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Este semana que paso , estuvo llena de excelentes noticias para el mundo de la Esclerosis Multiple, la autorizacion por parte de la FDA tanto para Cladribina como Siponimod, abre el horizonte para disponer de mayores opciones terapeuticas asi mismo de impactar el fenotipo progresivo secundario activo de la Esclerosis Multiple.
La prevención de la discapacidad irreversible es actualmente el objetivo más importante de la terapia modificadora de la enfermedad en Esclerosis Múltiple. Sin embargo, la evaluación de los resultados de la discapacidad en los ensayos terapéuticos de Esclerosis Múltiple es una tarea compleja en una enfermedad con una gran variabilidad individual y dependiente del tiempo de la discapacidad neurológica y el error de medición. En particular, el diseño de ensayos clínicos modernos con 1 a 3 años de seguimiento infiere resultados de discapacidad irreversibles a largo plazo a partir de eventos de progresión confirmados a corto plazo.
La capacidad de predecir mejor la progresión de la enfermedad representa una importante necesidad no satisfecha en la Esclerosis Múltiple y ayudaría a informar las opciones terapéuticas, de manejo y el asesoramiento de los pacientes y sus familias. Dichos modelos pueden considerar resultados que van desde la respuesta al tratamiento hasta cambios en la discapacidad Lublin F.D. Neurology. 1996 y pueden modelar trayectorias de enfermedades individuales. Esto plantea desafíos técnicos porque la progresión puede ser no lineal, las medidas de resultado pueden no ser continuas o normalmente distribuidas, y los individuos pueden haberse observado un número diferente de veces y en intervalos irregulares.
Modelar trayectorias a largo plazo plantea desafíos es la Esclerosis Múltiple donde siendo un trastorno neurodegenerativo inflamatorio crónico, con una considerable variación interindividual en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pacientes se presentan con EM recurrente-remitente (EMRR), en la que los síntomas aparecen durante un período de tiempo variable y luego desaparecen (parcial o completamente). Sin embargo, con el tiempo, las personas con EMRR pueden progresar a EM secundaria progresiva (SPMS), donde la frecuencia de las recaídas disminuye y la acumulación de discapacidad aumenta constantemente .
La discapacidad en individuos con Esclerosis Múltiple se mide comúnmente utilizando la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS). Kurtzke J.F.(EDSS) Neurology. 1983. EDSS es una escala ordinal, basada en un examen neurológico, que va desde 0 (examen neurológico normal) a 10 (muerte por Esclerosis Múltiple) en incrementos de media unidad (pero no hay una puntuación de 0,5). Los estudios previos de la progresión de la EDSS han utilizado el análisis de supervivencia Scalfari A.,et al Neurology. 2011, Tremlett H., et al Neurology. 2010, Vukusic S.,et al Curr Opin Neurol. 2007, considerando el tiempo hasta un punto específico (hito) , por ejemplo, una puntuación EDSS de 6, que es equivalente a la necesidad de ayuda para caminar. Esto ignora los datos disponibles tanto antes como después de alcanzar la marca o e evento especifico y, por lo tanto, no logra diferenciar a dos individuos que alcanzan un punto al mismo tiempo pero con diferentes trayectorias.
En el siguiente estudio en Suecia , usando datos basados en la población ,encontraron que la edad media en los puntos de la discapacidad es más alta que la descrita anteriormente en estudios basados en clínicas y regionales, confirmaron factores establecidos asociados con el empeoramiento de la enfermedad de Esclerosis Multiple en el tiempo hasta los hitos de la enfermedad, encontró que ha habido una reducción gradual en el riesgo de mortalidad a lo largo del tiempo entre los pacientes con Esclerosis Multiple . En este estudio, el objetivo fue investigar si el riesgo de alcanzar los hitos de la discapacidad ha cambiado durante el la última década.
JAMA Neurol. 2019 Mar 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0330. [Epub ahead of print]
Changes in the Risk of Reaching Multiple Sclerosis Disability Milestones In Recent Decades: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Sweden.
Beiki O, Frumento P, Bottai M, Manouchehrinia A, Hillert J.
Abstract
IMPORTANCE:
Clinicians' experience and findings from recent natural history studies suggest that multiple sclerosis (MS) may now be running a more slowly progressing course than before.
OBJECTIVE:
To investigate whether the risk of reaching MS disability milestones has changed over the last decade in Sweden.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS:
A nationwide population-based retrospective cohort study. By April 2017, 12 512 patients with available information on demographics, MS phenotype, and date of MS onset and diagnosis were registered in the Swedish MS Registry of which 7331 patients with at least 2 recorded Expanded Disability Status Scale scores (EDSS) and diagnosed between January 1995 and December 2010 were included. No further exclusion criteria were applied. Patients were followed up until December 2016 with a median duration follow-up of 8.5 (interquartile range, 4.7-13.8) years. Statistical analysis began in April 2017.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES:
Patients were followed up from MS onset date to the date of sustained EDSS 3.0, 4.0, and 6.0. To handle interval-censored observations, a Weibull model was fit, and the change in the risk of EDSS 3.0, 4.0, and 6.0 over calendar years was estimated and hazard ratios (HRs) with corresponding CIs were calculated.
