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD).
Se documenta en este estudio que  por cada incremento de 10 g / día en la ingesta de azúcar total se acompañaba de un aumento del 72% en las probabilidades de NMOSD.
Además, se han realizado dos estudios que investigan la relación entre los datos nutricionales y EDSS, además de los niveles de fatiga en NMOSD. Ambos informes demostraron asociaciones inversas significativas entre la ingesta de granos integrales, pescado y puntuaciones EDSS, además de relaciones negativas entre las puntuaciones de consumo de frutas y verduras y de fatiga (Maljaei et al., J Neurol Neurorehabil Res 2017).
Una posible explicación de la asociación positiva entre el aumento del consumo de azúcar en la dieta y las probabilidades aumentadas de este trastorno inflamatorio autoinmune podría estar relacionada con los efectos proinflamatorios de diferentes tipos de azúcar, además de sus influencias sobre la disbiosis de la microflora intestinal. Los efectos del consumo de azúcar en la inducción de la inflamación parecen estar mediados por el aumento de los niveles de factores proinflamatorios como la PCR y también la estimulación de la producción de ácidos grasos libres (FFA) en el hígado, conocida como teoría de la lipotoxicidad, que finalmente provoca reacciones proinflamatorias y la  liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, se ha documentado  que un alto consumo de azúcar durante una semana podría reducir la diversidad en la composición microbiana del intestino. Excelente revision :  Della Corte, et al . Nutrients 2018.


Experiencia del uso de tocilizumab en Neuromielitis Optica
La duración media  del tratamiento con tocilizumab fue de 2,3 ± 1 años. Tras iniciar tocilizumab se observó una drástica reducción del número de recaídas; de hecho, 4 pacientes (80%) no presentaron recaídas durante el tiempo medio de seguimiento con tratamiento . Durante el primer año con tocilizumab la tasa anualizada de recaidas se redujo un 88,9% respecto al año previo .  Los eventos adversos más relevantes y frecuentes fueron: un paciente con neutropenia leve asintomática durante 6 meses (con normalización posterior espontánea) y un paciente con persistencia de infecciones urinarias 


Relacion de Teratoma de Ovario y Neuromielitis Optica 

Finalmente , una excelente revision de tratamiento en Neuromielitis Optica , junto con futuras opciones farmacologicas.
  






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Ubicación: Latin America

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