Rituximab: Meta-análisis en Esclerosis Multiple y Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)

A continuacion dos meta-analisis del uso de  Rituximab tanto en Esclerosis Multiple (EM) como en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD).

El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el epítope CD20 expresado en células B pre y B maduras y se utiliza para tratar las neoplasias linfoides derivadas de células B y las enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos . La deplecion de CD20 proporciona una base teórica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en las que las células B y los autoanticuerpos desempeñan un papel clave.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal que elimina las células B siendo el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 aprobado (1997) para el tratamiento de los linfomas de células B. Desde entonces ha sido autorizado para tratar la artritis reumatoide refractaria y la vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA),  se utiliza como terapia dirigida de acción rápida con evidencia creciente de eficacia y tolerabilidad en varios trastornos neuroinflamatorios, convirtiendose en una alternativa atractiva a los medicamentos inmunomoduladores convencionales. En la actualidad no  tiene licencia para su uso en trastornos neurológicos en la mayoria de paises , siendo Suecia y Noruega paises donde se presenta posiblemente la mayor parte de formulacion , con datos que muestran que cerca del 53% del inicio de tratamiento modificadores de enfermedad (DMT) en EM , es Rituximab .Scotti B. et al PLoS One. 2018.  Berntsson SG. et al. Acta Neurol Scand. 2018.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de primera generación creado mediante la fusión de un dominio Fab murino (roedor) con un dominio Fc humano ("quimérico" proviene de la quimera mitológica, una monstruosa criatura híbrida que respira fuego, parte león y parte cabra). El noventa por ciento de las células B circulantes se destruyen en los 3 días posteriores a la primera infusión de rituximab. La reducción de los títulos de anticuerpos patógenos se correlaciona con la eficacia en algunos trastornos. Sin embargo, el rituximab probablemente afecta a todo el espectro de la función de las células B, y los cambios secundarios en la función de las células T, como la inducción de células T inmunorreguladoras, pueden ser importantes en algunos trastornos neuroinflamatorios. 

Autoimmun Rev. 2019 Mar 4. pii: S1568-9972(19)30064-3. doi: 10.1016/j.autrev.2019.03.011. [Epub ahead of print]

Efficacy and safety of rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis.

Hu Y, Nie H, Yu HH, Qin C, Wu LJ, Tang ZP, Tian DS.

Abstract

OBJECTIVE: 

To evaluate the efficacy and safety of rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis.

RESULTS: 

Fifteen studies that collectively included 946 patients were selected for the meta-analysis. Rituximab therapy was associated with the mean annualized relapse rates decreasing by 0.80 (95% confidence interval, 0.45-1.15) and the mean Expanded Disability Status Scale score decreasing by 0.46 (95% confidence interval, 0.05-0.87). The likelihood of patients experiencing a relapse after starting rituximab therapy was only 15% (95% confidence interval, 7%-26%). Although mild-to-moderate adverse events occurred in 26.7% of the patients, there were no severe adverse events.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

This systematic review and meta-analysis show that rituximab is associated with reduced annualized relapse rates and disability levels in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. It is also well tolerated and is not associated with serious adverse events. 

Eficacia y seguridad del rituximab para la esclerosis múltiple recurrente-remitente: una revisión sistemática y un meta-análisis.

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia y la seguridad de rituximab para la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

RESULTADOS:

Se seleccionaron quince estudios que incluyeron 946 pacientes para el meta-análisis. El tratamiento con rituximab se asoció con la media de las tasas de recaída anualizadas que disminuyeron en 0,80 (intervalo de confianza del 95%, 0,45-1,15) y la puntuación media de la Escala de estado de discapacidad expandida disminuyendo en 0,46 (intervalo de confianza del 95%, 0,05-0,87). La probabilidad de que los pacientes experimenten una recaída después de iniciar el tratamiento con rituximab fue solo del 15% (intervalo de confianza del 95%, 7% -26%). Aunque los eventos adversos leves a moderados ocurrieron en el 26,7% de los pacientes, no hubo eventos adversos graves.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:

Esta revisión sistemática y el meta-análisis muestran que el rituximab se asocia con una reducción anualizada de las tasas de recaída y los niveles de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente y remitente. También es bien tolerado y no se asocia con eventos adversos graves.

