Estamos retardando la discapacidad en Esclerosis Multiple?

Este semana que paso , estuvo llena de excelentes noticias para el mundo de la Esclerosis Multiple, la autorizacion por parte de la FDA tanto para Cladribina como Siponimod, abre el horizonte para disponer de mayores opciones terapeuticas asi mismo de impactar el fenotipo progresivo secundario activo  de la Esclerosis Multiple.

La prevención de la discapacidad irreversible es actualmente el objetivo más importante de la terapia modificadora de la enfermedad en  Esclerosis Múltiple. Sin embargo, la evaluación de los resultados de la discapacidad en los ensayos terapéuticos de Esclerosis Múltiple es una tarea compleja en una enfermedad con una gran variabilidad individual y dependiente del tiempo de la discapacidad neurológica y el error de medición. En particular, el diseño de ensayos clínicos modernos con 1 a 3 años de seguimiento infiere resultados de discapacidad irreversibles a largo plazo a partir de eventos de progresión confirmados a corto plazo.

La capacidad de predecir mejor la progresión de la enfermedad representa una importante necesidad no satisfecha en la Esclerosis Múltiple y ayudaría a informar las opciones terapéuticas, de manejo  y el asesoramiento de los pacientes y sus familias. Dichos modelos pueden considerar resultados que van desde la respuesta al tratamiento hasta cambios en la discapacidad Lublin F.D. Neurology. 1996 y pueden modelar trayectorias de enfermedades individuales. Esto plantea desafíos técnicos porque la progresión puede ser no lineal, las medidas de resultado pueden no ser continuas o normalmente distribuidas, y los individuos pueden haberse observado un número diferente de veces y en intervalos irregulares.

Modelar trayectorias a largo plazo plantea desafíos es la Esclerosis Múltiple donde siendo un trastorno neurodegenerativo inflamatorio crónico, con una considerable variación interindividual en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pacientes se presentan con EM recurrente-remitente (EMRR), en la que los síntomas aparecen durante un período de tiempo variable y luego desaparecen (parcial o completamente). Sin embargo, con el tiempo, las personas con EMRR pueden progresar a EM secundaria progresiva (SPMS), donde la frecuencia de las recaídas disminuye y la acumulación de discapacidad aumenta constantemente .

La discapacidad en individuos con Esclerosis Múltiple se mide comúnmente utilizando la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS). Kurtzke J.F.(EDSS) Neurology. 1983. EDSS es una escala ordinal, basada en un examen neurológico, que va desde 0 (examen neurológico normal) a 10 (muerte por Esclerosis Múltiple) en incrementos de media unidad (pero no hay una puntuación de 0,5). Los estudios previos de la progresión de la EDSS han utilizado el análisis de supervivencia Scalfari A.,et al  Neurology. 2011,  Tremlett H., et al Neurology. 2010,  Vukusic S.,et al  Curr Opin Neurol. 2007,  considerando el tiempo hasta un punto   específico (hito) , por ejemplo, una puntuación EDSS de 6, que es equivalente a la necesidad de ayuda para caminar. Esto ignora los datos disponibles tanto antes como después de alcanzar la marca o e evento especifico  y, por lo tanto, no logra diferenciar a dos individuos que alcanzan un punto  al mismo tiempo pero con diferentes trayectorias.

En el siguiente estudio en Suecia , usando datos basados en la población ,encontraron que la edad media en los puntos  de la discapacidad es más alta que la descrita anteriormente en estudios basados  en clínicas y regionales, confirmaron factores establecidos asociados con el empeoramiento de la enfermedad de Esclerosis Multiple  en el tiempo hasta los hitos de la enfermedad, encontró que ha habido una reducción gradual en el riesgo de mortalidad a lo largo del tiempo entre los pacientes con Esclerosis Multiple .  En este estudio, el objetivo fue investigar si el riesgo de alcanzar los hitos de la discapacidad ha cambiado durante el la última década.

JAMA Neurol. 2019 Mar 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0330. [Epub ahead of print]

Changes in the Risk of Reaching Multiple Sclerosis Disability Milestones In Recent Decades: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Sweden.

Beiki O, Frumento P, Bottai M, Manouchehrinia A, Hillert J.

Abstract

IMPORTANCE: 

Clinicians' experience and findings from recent natural history studies suggest that multiple sclerosis (MS) may now be running a more slowly progressing course than before.

OBJECTIVE: 

To investigate whether the risk of reaching MS disability milestones has changed over the last decade in Sweden.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

A nationwide population-based retrospective cohort study. By April 2017, 12 512 patients with available information on demographics, MS phenotype, and date of MS onset and diagnosis were registered in the Swedish MS Registry of which 7331 patients with at least 2 recorded Expanded Disability Status Scale scores (EDSS) and diagnosed between January 1995 and December 2010 were included. No further exclusion criteria were applied. Patients were followed up until December 2016 with a median duration follow-up of 8.5 (interquartile range, 4.7-13.8) years. Statistical analysis began in April 2017.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: 

Patients were followed up from MS onset date to the date of sustained EDSS 3.0, 4.0, and 6.0. To handle interval-censored observations, a Weibull model was fit, and the change in the risk of EDSS 3.0, 4.0, and 6.0 over calendar years was estimated and hazard ratios (HRs) with corresponding CIs were calculated.

RESULTS: 

Of 7331 patients, 5196 (70.9%) were women, and the mean (SD) age at diagnosis was 38.3 (11.7) years. Adjusting for sex, number of clinic visits, diagnostic delay, and onset age, a 3% decrease per calendar year of diagnosis for the risk of sustained EDSS 3.0 (HR, 0.97; 95% CI, 0.96-0.97), a 6% decrease for the risk of EDSS 4.0 (HR, 0.94; 95% CI, 0.93-0.95), and a 7% decrease for the risk of EDSS 6.0 (HR, 0.93; 95% CI, 0.91-0.94) among patients with relapsing-onset MS was found. The trends were not significant for patients with progressive-onset MS (EDSS 3.0: HR, 1.01; 95% CI, 0.98-1.03; EDSS 4.0: HR, 1.00; 95% CI, 0.98-1.02; EDSS 6.0: HR, 1.00; 95% CI, 0.98-1.02).