RESULTS:
Of 7331 patients, 5196 (70.9%) were women, and the mean (SD) age at diagnosis was 38.3 (11.7) years. Adjusting for sex, number of clinic visits, diagnostic delay, and onset age, a 3% decrease per calendar year of diagnosis for the risk of sustained EDSS 3.0 (HR, 0.97; 95% CI, 0.96-0.97), a 6% decrease for the risk of EDSS 4.0 (HR, 0.94; 95% CI, 0.93-0.95), and a 7% decrease for the risk of EDSS 6.0 (HR, 0.93; 95% CI, 0.91-0.94) among patients with relapsing-onset MS was found. The trends were not significant for patients with progressive-onset MS (EDSS 3.0: HR, 1.01; 95% CI, 0.98-1.03; EDSS 4.0: HR, 1.00; 95% CI, 0.98-1.02; EDSS 6.0: HR, 1.00; 95% CI, 0.98-1.02).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE:
Risk of reaching major disability milestones has significantly decreased over the last decade in patients with relapsing-onset MS in Sweden. Several factors could potentially be responsible for this observation. However, given that no change was seen in disability accrual of patients with progressive-onset MS and the absence of efficacious treatment option in this group, increased use of more efficacious disease-modifying treatments could be a possible driver of this change.
Cambios en el riesgo de alcanzar hitos de discapacidad relacionados con la Esclerosis Múltiple en décadas recientes: un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional en Suecia.
Resumen
IMPORTANCIA:
La experiencia de los médicos y los hallazgos de estudios recientes de historia natural sugieren que la esclerosis múltiple (EM) ahora puede estar progresando más lentamente que antes.
OBJETIVO:
Investigar si el riesgo de alcanzar los hitos de discapacidad de la EM ha cambiado en la última década en Suecia.
DISEÑO, AJUSTE, Y PARTICIPANTES:
Un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población a nivel nacional. En abril de 2017, 12512 pacientes con información disponible sobre datos demográficos, fenotipo de MS y fecha de inicio y diagnóstico de MS se registraron en el registro sueco de MS de los cuales 7331 pacientes con al menos 2 puntajes con Escala de estado de discapacidad expandida registrados (EDSS) y se diagnosticaron entre Se incluyeron enero de 1995 y diciembre de 2010. No se aplicaron más criterios de exclusión. Los pacientes fueron seguidos hasta diciembre de 2016 con una mediana de seguimiento de 8,5 (rango intercuartil, 4.7-13.8) años. El análisis estadístico comenzó en abril de 2017.
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:
Los pacientes fueron seguidos desde la fecha de inicio de la Esclerosis Multiple hasta la fecha de EDSS 3.0, 4.0 y 6.0 sostenido. Para manejar las observaciones censuradas por intervalos, se ajustó un modelo de Weibull y se estimó el cambio en el riesgo de EDSS 3.0, 4.0 y 6.0 a lo largo de los años calendario y se calcularon los cocientes de riesgo (HR) con los IC correspondientes.
RESULTADOS:
De 7331 pacientes, 5196 (70.9%) eran mujeres y la edad media (DE) en el momento del diagnóstico fue de 38.3 (11.7) años. Ajuste por sexo, número de visitas clínicas, retraso en el diagnóstico y edad de inicio, una disminución del 3% por año calendario de diagnóstico para el riesgo de EDSS 3.0 sostenido (HR, 0,97; IC del 95%, 0,96 a 0,97), una disminución del 6% para el riesgo de EDSS 4.0 (HR, 0,94; IC del 95%, 0,93-0,95) y una disminución del 7% para el riesgo de EDSS 6,0 (HR, 0,93; IC del 95%, 0,91-0,94) entre los pacientes con inicio recurrente MS fue encontrado. Las tendencias no fueron significativas para los pacientes con EM de inicio progresivo (EDSS 3.0: HR, 1.01; IC 95%, 0.98-1.03; EDSS 4.0: HR, 1.00; IC 95%, 0.98-1.02; EDSS 6.0: HR, 1.00; IC del 95%, 0,98-1,02).
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:
El riesgo de alcanzar importantes hitos de discapacidad ha disminuido significativamente en la última década en pacientes con Esclerosis Multiple con recaídas en Suecia. Varios factores podrían ser potencialmente responsables de esta observación. Sin embargo, dado que no se observó ningún cambio en la acumulación de discapacidades de los pacientes con EM de inicio progresivo y la ausencia de una opción de tratamiento eficaz en este grupo, el aumento en el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad más eficaces podría ser un posible impulsor de este cambio.
Para este estudio, analizaron los datos recopilados prospectivamente del Registro de Esclerosis Multiple de Suecia, un registro nacional que recopila información de cada clínica de Esclerosis Multiple en Suecia, un país con una alta prevalencia e incidencia de Esclerosis Multiple. Seleccionaron una cohorte retrospectiva de 7.331 pacientes que fueron diagnosticados desde 1995 hasta 2010, siguiendo a los pacientes durante al menos 7 años, hasta abril de 2017.