Este analisis encontroque el rituximab se asoció con puntuaciones reducidas de EDSS. De los seis estudios que proporcionaron datos de la puntuación EDSS, cinco mostraron mejoras en la puntuación EDSS, pero uno no mostró ningún efecto. Además, el estudio que informó que no tuvo efecto tuvo un tamaño de muestra más grande que los otros cinco, y por lo tanto tuvo un mayor peso en el metanálisis.

Todos los estudios en el metanálisis informaron que después de sus primeras infusiones, el paciente en los grupos de rituximab experimentó mayores tasas de eventos adversos que los pacientes en los grupos de placebo. No hubo infecciones graves ni eventos adversos relacionados con la infusión, y los eventos adversos relacionados con la infusión ocurrieron con menos frecuencia con las infusiones posteriores. Estos resultados indican que el uso de rituximab en pacientes con EMRR se asocia con eventos adversos que son frecuentes pero no graves y ocurren con menos frecuencia con las infusiones posteriores. El  metanálisis incluyó un ensayo clínico de 72 semanas que evaluó la seguridad de un régimen de rituximab con dos dosis administradas al inicio del estudio y 24 semanas después.

Además, el estudio descubrió que la deplecion  de las células B estaba acompañado por una reducción sostenida en las frecuencias de recaída y en el recuento de lesiones en las imágenes de resonancia magnética en las 72 semanas de duración.

Nuestros hallazgos respaldan la prescripción de rituximab fuera de etiqueta para pacientes con RRMS y resaltan la necesidad de un gran ensayo clínico aleatorizado para caracterizar a fondo la eficacia y seguridad de rituximab como tratamiento para RRMS.

Cabe notar que este meta-analisis no tuvo encuenta el reciente articulo :  Comparative Effectiveness of Rituximab and Other Initial Treatment Choices for Multiple Sclerosis,JAMA Neurol 2019,  revisado en este blog previamente, donde de una poblacion analizada 494 pacientes el 24% recibio rituximab . 

 

 

En Neuromielitis Optica . 

BMC Neurol. 2019 Mar 6;19(1):36. doi: 10.1186/s12883-019-1261-2.

Effectiveness of rituximab in neuromyelitis optica: a meta-analysis.

Gao F, Chai B, Gu C, Wu R, Dong T, Yao Y, Zhang Y.

Abstract

BACKGROUND: 

Neuromyelitis optica (NMO) is a severe inflammatory autoimmune disorder of the central nervous system and often results in paralysis or blindness. Rituximab (RTX) is a mouse-human chimeric monoclonal antibody specific for the CD20 antigen on B lymphocytes and used to treat many autoimmune diseases. Disability and relapses were measured using the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and annualized relapse rate (ARR) ratio to evaluate the effectiveness of RTX. This review performed a meta-analysis of the efficacy of RTX in NMO.

METHODS: 

We searched through the databases of PubMed, Embase, and Cochrane Library. We compiled 26 studies, in which 18 used ARR ratio, 22 used EDSS score, and 14 used both variables. Differences in the ARR ratio and EDSS score before and after RTX therapy were used as the main efficacy measures. Publication bias was evaluated after the consistency test, and a sensitivity analysis was performed with mean difference (MD) of the efficacy of RTX.

RESULTS: 

A meta-analysis of 26 studies with 577 participants was conducted. Antibodies against aquaporin-4 autoantibody were recorded in 435 of 577 (75.39%) patients with NMO. RTX therapy resulted in a mean (WMD) - 1.56 (95% CI, - 1.82 to - 1.29) reduction in the mean ARR ratio and a mean (WMD) - 1.16 (95% CI, - 1.36 to - 0.96) reduction in the mean EDSS score. A total of 330 of 528 patients (62.9%) reached the relapse-free state. A total of 95 of 577 (16.46%) patients had adverse reactions.

CONCLUSIONS: 

RTX has acceptable tolerance, reduces the relapse frequency, and improves disability in most patients with NMO. Future studies should focus on reducing the health-care costs, improving the functional outcomes, and reducing the adverse effects associated with RTX treatment.

Efectividad del rituximab en la neuromielitis óptica: un meta-análisis.

Gao F, Chai B, Gu C, Wu R, Dong T, Yao Y, Zhang Y.