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

Risk of reaching major disability milestones has significantly decreased over the last decade in patients with relapsing-onset MS in Sweden. Several factors could potentially be responsible for this observation. However, given that no change was seen in disability accrual of patients with progressive-onset MS and the absence of efficacious treatment option in this group, increased use of more efficacious disease-modifying treatments could be a possible driver of this change.

Cambios en el riesgo de alcanzar hitos de discapacidad relacionados con la Esclerosis Múltiple en décadas recientes: un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional en Suecia.

Resumen

IMPORTANCIA:

La experiencia de los médicos y los hallazgos de estudios recientes de historia natural sugieren que la esclerosis múltiple (EM) ahora puede estar progresando más lentamente que antes.

OBJETIVO:

Investigar si el riesgo de alcanzar los hitos de discapacidad de la EM ha cambiado en la última década en Suecia.

DISEÑO, AJUSTE, Y PARTICIPANTES:

Un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población a nivel nacional. En abril de 2017, 12512 pacientes con información disponible sobre datos demográficos, fenotipo de MS y fecha de inicio y diagnóstico de MS se registraron en el registro sueco de MS de los cuales 7331 pacientes con al menos 2 puntajes con Escala de estado de discapacidad expandida registrados (EDSS) y se diagnosticaron entre Se incluyeron enero de 1995 y diciembre de 2010. No se aplicaron más criterios de exclusión. Los pacientes fueron seguidos hasta diciembre de 2016 con una mediana de seguimiento de 8,5 (rango intercuartil, 4.7-13.8) años. El análisis estadístico comenzó en abril de 2017.

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:

Los pacientes fueron seguidos desde la fecha de inicio de la Esclerosis Multiple  hasta la fecha de EDSS 3.0, 4.0 y 6.0 sostenido. Para manejar las observaciones censuradas por intervalos, se ajustó un modelo de Weibull y se estimó el cambio en el riesgo de EDSS 3.0, 4.0 y 6.0 a lo largo de los años calendario y se calcularon los cocientes de riesgo (HR) con los IC correspondientes.

RESULTADOS:

De 7331 pacientes, 5196 (70.9%) eran mujeres y la edad media (DE) en el momento del diagnóstico fue de 38.3 (11.7) años. Ajuste por sexo, número de visitas clínicas, retraso en el diagnóstico y edad de inicio, una disminución del 3% por año calendario de diagnóstico para el riesgo de EDSS 3.0 sostenido (HR, 0,97; IC del 95%, 0,96 a 0,97), una disminución del 6% para el riesgo de EDSS 4.0 (HR, 0,94; IC del 95%, 0,93-0,95) y una disminución del 7% para el riesgo de EDSS 6,0 (HR, 0,93; IC del 95%, 0,91-0,94) entre los pacientes con inicio recurrente MS fue encontrado. Las tendencias no fueron significativas para los pacientes con EM de inicio progresivo (EDSS 3.0: HR, 1.01; IC 95%, 0.98-1.03; EDSS 4.0: HR, 1.00; IC 95%, 0.98-1.02; EDSS 6.0: HR, 1.00; IC del 95%, 0,98-1,02).

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:

El riesgo de alcanzar importantes hitos de discapacidad ha disminuido significativamente en la última década en pacientes con Esclerosis Multiple   con recaídas en Suecia. Varios factores podrían ser potencialmente responsables de esta observación. Sin embargo, dado que no se observó ningún cambio en la acumulación de discapacidades de los pacientes con EM de inicio progresivo y la ausencia de una opción de tratamiento eficaz en este grupo, el aumento en el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad más eficaces podría ser un posible impulsor de este cambio. 

Para este estudio, analizaron los datos recopilados prospectivamente del Registro de Esclerosis Multiple  de Suecia, un registro nacional que recopila información de cada clínica de Esclerosis Multiple en Suecia, un país con una alta prevalencia e incidencia de Esclerosis Multiple. Seleccionaron una cohorte retrospectiva de 7.331 pacientes que fueron diagnosticados desde 1995 hasta 2010, siguiendo a los pacientes durante al menos 7 años, hasta abril de 2017.

La mayoría de los pacientes de la cohorte eran mujeres (71%) y el 91,5% tenía Esclerosis Multiple de inicio recurrente. Su edad promedio al inicio de la Esclerosis Multiple fue de aproximadamente 34 años y la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 38. Tuvieron un promedio de 8.2 puntajes EDSS registrados.

Los investigadores excluyeron cualquier EDSS relacionado con la recaída de sus análisis. Al ajustarse por sexo, el número de visitas clínicas, los retrasos en el diagnóstico y la edad de inicio, los pacientes con Esclerosis Multiple con recaídas mostraron:

Una disminución del 3% por año calendario de diagnóstico para el riesgo de EDSS 3.0 sostenido (HR 0,97; IC del 95%: 0,96 a 0,97).

Una disminución del 6% para el riesgo de EDSS 4.0 (HR 0.94, IC del 95% 0.93-0.95)

Una disminución del 7% para el riesgo de EDSS 6.0 (HR 0.93, IC del 95% 0.91-0.94)

Los investigadores observaron que las tendencias no fueron significativas para los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio progresivo, lo que puede deberse a varias razones, incluida la falta de DMT eficaces para la enfermedad de inicio progresivo.

Este estudio de cohorte sugiere que la Esclerosis Multiple  es una enfermedad que progresa más lentamente de lo que se pensaba anteriormente. Al usar datos del mundo real de un registro de Esclerosis Multiple  de alta calidad y una sólida metodología estadística, encontraron un aumento significativo en el tiempo para alcanzar hitos de discapacidad durante la última década entre los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio recurrente pero no entre los que tenían Esclerosis Multiple de inicio progresivo  en Suecia.

Las hipotesis de los autores sobre estos hallazgos : 

El que se considera como “obvio” es el aumento en el uso de DMT (Tratamiento Modificador de Enfermedad) a lo largo del tiempo en Esclerosis Multiple de inicio recurrente. El hallazgo de un menor riesgo de progresión entre Esclerosis Multiple de inicio recurrente, pero no Esclerosis Multiple de inicio progresivo, a lo largo del tiempo es compatible con la disponibilidad de DMT para Esclerosis Multiple de inicio recurrente pero no Esclerosis Multiple de inicio progresivo. Sin embargo, los análisis complementarios mostraron estimaciones similares cuando se ajustan por tiempo con DMT de primera y segunda generación. También observaron un efecto independiente del tratamiento del año calendario en los hitos de la discapacidad, lo que indica que el tratamiento no puede explicar completamente el menor riesgo de alcanzar los hitos de la discapacidad en los últimos años.

