Conferencia relación : Recaídas y Progresión

En esta ocasión, la conferencia que surge de la pregunta de mis colegas sobre la relación de recaídas y progresión de Esclerosis Múltiple. A inicios de semana, asistí al eje cafetero y comparto la conferencia intentando responder la pregunta formulada.

Inicialmente la fisiopatología de la EM, la importancia actual de las smoldering plaques . Continuo con el tiempo optimo para inicio de terapia, (respuesta de información BIG data), adicionalmente con la importancia del tratamiento temprano y adecuado, en su relación posterior con el desarrollo de progresión. 

Continuo con la información de hasta cuando tratar? 

La definición de falla terapéutica, continuo con las definiciones de Esclerosis Múltiple Progresiva, tiempos de conversión, fisiopatología y hallazgos de IRM de la misma. El concepto de la relación progresión y edad. 

Relación de lesión cortical y recaídas, factores de riesgo identificados para progresión (MSBase).

Concepto progresión silente 

Definición de recaída y pseudorecaida . 

Finalizo con un caso clínico académico, utilizando la identificación de factores de riesgo para guiar la terapia DMT.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

El "signo de la vena central" en pacientes con "banderas rojas" de diagnóstico para Esclerosis Múltiple

A continuacion dos articulos recientes sobre el signo de la vena central y su utilidad para el diagnostico diferencial y biomarcador diagnostico por imagen en Esclerosis Multiple

Introduccion:

A través de los años ,  la imagen por resonancia magnética (IRM) se ha convertido en una herramienta indispensable para el diagnostico de la Esclerosis Múltiple (EM). Sin embargo, los criterios de resonancia magnética actuales para el diagnóstico de Esclerosis Múltiple tienen una sensibilidad y especificidad que no son absolutas . 

Como un medio para distinguir las lesiones de Esclerosis Múltiple de las anormalidades de la sustancia blanca que surgen de otras enfermedades, se ha propuesto la identificación de una vena que atraviesa el centro de una lesión como una herramienta de diagnóstico porque la desmielinización inflamatoria en la sustancia blanca de la Esclerosis Múltiple es perivenular (Tallantyre  EC, et al Neurology 2011). 

El signo de la vena central (CVS) se ha propuesto recientemente como un nuevo biomarcador de resonancia magnética para mejorar la precisión y la velocidad del diagnóstico de Esclerosis Múltiple.

La evidencia indica que la presencia de CVS en lesiones individuales puede diferenciar con precisión la Esclerosis Múltiple de otras enfermedades que  la imitan.

The North American Imaging in Multiple Sclerosis (NAIMS) Cooperative publicó recientemente recomendaciones de consenso para la evaluación de CVS. Sati P, et al. The central vein sign and its clinical evaluation for the diagnosis of multiple sclerosis: A consensus statement from the North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative. Nat Rev Neurol 2016. 

El potencial para que este marcador se use en el diagnóstico de Esclerosis Múltiple ha sido avanzado por los desarrollos recientes en las secuencias de pulso de imágenes de IRM, que han permitido obtener imágenes detalladas de las venas en el cerebro (Campion  T, et al.  Eur Radiol 2017). 

Usando estas secuencias, los investigadores han proporcionado pruebas contundentes de que proporciones más altas de lesiones de Esclerosis Múltiple muestran el signo de la vena central (CVS) en comparación con las lesiones resultantes de otros procesos de enfermedad comúnmente confundidos con Esclerosis Múltiple. Este hallazgo se ha demostrado para el desorden del espectro de neuromielitis óptica, enfermedades autoinmunes sistémicas, enfermedad de vasos pequeños cerebrales, síndrome de Susac y migraña. Si bien aún es necesaria una mayor replicación en un entorno prospectivo, una alta proporción de lesiones cerebrales por IRM que demuestran el CVS parecen tener potencial como biomarcadores con alta especificidad para la Esclerosis Múltiple.

Dworkin JD y Ontaneda D et al  introdujeron  un algoritmo para la determinación automática del CVS en las lesiones de la sustancia blanca y presenta un biomarcador de diagnóstico a nivel de paciente totalmente automatizado. (American Journal of Neuroradiology October 2018). 