Resumen

La neuromielitis óptica (NMO, por sus siglas en inglés) es un trastorno inflamatorio autoinmune del sistema nervioso central que a menudo produce parálisis o ceguera. El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón-humano específico para el antígeno CD20 en los linfocitos B y se usa para tratar muchas enfermedades autoinmunes. La discapacidad y las recaídas se midieron utilizando la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y la tasa de recaída anualizada (ARR) para evaluar la efectividad de RTX. Esta revisión realizó un meta-análisis de la eficacia de RTX en NMO.

MÉTODOS:

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, Embase y Cochrane Library. Compilamos 26 estudios, en los que 18 utilizaron la relación ARR, 22 utilizaron la puntuación EDSS y 14 utilizaron ambas variables. Las diferencias en la relación ARR y la puntuación EDSS antes y después del tratamiento con RTX se utilizaron como las principales medidas de eficacia. El sesgo de publicación se evaluó después de la prueba de consistencia y se realizó un análisis de sensibilidad con la diferencia de medias (DM) de la eficacia de RTX.

RESULTADOS:

Se realizó un meta-análisis de 26 estudios con 577 participantes. Se registraron anticuerpos contra autoanticuerpos contra la acuaporina-4 en 435 de 577 (75.39%) pacientes con NMO. La terapia con RTX dio como resultado una reducción media (DMP) - 1.56 (IC 95%, - 1.82 a - 1.29) en la relación ARR media y una reducción media (DMP) - 1.16 (IC 95%, - 1.36 a - 0.96) en el puntuación media de la EDSS. Un total de 330 de 528 pacientes (62.9%) alcanzó el estado libre de recaída. Un total de 95 de 577 pacientes (16.46%) presentaron reacciones adversas.

CONCLUSIONES:

RTX tiene una tolerancia aceptable, reduce la frecuencia de recaída y mejora la discapacidad en la mayoría de los pacientes con NMO. Los estudios futuros deben centrarse en reducir los costos de atención de la salud, mejorar los resultados funcionales y reducir los efectos adversos asociados con el tratamiento con RTX.

Este meta-análisis tuvo como objetivo presentar datos de eficacia y ampliar el conocimiento sobre la seguridad del tratamiento con RTX. 

Para finalizar , un excelente articulo recientemente publicado en Neurology , y que aporta evidencia que la presencia de al menos 3 lesiones periventriculares (PVL)  aumenta la especificidad al distinguir entre migraña con aura (MA) y sindrome clinico aislado (CIS).

Neurology. 2019 Mar 8. pii: 10.1212/WNL.0000000000007266. doi: 10.1212/WNL.0000000000007266. [Epub ahead of print]

How much do periventricular lesions assist in distinguishing migraine with aura from CIS?

Lapucci C, Saitta L, Bommarito G, Sormani MP, Pardini M, Bonzano L, Mancardi GL, Gasperini C, Giorgio A, Inglese M, De Stefano N, Roccatagliata L.

Abstract

OBJECTIVE: 

To evaluate in clinically isolated syndrome (CIS) and migraine with aura (MA) how the number of periventricular lesions (PVLs) detected at MRI influences diagnostic performance when the Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis (MAGNIMS) or the 2017 revised criteria are applied.

METHODS: 

In this retrospective study, white matter hyperintensities (WMH) of 84 patients with MA and 79 patients with CIS were assessed using manual segmentation technique. Lesion probability maps (LPMs) and voxel-wise analysis of lesion distribution by diagnosis were obtained. Furthermore, we performed a logistic regression analysis based on lesion locations and volumes.

RESULTS: 

Compared to patients with MA, patients with CIS showed a significant overall higher T2 WMH mean number and volume (17.9 ± 16.9 vs 6.2 ± 11.9 and 3.1 ± 4.2 vs 0.3 ± 0.6 mL; p < 0.0001) and a significantly higher T2 WMH mean number in infratentorial, periventricular, and juxtacortical areas (p < 0.0001). LPMs identified the periventricular regions as the sites with the highest probability of detecting T2 WMH in patients with CIS. Voxel-wise analysis of lesion distribution by diagnosis revealed a statistically significant association exclusively between the diagnosis of CIS and the PVLs. MAGNIMS criteria demonstrated the highest specificity in differentiating patients with CIS from patients with MA (100% vs 87%) against a predictable lower sensitivity (63% vs 72%).

CONCLUSIONS: 

PVLs play a key role in the differential diagnosis between MA and CIS, particularly when there are more than 3. Future studies on multiple sclerosis criteria might reconsider the 3 PVLs to minimize the risk of misdiagnosis.