Otra explicación para un mejor pronóstico de los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio recurrente puede ser el tratamiento más temprano de la Esclerosis Multiple, además de una mayor eficacia o un diagnóstico más temprano, con medicamentos más eficientes en los últimos años para la Esclerosis Multiple de inicio recurrente. Naturalmente, el uso cada vez mayor de DMT para la Esclerosis Multiple hace que el acceso a cohortes sin tratamiento sea cada vez más difícil.

Otra posible explicación de la discrepancia entre Esclerosis Multiple de inicio recurrente y Esclerosis Multiple de inicio progresivo.  es el nuevo criterio de diagnóstico.

Otra explicación podría ser que una cobertura más completa de la población de Esclerosis Multiple, o la aplicación de nuevos criterios de Esclerosis Multiple o un mejor acceso a la imagen de resonancia magnética, incluiría más pacientes con enfermedad más leve en los últimos años.

Cada vez apreciamos que la historia natural informa una tendencia de aumento del tiempo hacia los hitos de la discapacidad. La mediana de tiempo desde el inicio hasta el requerimiento de apoyo para deambulacion  ha aumentado de 15 a 20 años en estudios publicados entre 1989 y 2004  a alrededor de 30 años en informes posteriores publicados entre 2004 y 2008. 

“El inicio temprano de tratamiento adecuado , en toda enfermedad  cronica, genera mejor pronostico y menor acumulacion de discapacidad , la Esclerosis Multiple no es la excepcion” 

Adcionalmente dos articulos interesantes esta semana : 

• Uso de Tocilizumab en neuritis optica relacionada con Anti MOG 
• y el resultado de asistir a la reunion academica ECTRIMS , donde se documenta que la asistencia a ECTRIMS se asoció con un aumento en la probabilidad de escalar el tratamiento en presencia de progresión clínica (deterioro cognitivo) y actividad radiológica (OR 2.44; IC 95% 1.06-5.82) y menor número de errores de manejo (OR 0.26; IC 95% 0.07 -0.98). La asistencia a ECTRIMS puede facilitar las decisiones terapéuticas y la reducción de los errores de manejo en la atención de la Esclerosis Multiple.

March 20, 2019  CLINICAL/SCIENTIFIC NOTES

Tocilizumab treatment in severe recurrent anti-MOG-associated optic neuritis

Helen Hayward-Koennecke, Markus Reindl, Roland Martin, Sven Schippling

Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Mar 18;5(1):2055217319835226. doi: 10.1177/2055217319835226. eCollection 2019 Jan-Mar.

Does attendance at the ECTRIMS congress impact on therapeutic decisions in multiple sclerosis care?

Saposnik G, Maurino J, Sempere AP, Terzaghi MA, Amato MP, Montalban X.

FDA aprueba a Mavenclad ( cladribina ) para el tratamiento de Esclerosis Multiple

La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.  (FDA) Aprobó hoy los comprimidos de Mavenclad (cladribina) para tratar las formas recurrentes de Esclerosis Múltiple (EM) en adultos, que incluyen la enfermedad recurrente y remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa.

La cladribina (2­clorodesoxiadenosina) es un in­munosupresor, análogo sintético de la desoxiade­nosina, que pertenece al grupo de los agentes qui­mioterápicos conocidos como antimetabolitos. Se considera un profármaco que ingresa en las células a través de proteínas específicas transportadoras de nucleósidos, y se transforma en su forma activa, el trifosfato de 2­clorodesoxiadenosina. La sustitu­ción de un átomo de hidrógeno por uno de cloro en el anillo purínico bloquea su degradación intracelu­lar por parte de la ADA, y da como resultado su fosforilación por parte de la DCK y su acúmulo tóxico en los linfocitos, induciendo la apoptosis de éstos.

La cladribina tiene como principales células dia­na a los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y células dendríticas, dada su elevada actividad de DCK y relativamente baja de 5’­NTasa.

El ensayo clínico con cladribina oral fue el estudio CLARITY , (N Engl J Med 2010)  el cual incluyó a un total de 1.326 pacientes con Esclerosis Multiple Remitente Recurrente , que fueron aleatoriza­dos en tres grupos: cladribina en dosis acumulada de 3,5 mg/kg (n = 433), cladribina en dosis acumu­lada de 5,25 mg/kg (n = 456) o placebo (n = 437) durante un período de dos años (2005 a 2007). El diseño del estudio consistía en la administración de cursos cortos del fármaco (una o dos tabletas de 10 mg de cladribina durante 4­-5 días) se documento reducción relativa en ARR: 58% comparado con placebo. Mavenclad también redujo la progresión de la discapacidad en comparación con el placebo.

En horabuena, una nueva y excelente noticia para nuestros pacientes con Esclerosis Multiple , donde las opciones terapéuticas se incrementan , generando mayor individualización en el tratamiento.

La FDA aprueba Siponimod (Mayzent) para Esclerosis Multiple

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos  ( FDA) aprobó hoy las tabletas de Mayzent (siponimod) para tratar a adultos con formas recidivantes de Esclerosis múltiple (EM), que incluyen el síndrome clínicamente aislado, la enfermedad remitente y la enfermedad progresiva secundaria activa.

Los pacientes no requerirán una primera dosis de observación (monitoreo cardíaco al inicio) a menos que tengan ciertas afecciones cardíacas preexistentes.

La eficacia de Mayzent se demostró en un ensayo clínico  fase III EXPAND ( Kappos L. et al . Lancet 2018) de 1.651 pacientes que compararon Mayzent con placebo en pacientes con Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva  que tenían evidencia de progresión de la discapacidad en los dos años anteriores y ninguna recaída en los tres meses anteriores a la inscripción. El objetivo primario  del estudio fue el tiempo hasta la progresión confirmada de tres meses en la discapacidad. La fracción de pacientes con progresión confirmada de discapacidad fue estadísticamente significativamente más baja en el grupo de Mayzent que en el grupo de placebo. Mayzent también disminuyó el número de recaídas experimentadas por estos pacientes. En el subgrupo de pacientes con Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva no activa, los resultados no fueron estadísticamente significativos. 

Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 48 años, tiempo de diagnostico de  Esclerosis Multiple  durante aproximadamente 16 años y más del 50% tenía una puntuación media de 6,0 en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y dependía de una ayuda para caminar. Mayzent redujo significativamente el riesgo de progresión de discapacidad confirmada (CDP) a los tres meses (punto final primario; reducción del 21% versus placebo, p = 0.013; reducción del 33% versus placebo en pacientes con actividad de recaída en los dos años anteriores a la selección, p = 0.0100 ). Además, Mayzent retrasó significativamente el riesgo de CDP a seis meses (26% versus placebo, p = 0,0058) y redujo la tasa de recaída anualizada (ARR) en un 55%. Además, el estudio EXPAND mostró resultados favorables significativos en otras medidas relevantes de la actividad de la enfermedad de la Esclerosis Multiple , incluida la cognición, la actividad de la enfermedad de MRI y la pérdida de volumen cerebral.

Excelente noticia , para nuestros pacientes .  

click para el  link del anuncio de la FDA : 

Como estamos en Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en Esclerosis Múltiple?

En la  Esclerosis Multiple , los tratamientos a lo largo del tiempo, han tenido efectos modestos para controlar o suprimir completamente la actividad de la enfermedad, siendo  generalmente  dirigidos a controlar en forma temprana la inflamación, pero desafortunadamente  con el tiempo, se acumula daño y conduce a una discapacidad progresiva. Algunos pacientes están destinados a deteriorarse a pesar de agentes aún más nuevos y efectivos debido a la incapacidad de estos medicamentos para frenar completamente el componente inflamatorio de la enfermedad. Estos pacientes requieren algo más que podría ser capaz de detener el proceso de la enfermedad. Recientemente, se han ofrecido terapias más intensivas, que incluyen inmunoablación con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT, por sus siglas en inglés) como una opción de tratamiento para retardar la enfermedad inflamatoria, antes de que los pacientes terminen  irreversiblemente discapacitados. 

Se reconoce cada vez más que el AHSCT es más eficaz y se asocia con una tasa de mortalidad más baja cuando se aplica temprano , en la fase inflamatoria de la enfermedad que en la fase progresiva de la Esclerosis Multiple,  Sormani MP, et al. Neurology 2017  , momento en el que hay una inflamación residual mínima y aumenta significativamente los riesgos del procedimiento  por la discapacidad que ya presenta el paciente. Sin embargo, las estrategias de inmunoablación no están exentas de complicaciones y se asocian con la infertilidad y un aumento dramático en la tasa a corto plazo de atrofia cerebral, que es un correlato de la discapacidad neurológica adquirida. Los estudios prospectivos de cohortes con largos períodos de seguimiento Atkins HL ,et al. Lancet. 2016,      Burman J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014,         Nash RAet al , Neurology. 2017  ,     Burt RK,  et al.  JAMA. 2015  y un análisis de los datos de resultados basados en el registro Muraro PA ,et al JAMA Neurol. 2017  han proporcionado evidencia de que el tratamiento con AHSCT puede controlar la actividad de la EM y dar como resultado respuestas duraderas, en particular entre los pacientes más jóvenes. Dada la morbilidad asociada con el AHSCT y su mortalidad potencial, se justifica pedir que la prueba de efectividad sea algo más que la reducción de las lesiones de Resonancia Magnetica RM o las recaídas clínicas. El punto final de no evidencia de actividad de la enfermedad (sin recaída, sin progresión y sin nuevos cambios en la RM durante el período de seguimiento) se ha utilizado cada vez más en estudios de AHSCT y otros agentes. Informacion de la efectividad del HSCT proviene de la comparación de esta intervención con los resultados de los estudios publicados de DMT( tratamientos modificadores de enfermedad). Según Sormani MP et al Mult Scler 2017, una mayor proporción de pacientes en cohortes que se han sometido a un AHSCT mantuvo un estado de no evidencia de actividad de la enfermedad en todo momento después del tratamiento en comparación con los tratados con DMT.

En los siguientes dos articulos relacionados con AHSCT , siendo el primero un resumen del desarrollo actual del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple . 

El segundo  proporciona informacion  sobre como el  AHSCT puede ser un tratamiento eficaz para pacientes seleccionados con Esclerosis Multiple . En el ensayo clínico de fase 3  MIST (NCT00273364), un equipo internacional de investigadores evaluó cómo el AHSCT no mieloablativo se compara con la terapia continua con DMT, aleatorizando, 110 pacientes con Esclerosis Multiple  cuya enfermedad se mantuvo inmunológicamente activa a pesar del tratamiento con DMT y comparó los resultados después del tratamiento con HSCT o un DMT convencional diferente ,  seleccionado por el neurólogo tratante. El estudio se centró en si el HSCT ofrece una ventaja al prevenir el desarrollo o el empeoramiento de la discapacidad permanente durante un período de seguimiento de 5 años. 

Curr Hematol Malig Rep. 2019 Mar 4. doi: 10.1007/s11899-019-00505-z. [Epub ahead of print]

Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Multiple Sclerosis: a Review of Current Literature and Future Directions for Transplant Haematologists and Oncologists.

Das J, Sharrack B, Snowden JA.

Abstract

PURPOSE OF REVIEW: 

We summarise the current development of autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in treating multiple sclerosis (MS) and discuss future directions for the general neurologist, transplant hematologist and oncologist.

RECENT FINDINGS: 

AHSCT was initially performed to treat MS over 20 years ago. Over recent years, the evidence base has grown, especially in relapsing-remitting MS (RRMS), with significant improvements in safety and efficacy through better patient selection, choice of transplant technique and increase in center experience. AHSCT is now a treatment option in very carefully selected patients with severe, treatment-resistant RRMS. However, it is important for transplant hematologists and oncologists to work closely with specialist MS neurologists in patient selection, during transplant and in long-term follow-up of patients. Data should be registered into international transplant registries and, ideally, patients should be enrolled on prospective clinical trials in order to build the evidence base and refine transplant techniques.