La mayoría de los pacientes de la cohorte eran mujeres (71%) y el 91,5% tenía Esclerosis Multiple de inicio recurrente. Su edad promedio al inicio de la Esclerosis Multiple fue de aproximadamente 34 años y la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 38. Tuvieron un promedio de 8.2 puntajes EDSS registrados.
Los investigadores excluyeron cualquier EDSS relacionado con la recaída de sus análisis. Al ajustarse por sexo, el número de visitas clínicas, los retrasos en el diagnóstico y la edad de inicio, los pacientes con Esclerosis Multiple con recaídas mostraron:
Una disminución del 3% por año calendario de diagnóstico para el riesgo de EDSS 3.0 sostenido (HR 0,97; IC del 95%: 0,96 a 0,97).
Una disminución del 6% para el riesgo de EDSS 4.0 (HR 0.94, IC del 95% 0.93-0.95)
Una disminución del 7% para el riesgo de EDSS 6.0 (HR 0.93, IC del 95% 0.91-0.94)
Los investigadores observaron que las tendencias no fueron significativas para los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio progresivo, lo que puede deberse a varias razones, incluida la falta de DMT eficaces para la enfermedad de inicio progresivo.
Este estudio de cohorte sugiere que la Esclerosis Multiple es una enfermedad que progresa más lentamente de lo que se pensaba anteriormente. Al usar datos del mundo real de un registro de Esclerosis Multiple de alta calidad y una sólida metodología estadística, encontraron un aumento significativo en el tiempo para alcanzar hitos de discapacidad durante la última década entre los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio recurrente pero no entre los que tenían Esclerosis Multiple de inicio progresivo en Suecia.
Las hipotesis de los autores sobre estos hallazgos :
El que se considera como “obvio” es el aumento en el uso de DMT (Tratamiento Modificador de Enfermedad) a lo largo del tiempo en Esclerosis Multiple de inicio recurrente. El hallazgo de un menor riesgo de progresión entre Esclerosis Multiple de inicio recurrente, pero no Esclerosis Multiple de inicio progresivo, a lo largo del tiempo es compatible con la disponibilidad de DMT para Esclerosis Multiple de inicio recurrente pero no Esclerosis Multiple de inicio progresivo. Sin embargo, los análisis complementarios mostraron estimaciones similares cuando se ajustan por tiempo con DMT de primera y segunda generación. También observaron un efecto independiente del tratamiento del año calendario en los hitos de la discapacidad, lo que indica que el tratamiento no puede explicar completamente el menor riesgo de alcanzar los hitos de la discapacidad en los últimos años.
Otra explicación para un mejor pronóstico de los pacientes con Esclerosis Multiple de inicio recurrente puede ser el tratamiento más temprano de la Esclerosis Multiple, además de una mayor eficacia o un diagnóstico más temprano, con medicamentos más eficientes en los últimos años para la Esclerosis Multiple de inicio recurrente. Naturalmente, el uso cada vez mayor de DMT para la Esclerosis Multiple hace que el acceso a cohortes sin tratamiento sea cada vez más difícil.
Otra posible explicación de la discrepancia entre Esclerosis Multiple de inicio recurrente y Esclerosis Multiple de inicio progresivo. es el nuevo criterio de diagnóstico.
Otra explicación podría ser que una cobertura más completa de la población de Esclerosis Multiple, o la aplicación de nuevos criterios de Esclerosis Multiple o un mejor acceso a la imagen de resonancia magnética, incluiría más pacientes con enfermedad más leve en los últimos años.
Cada vez apreciamos que la historia natural informa una tendencia de aumento del tiempo hacia los hitos de la discapacidad. La mediana de tiempo desde el inicio hasta el requerimiento de apoyo para deambulacion ha aumentado de 15 a 20 años en estudios publicados entre 1989 y 2004 a alrededor de 30 años en informes posteriores publicados entre 2004 y 2008.
“El inicio temprano de tratamiento adecuado , en toda enfermedad cronica, genera mejor pronostico y menor acumulacion de discapacidad , la Esclerosis Multiple no es la excepcion”
Adcionalmente dos articulos interesantes esta semana :
- Uso de Tocilizumab en neuritis optica relacionada con Anti MOG
- y el resultado de asistir a la reunion academica ECTRIMS , donde se documenta que la asistencia a ECTRIMS se asoció con un aumento en la probabilidad de escalar el tratamiento en presencia de progresión clínica (deterioro cognitivo) y actividad radiológica (OR 2.44; IC 95% 1.06-5.82) y menor número de errores de manejo (OR 0.26; IC 95% 0.07 -0.98). La asistencia a ECTRIMS puede facilitar las decisiones terapéuticas y la reducción de los errores de manejo en la atención de la Esclerosis Multiple.
Tocilizumab treatment in severe recurrent anti-MOG-associated optic neuritis
Helen Hayward-Koennecke
Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Mar 18;5(1):2055217319835226. doi: 10.1177/2055217319835226. eCollection 2019 Jan-Mar.
Saposnik G, Maurino J, Sempere AP, Terzaghi MA, Amato MP, Montalban X.
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