¿En qué medida las lesiones periventriculares ayudan a distinguir la migraña con el aura del CIS?

Resumen

OBJETIVO:

Para evaluar en el síndrome clínico aislado (CIS) y en la migraña con aura (MA) cómo se aplica el número de lesiones periventriculares (LVP) detectadas en la resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) en el diagnóstico cuando se aplican las imágenes de resonancia magnética en la esclerosis múltiple (MAGNIMS) o el criterio revisado de 2017.

MÉTODOS:

En este estudio retrospectivo, las hiperintensidades de la sustancia  blanca (WMH) de 84 pacientes con MA y 79 pacientes con CIS se evaluaron mediante la técnica de segmentación manual. Se obtuvieron mapas de probabilidad de lesión (LPM) y análisis voxelial de la distribución de la lesión por diagnóstico. Además, realizamos un análisis de regresión logística basado en las ubicaciones y volúmenes de las lesiones.

RESULTADOS:

En comparación con los pacientes con MA, los pacientes con CIS mostraron un número y volumen de WMH más altos en general (17.9 ± 16.9 vs. 6.2 ± 11.9 y 3.1 ± 4.2 vs. 0.3 ± 0.6 ml; p <0.0001) y un número de WMH significativamente mayor. en áreas infratentoriales, periventriculares y yuxtacorticales (p <0,0001). LPM identificó las regiones periventriculares como los sitios con la mayor probabilidad de detectar T2 WMH en pacientes con CIS. El análisis voxel de la distribución de las lesiones por diagnóstico reveló una asociación estadísticamente significativa exclusivamente entre el diagnóstico de CIS y las PVL. Los criterios de MAGNIMS demostraron la especificidad más alta en diferenciar a los pacientes con CIS de los pacientes con MA (100% vs 87%) frente a una menor sensibilidad predecible (63% vs 72%).

CONCLUSIONES:

Las PVL desempeñan un papel clave en el diagnóstico diferencial entre MA y CIS, especialmente cuando hay más de 3. Los estudios futuros sobre los criterios de esclerosis múltiple podrían reconsiderar las 3 PVL para minimizar el riesgo de diagnóstico erróneo. 

En la mayoría de los casos, las características clínicas permiten un diagnóstico diferencial correcto entre CIS y MA,. Sin embargo, la migraña fue el diagnóstico erróneo más común en un estudio del Dr Solomon et al. Neurology 2016.Uno de los posibles factores contribuyentes podría ser el uso inadecuado de los criterios de DIS como guía para el diagnóstico neuroradiológico diferencial. De hecho, en la RM cerebral, la MA puede estar asociada con T2 WMH, incluida la región periventricular,  considerada tradicionalmente un sello distintivo de la EM. Absinta et al. J Neurol 2012,    demostraron que se puede detectar al menos 1 PVL en hasta el 30% de las migrañas.

Dos estudios con pacientes con CIS,  demostraron que la presencia de al menos 3 PVL tenía un fuerte valor pronóstico para la conversión a EM. Ruet A, et al. Mult Scler 2014;.    Moraal B. , et al. Arch Neurol 2009.  

Este estudio comparando 2 cohortes grandes de MA y CIS, demostraron que los pacientes con CIS tienen una mayor carga total de WMH T2 con un número estadísticamente significativamente mayor de T WMH T2 en áreas periventricular, yuxtacortical e infratentorial. Los LPM identificaron regiones periventriculares en pacientes con CIS como el sitio con la mayor probabilidad de detectar T2 WMH. El análisis por voxel de la distribución de las lesiones por diagnóstico reveló una asociación estadísticamente significativa exclusivamente entre el diagnóstico de CIS y las PVL. Además, el análisis de regresión logística confirmó que las PVL representan el mejor factor que separa a CIS de MA, jugando un papel clave en el diagnóstico diferencial, especialmente cuando hay más de 3, con una disminución del 85% en la probabilidad de migraña por cada adicional. PVL sobre el primero. Los criterios de MAGNIMS demostraron la especificidad más alta al diferenciar CIS de MA (100% vs 87%) frente a una menor sensibilidad predecible (63% vs 72%). La conveniencia de aumentar el número de PVL de 1 a 3 podría reconsiderarse en futuras revisiones de los criterios de diagnóstico para reducir el riesgo de diagnóstico erróneo.