Trasplante hematopoyético autólogo de células madre en la Esclerosis Múltiple: una revisión de la literatura actual y direcciones futuras para hematólogos y oncólogos de trasplantes.

Das J, Sharrack B, Snowden JA.

Resumen

PROPÓSITO DE LA REVISIÓN:

Resumimos el desarrollo actual del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT) en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) y discutimos las direcciones futuras para el neurólogo general, el hematólogo de trasplantes y el oncólogo.

RESULTADOS RECIENTES:

AHSCT se realizó inicialmente para tratar la EM hace más de 20 años. En los últimos años, la base de evidencia ha crecido, especialmente en la EM recurrente-remitente (EMRR), con mejoras significativas en la seguridad y eficacia a través de una mejor selección de pacientes, la elección de la técnica de trasplante y el aumento de la experiencia del centro. AHSCT es ahora una opción de tratamiento en pacientes muy cuidadosamente seleccionados con EMRR severa y resistente al tratamiento. Sin embargo, es importante que los hematólogos y oncólogos del trasplante trabajen en estrecha colaboración con los neurólogos especialistas en EM en la selección de pacientes, durante el trasplante y en el seguimiento a largo plazo de los pacientes. Los datos deben registrarse en los registros internacionales de trasplantes y, idealmente, los pacientes deben inscribirse en ensayos clínicos prospectivos para construir la base de pruebas y refinar las técnicas de trasplante.

El segundo articulo trata del reporte del  ensayo clínico de fase 3  MIST (NCT00273364) , que mostró que el trasplante de células madre fue más efectivo que la terapia modificadora de la enfermedad (DMT),  para pacientes con Esclerosis Múltiple  recurrente y remitente altamente activa.

El estudio incluyó a 110 pacientes, de 18 a 55 años de edad, con RRMS agresivo. Todos los participantes tuvieron al menos dos recaídas durante el tratamiento con DMT en el año anterior.

Cincuenta y cinco pacientes fueron asignados al azar para recibir un medicamento de quimioterapia (ciclofosfamida) más un supresor del sistema inmunológico (para prevenir el rechazo del AHSCT), seguido del procedimiento  AHSCT; los otros 55 pacientes (grupo de control) recibieron un DMT más potente , diferente del que habían recibido durante el año anterior.

Los pacientes en el grupo de trasplante de células madre tuvieron un régimen no mieloablativo (una dosis más baja,) e interrumpieron el tratamiento con DMT antes del ensayo, con períodos variables de lavado . Los pacientes en el grupo de DMT fueron tratados con una media de 1.3 DMT diferentes: 21 pacientes recibieron natalizumab (Tysabri), 14 recibieron dimetil fumarato (Tecfidera), 14 recibieron fingolimod (Gilenya), nueve recibieron acetato de glatiramero (Copaxone), siete recibieron interferón beta-1^a(Rebif), seis recibieron mitoxantrona y una recibió teriflunomida (Aubagio). Los pacientes cuya EDSS empeoró con el tratamiento continuado con DMT podrían pasar al grupo HSCT. 

El objetivo principal del estudio fue rastrear la progresión de la enfermedad, definida como un aumento de un punto o más, después de un año, en la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS).

Los objetivos secundarios incluyeron el número de recaídas, la seguridad y la calidad de vida.

De los 110 pacientes iniciales, 103 permanecieron en el ensayo; 98 se evaluaron al año y 23 de ellos al año durante cinco años (seguimiento medio de dos años).

El estudio logró su objetivo principal con un número significativamente menor de pacientes en el grupo del AHSCT que experimentaron progresión de la enfermedad (tres de 52 pacientes) después de un año, en comparación con los del grupo de DMT (34 de 51 pacientes).

La progresión aumentó con el tiempo, pero significativamente menos en el grupo HSCT. En el grupo de DMT, la enfermedad progresó después de una mediana de 24 meses. 

En el primer año, 36 de los 52 participantes en el grupo de DMT experimentaron una recaída, mientras que solo un paciente recayó en el grupo de HSCT. Durante este período, los puntajes EDSS disminuyeron en el grupo HSCT, bajando de 3.38 a 2.36; Mientras tanto, en el grupo de DMT, aumentaron de 3.31 a 3.98. (diferencia de medias entre los grupos: -1,7; IC del 95%: -2,03 a -1,29;<0 .001="" font="">p<0 .01.="" span="">
Los pacientes en el grupo con HSCT también mostraron una actividad de la enfermedad significativamente menor en las imágenes por resonancia magnética después de un año.

La progresión de la enfermedad clínicamente significativa también se produjo con mucha menos frecuencia en el grupo tratado con HSCT que en el grupo tratado con DMT (HR 0.07, IC del 95%: 0.02 a 0.24). Las tasas de progresión de la enfermedad a 1 año fueron 1.92% en el grupo HSCT y 24.5% en el grupo DMT. A los 5 años, fueron 9.71% en el grupo de HSCT y 75.3% en el grupo de DMT.

Ningún paciente falleció durante el estudio y no se produjeron eventos potencialmente mortales en el grupo del HSCT, como insuficiencia cardíaca o sepsis (infección generalizada que afecta a múltiples órganos).

Los investigadores registraron 31 infecciones posteriores al trasplante, en su mayoría respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zoster . La presentacion de  púrpura trombocitopénica idiopática y de  enfermedad tiroidea autoinmune afectaron a dos y cuatro pacientes, respectivamente, en el grupo con HSCT.

Este estudio tiene limitaciones : el tamaño de muestra y dado que inicio desde 2005, la cohorte de DMT no tuvo acceso al DMT más efectivos como  alemtuzumab, cladribina o  ocrelizumab.

Casi un tercio de los pacientes en el grupo de DMT fueron tratados con un segundo agente de primera línea (acetato de glatiramero o interferón beta).

Este importante ensayo se suma a la evidencia acumulada de los posibles beneficios del trasplante de células madre de médula ósea en personas con EM recurrente y agresiva que no se han beneficiado de la terapia convencional que modifica la enfermedad.

JAMA. 2019 Jan 15;321(2):165-174. doi: 10.1001/jama.2018.18743.

Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.

Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, Snowden JA, Oliveira MC, Fagius J, Rose J, Nelson F, Barreira AA, Carlson K, Han X, Moraes D, Morgan A, Quigley K, Yaung K, Buckley R, Alldredge C, Clendenan A, Calvario MA, Henry J, Jovanovic B, Helenowski IB.

Abstract

IMPORTANCE: 

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) represents a potentially useful approach to slow or prevent progressive disability in relapsing-remitting multiple sclerosis (MS).

OBJECTIVE: 

To compare the effect of nonmyeloablative HSCT vs disease-modifying therapy (DMT) on disease progression.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

Between September 20, 2005, and July 7, 2016, a total of 110 patients with relapsing-remitting MS, at least 2 relapses while receiving DMT in the prior year, and an Expanded Disability Status Scale (EDSS; score range, 0-10 [10 = worst neurologic disability]) score of 2.0 to 6.0 were randomized at 4 US, European, and South American centers. Final follow-up occurred in January 2018 and database lock in February 2018.

INTERVENTIONS: 

Patients were randomized to receive HSCT along with cyclophosphamide (200 mg/kg) and anti-thymocyte globulin (6 mg/kg) (n = 55) or DMT of higher efficacy or a different class than DMT taken during the previous year (n = 55).

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: 

The primary endpoint was disease progression, defined as an EDSS score increase after at least 1 year of 1.0 point or more (minimal clinically important difference, 0.5) on 2 evaluations 6 months apart, with differences in time to progression estimated as hazard ratios.

RESULTS: 

Among 110 randomized patients (73 [66%] women; mean age, 36 [SD, 8.6] years), 103 remained in the trial, with 98 evaluated at 1 year and 23 evaluated yearly for 5 years (median follow-up, 2 years; mean, 2.8 years). Disease progression occurred in 3 patients in the HSCT group and 34 patients in the DMT group. Median time to progression could not be calculated in the HSCT group because of too few events; it was 24 months (interquartile range, 18-48 months) in the DMT group (hazard ratio , 0.07;95% CI 0.02-0.24 p<0 .01.="" font="">
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

In this preliminary study of patients with relapsing-remitting MS, nonmyeloablative HSCT, compared with DMT, resulted in prolonged time to disease progression. Further research is needed to replicate these findings and to assess long-term outcomes and safety.

Efecto del trasplante no mieloablativo de células madre hematopoyéticas frente a la terapia continuada modificadora de la enfermedad en la progresión de la enfermedad en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente y remitente: un ensayo clínico aleatorizado

Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B, Snowden JA, Oliveira MC, Fagius J, Rose J, Nelson F, Barreira AA, Carlson K, Han X, Moraes D, Morgan A, Quigley K, Yaung K, Buckley R, Alldredge C, Clendenan A, Calvario MA, Henry J, Jovanovic B, Helenowski IB 

Resumen

IMPORTANCIA:

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)) representa un enfoque potencialmente útil para retrasar o prevenir la discapacidad progresiva en la Esclerosis Múltiple (EM) recurrente-remitente.

OBJETIVO:

Para comparar el efecto del HSCT)  no mieloablativo versus la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) sobre la progresión de la enfermedad.

DISEÑO, AJUSTE, Y PARTICIPANTES:

Entre el 20 de septiembre de 2005 y el 7 de julio de 2016, un total de 110 pacientes con Esclerosis Multiple  remitente-recidivante, al menos 2 recaídas al recibir DMT en el año anterior, y una Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS; rango de puntuación, 0-10 [10 = peor discapacidad neurológica]) puntuación de 2.0 a 6.0 se asignó al azar en 4 centros de EE. UU., Europa y Sudamérica. El seguimiento final ocurrió en enero de 2018 y el bloqueo de la base de datos en febrero de 2018.

Intervenciones:

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir HSCT junto con ciclofosfamida (200 mg / kg) y globulina antitimocítica (6 mg / kg) (n = 55) o DMT de mayor eficacia o una clase diferente a la DMT tomada el año anterior (n = 55) .

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:

El criterio de valoración principal fue la progresión de la enfermedad, definida como un aumento de la puntuación EDSS después de al menos 1 año de 1,0 puntos o más (diferencia clínicamente importante mínima, 0,5) en 2 evaluaciones separadas por 6 meses, con diferencias en el tiempo hasta la progresión estimadas como índices de riesgo.

RESULTADOS:

Entre los 110 pacientes asignados al azar (73 [66%] mujeres; edad media, 36 [SD, 8,6] años), 103 permanecieron en el ensayo, con 98 evaluados al año y 23 evaluados anualmente durante 5 años (seguimiento medio, 2 años; media, 2,8 años). La progresión de la enfermedad se produjo en 3 pacientes en el grupo con HSCT  y 34 pacientes en el grupo con DMT. La mediana de tiempo hasta la progresión no se pudo calcular en el grupo de HSCT debido a muy pocos eventos; fue de 24 meses (rango intercuartil, 18-48 meses) en el grupo de DMT (razón de riesgo, 0.07; IC 95%, 0.02-0.24;p<0 .01.="" span="">
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:

En este estudio preliminar de pacientes con Esclerosis Multiple  recurrente-remitente, el HSCTno mieloablativo, en comparación con el DMT, produjo un tiempo prolongado hasta la progresión de la enfermedad. Se necesita más investigación para replicar estos hallazgos y evaluar los resultados y la seguridad a largo plazo.

Nota : Excelente el  3rd CHARCOT LATINAMERICAN Meeting, realizado este sin de semana en Buenos Aires Argentina  , la impecable organizacion por parte del Dr Cristiano , Dra Patrucco y Dr Rojas , grato escuchar a los excelentes expositores internacionales y compartir una charla corta pero amena entre colegas colombianos, y dos top de la neurologia en el mundo , Dr Montalban y Dra Patrucco.

Para finalizar , mi solidaridad con el grupo ALEM,  en todo hay enseñanza, y al final , lo mas importante es rodear al grupo de pacientes  , no dejarse influenciarse de intereses de terceros y proteger ante todo la union y la fortaleza del grupo de ayuda  a los pacientes de Esclerosis Multiple en Colombia . 

Considero que los pacientes con Esclerosis Multiple , que en la actualidad , por nuestro de sistema de salud , se tiene acceso a medicamentos de denominacion generica y comercializadas legalmente , deben saber y exigir en caso de no resultados convicentes en el seguimiento de la enfermedad ,  o falla terapeutica , que se reporte al INVIMA , dado que es nuestro deber vigilar este item . Estos conceptos de vigilancia de los DMT estan dentro de varias guias como la Americana y Europea, revisadas previamente en este blog . 

El fin de un sistema de salud de tener medicamentos   genericos es lograr tener medicamentos de calidad , con una relacion de ahorro con respecto al de marca pero preservando efectividad y seguridad   , el INVIMA tiene la definicion de medicamento generico , al igual que la OMS . 

Debemos estar vigilantes , reportar al INVIMA , en caso de un producto que ya se encuentre en el mercado (marca o generico)  , presente su uso un evento adverso o consideremos con la informacion clinica o paraclinica que el producto no da los resultados esperados  . 

Como percibes el riesgo del tratamiento de Esclerosis Multiple?

Desde los primeros ensayos con  terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la Esclerosis Múltiple , la evaluación del  riesgo / beneficio a corto y largo plazo de la terapia ha sido una preocupación. Inicialmente con las primeras terapias como el Interferón Beta  y el Acetato de Glatiramero se observo preocupacion por los  riesgos y adherencia , pero esas preocupaciones se han mitigado en gran medida durante dos décadas de experiencia en su uso .   Los agentes más nuevos y ostensiblemente más efectivos se han asociado con otras preocupaciones de riesgo, probablemente mayores y diversas . La evaluación del riesgo terapéutico para la Esclerosis Multiple es un panorama en constante cambio a medida que se introducen nuevos agentes y evoluciona una información de riesgos más sistemática.

La evaluación del riesgo terapéutico es compleja e incluye elementos objetivos guiados por datos y elementos subjetivos que reflejan las percepciones de riesgo. Un problema importante es quién está en mejor posición para juzgar los riesgos?. La percepción del riesgo puede diferir entre los pacientes y sus familias, los proveedores de atención médica, la sociedad y las entidades regulatorias. La evaluación y la aceptación del riesgo deben considerar los beneficios y costos clínicos demostrados a nivel poblacional e individual. Actualmente, se carece de  una perspectiva integrada y un enfoque coherente para articular y monitorear el riesgo.

La evaluación del riesgo terapéutico implica la interacción de la evidencia, la práctica clínica, la epidemiología, la aceptación individual , y puede determinarse con precisión solo con acceso a todos los datos sobre los riesgos / beneficios potenciales de la intervención. Los riesgos asociados con la incertidumbre científica de un nuevo agente terapéutico deben reconocerse, y para permitir la toma de decisiones compartida, los juicios de valor inherentes necesarios para asignar niveles aceptables de riesgo deben evaluarse mediante una comunicación bidireccional efectiva entre los pacientes y los profesionales de la salud.

El concepto de riesgo varía en función de su contexto. En el uso común, un "riesgo" es un evento adverso (EA) relacionado con cualquier causa identificada, como el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores. En un contexto administrativo con las autoridades reguladoras responsables de otorgar licencias a los agentes terapéuticos, la evaluación de riesgos se basa en la evidencia de que los beneficios potenciales de una nueva terapia superarán los riesgos probables.

A medida que más DMT han obtenido su licencia, y con el uso a largo plazo de terapias más antiguas, la percepción del riesgo de las terapias más antiguas y nuevas ha cambiado. Los efectos adversos asociados con las terapias más recientes tienden a ser más graves que los asociados con los fármacos aprobados anteriormente, como el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con natalizumab, fingolimod y fumarato, y la bradicardia y el herpes varicela zoster (HVZ) con fingolimod. 

En el siguiente articulo en Neurology, se analiza cómo los pacientes con Esclerosis Multiple perciben el riesgo de una variedad de efectos secundarios adversos de las terapias que modifican la enfermedad en el contexto de un único beneficio de tratamiento específico. 

Los autores estudiaron la tolerancia al riesgo (RT) en la Esclerosis Multiple  mediante una encuesta en línea enviada a los participantes en el registro del Comité de Investigación sobre la Esclerosis Múltiple (NARCOMS) de América del Norte.

La encuesta evaluó la actitud de los encuestados con respecto al riesgo de 6 resultados adversos específicos: infección, lesión tiroidea, erupción cutánea, lesión hepática, lesión renal y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) a cambio de un beneficio específico de una reducción del 50% en tasa de recaída y reducción del 30% en la progresión de la discapacidad Se usó un paradigma de apuesta estándar, cambiando las probabilidades de forma iterativa, para identificar la RT máxima que un participante toleraría por cada resultado adverso.

Neurology. 2019 Mar 13. doi:10.1212/WNL.0000000000007245.  [Epub ahead of print]

A survey of risk tolerance to multiple sclerosis therapies.

Fox RJ, Cosenza C, Cripps L, Ford P, Mercer M, Natarajan S, Salter A, Tyry T, Cofield SS.

Abstract

OBJECTIVE: 

To determine tolerance to various risk scenarios associated with current multiple sclerosis (MS) therapies.

METHODS: 

People with MS from the North American Research Committee on Multiple Sclerosis Registry's online cohort and the National Multiple Sclerosis Society were invited to complete a questionnaire on tolerance to real-world risks associated with a hypothetical therapy. Multiple risks levels were presented, including skin rash, infection, kidney injury, thyroid injury, liver injury, and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).

RESULTS: 

Both PML and kidney injury had the lowest risk tolerance (RT) at 1:1,000,000, and thyroid and infection risks had the highest tolerance at 1:1,000. Men, younger individuals, and participants with a greater disability reported a higher tolerance to all risk scenarios. Those who were currently taking an MS therapy reported higher tolerance than those not taking any therapy. Participants taking infusion therapies reported high tolerance to all risks, and those taking injectables reported a lower tolerance.

CONCLUSION: 

People with MS displayed a wide range of RT for MS therapies. Our study identified sex, age, disability, and current disease-modifying therapy use to be associated with RT.

Una encuesta de tolerancia al riesgo para las terapias de Esclerosis Múltiple.
Fox RJ, Cosenza C, Cripps L, Ford P, Mercer M, Natarajan S, Salter A, Tyry T, Cofield SS.

Resumen

OBJETIVO:

Para determinar la tolerancia a diversos escenarios de riesgo asociados con las terapias actuales para la Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS:

Las personas con EM del Comité de Investigación de América del Norte sobre la cohorte en línea del Registro de Esclerosis Múltiple y la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple fueron invitadas a completar un cuestionario sobre la tolerancia a los riesgos del mundo real asociados con una terapia hipotética. Se presentaron múltiples niveles de riesgo, que incluyen erupción cutánea, infección, lesión renal, lesión tiroidea, lesión hepática y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

RESULTADOS:

Tanto la LMP como la lesión renal tuvieron la tolerancia de riesgo más baja (RT) a 1: 1,000,000, y los riesgos de tiroides e infecciones tuvieron la tolerancia más alta a 1: 1,000. Los hombres, los individuos más jóvenes y los participantes con mayor discapacidad informaron una mayor tolerancia a todos los escenarios de riesgo. Aquellos que actualmente estaban tomando una terapia de Esclerosis Multiple informaron una mayor tolerancia que aquellos que no tomaron ninguna terapia. Los participantes que tomaron terapias de infusión informaron una alta tolerancia a todos los riesgos, y los que se encontraban con terapia  inyectables informaron una tolerancia más baja.

CONCLUSIÓN:

Las personas con Esclerosis Multiple mostraron una amplia gama de RT para las terapias de Esclerosis Multiple. Nuestro estudio identificó  las variables de sexo,  edad,  discapacidad y la terapia actual que modifica la enfermedad para asociarse con la RT.

Los resultados son interesantes: Dependiendo de la complicación específica, entre el 17% y el 39% de los pacientes no estaban dispuestos a aceptar ningún riesgo por una terapia beneficiosa. En comparación, < 2% de los participantes estaban dispuestos a aceptar cualquier nivel de riesgo. La erupción cutánea y la lesión de la tiroides fueron riesgos más aceptables que la lesión renal y la LMP, mientras que los hombres y los pacientes más jóvenes generalmente aceptaron más riesgos que las mujeres y los mayores de 51 años. Aquellos con poca o ninguna discapacidad tenían menos RT que los de los grupos con mayor discapacidad.

Con respecto a la exposición al DMT entre la población del estudio, los que no tomaron DMT tuvieron una RT más baja que los que recibieron tratamiento, y los pacientes que recibieron inyectables fueron menos tolerantes a los riesgos que los que recibieron DMT orales o natalizumab (la única infusión a la que la población del estudio había estado expuesta) . Los que tomaron natalizumab también fueron más tolerantes con el riesgo de PML. Por lo tanto, es probable que las exposiciones a DMT existentes reflejen el enfoque del riesgo del paciente individual.

Para todos los escenarios de RT, los hombres fueron más tolerantes a los riesgos que las mujeres. Además, el aumento de la edad se asoció con una menor RT. Específicamente, los participantes mayores (edad > 51 años) informaron una menor tolerancia a los riesgos de hepaticos, renales  y PML que los participantes que tenían < 41 años. La edad de 41 a 50 años pareció ser un punto de transición en la RT, con una RT media entre los participantes > 50 años de edad relativamente estable.

Comprender la percepción del riesgo y la RT, así como su heterogeneidad, puede llevar a una mayor satisfacción con las opciones de tratamiento y, quizás, con la adherencia al mismo.

El beneficio terapéutico puede verse en el contexto del beneficio potencial del tratamiento que se perdería si no se tratara. La determinación del riesgo de tratamiento evoluciona dinámicamente a lo largo de la vida de la terapia.

En la mayoría de los casos relevantes en la Esclerosis Multiple , se han desarrollado estrategias de prevención o mitigación de riesgos en respuesta a riesgos conocidos específicos para agentes individuales.

El papel del paciente en la toma de decisiones terapéuticas es central. En la toma de decisiones ,  las discusiones actualizadas, equilibradas y basadas en la evidencia son esenciales entre paciente y médico. 

Comunicar el riesgo y la evaluación del riesgo es crucial para permitir decisiones de tratamiento con los pacientes compartidas con precisión. Los pacientes individuales no experimentan "probabilidad" o tasas de eventos a nivel de la población. Experimentan resultados únicos (algo sucede o no ocurre) y las personas que toman decisiones pueden estar asustadas o demasiado enfermas para procesar información compleja y tomar la decisión adecuada.

El uso de números y estadísticas para resaltar el riesgo y el beneficio puede ser útil, pero la capacidad de un paciente para comprender representaciones numéricas complejas del riesgo puede ser limitada. Por lo tanto, los números deben comunicarse de manera estandarizada y coherente (las ayudas visuales son útiles) y deben relacionarse con un riesgo relativo con el que las personas están familiarizadas. Los médicos tienden a traducir los números en palabras cuando discuten el riesgo de efectos adversos  del tratamiento con sus pacientes, pero no existe un acuerdo universal en cuanto a las palabras correctas para usar. La reducción del riesgo debe expresarse en números absolutos, ya que el concepto de reducción del riesgo relativo a menudo exagera los efectos del tratamiento. A menudo, la forma óptima de presentar el riesgo es usar la posibilidad no numérica (relativa, comparativa o categórica) y la probabilidad gráfica cuantificable (absoluta, comparativa o incremental). Es importante tener en cuenta que cada paciente tendrá diferentes prioridades y tolerancia al riesgo y puede cambiar su percepción y tolerancia del riesgo con el tiempo.

Adicionalmente  dos articulos excelentes : 

Mult Scler. 2019 Mar 7:1352458519834857. doi: 10.1177/1352458519834857. [Epub ahead of print]
Predictive value of conventional MRI parameters in the first spinal attacks of neuromyelitis optica spectrum disorder.   Bonnan M, Debeugny S, Mejdoubi M, Cabre P.

En el análisis multivariado, la EDSS inicial se correlacionó con la longitud de la lesión (p = 0.022) y el edema (p = 0.019), mientras que la EDSS residual se correlacionó con la señal hipointensa T1w (ponderada en T1) (p = 0.003). El realce de  gadolinio no se asoció con el pronostico .

Siguiente link con articulo relacionado con nutricion : Asociaciones del colesterol en la dieta o el consumo de huevos con la enfermedad cardiovascular y la incidencia de mortalidad.