Maggi P y Filippi M et al. Ann Neurol 2018, Publicaron el resultado de su estudio donde la resonancia magnética basada en la susceptibilidad es una herramienta útil cuando se intenta diferenciar la Esclerosis Múltiplede las vasculopatías inflamatorias que afectan al SNC.

Mult Scler. 2019 Sep 19:1352458519876031. doi: 10.1177/1352458519876031. [Epub ahead of print]

The "central vein sign" in patients with diagnostic "red flags" for multiple sclerosis: A prospective multicenter 3T study.

Maggi P, Absinta M, Sati P, Perrotta G, Massacesi L, Dachy B, Pot C, Meuli R, Reich DS, Filippi M, Pasquier RD, Théaudin M.

Abstract

BACKGROUND: 

The central vein sign (CVS) has been shown to help in the differential diagnosis of multiple sclerosis (MS), but most prior studies are retrospective.

OBJECTIVES: 

To prospectively assess the diagnostic predictive value of the CVS in diagnostically difficult cases.

METHODS: 

In this prospective multicenter study, 51 patients with suspected MS who had clinical, imaging, or laboratory "red flags" (i.e. features atypical for MS) underwent 3T fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR*) magnetic resonance imaging (MRI) for CVS assessment. After the diagnostic work-up, expert clinicians blinded to the results of the CVS assessment came to a clinical diagnosis. The value of the CVS to prospectively predict an MS diagnosis was assessed.

RESULTS: 

Of the 39 patients who received a clinical diagnosis by the end of the study, 27 had MS and 12 received a non-MS diagnosis that included systemic lupus erythematosus, sarcoidosis, migraine, Sjögren disease, SPG4-spastic-paraparesis, neuromyelitis optica, and Susac syndrome. The percentage of perivenular lesions was higher in MS (median = 86%) compared to non-MS (median = 21%; p < 0.0001) patients. A 40% perivenular lesion cutoff was associated with 97% accuracy and a 96% positive/100% negative predictive value.

CONCLUSION: 

The CVS detected on 3T FLAIR* images can accurately predict an MS diagnosis in patients suspected to have MS, but with atypical clinical, laboratory, and imaging features.

El "signo de la vena central" en pacientes con diagnóstico de "señales de alerta" para la Esclerosis Múltiple: un estudio prospectivo multicéntrico 3T.

Maggi P, Absinta M, Sati P, Perrotta G, Massacesi L, Dachy B, Pot C, Meuli R, Reich DS, Filippi M, Pasquier RD, Théaudin M. 

Resumen

ANTECEDENTES:

Se ha demostrado que el signo de la vena central (CVS) ayuda en el diagnóstico diferencial de la Esclerosis Múltiple (EM), pero la mayoría de los estudios anteriores son retrospectivos.

OBJETIVOS

Evaluar prospectivamente el valor predictivo diagnóstico del CVS en casos de diagnóstico difícil.

MÉTODOS

En este estudio prospectivo multicéntrico, 51 pacientes con sospecha de EM que tenían "señales de alerta" clínicas, de imágenes o de laboratorio (es decir, características atípicas para la EM) se sometieron a imágenes de resonancia magnética (MRI) de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR *) 3T para la evaluación del CVS . Después de la evaluación diagnóstica, los médicos expertos cegados a los resultados de la evaluación CVS llegaron a un diagnóstico clínico. Se evaluó el valor del CVS para predecir prospectivamente un diagnóstico de EM.

RESULTADOS

De los 39 pacientes que recibieron un diagnóstico clínico al final del estudio, 27 tenían EM y 12 recibieron un diagnóstico sin EM que incluía lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, migraña, enfermedad de Sjögren, paraparesia espástica SPG4, neuromielitis óptica y Síndrome de Susac El porcentaje de lesiones perivenulares fue mayor en pacientes con EM (mediana = 86%) en comparación con pacientes sin EM (mediana = 21%; p < 0,0001). Un límite de lesión perivenular del 40% se asoció con una precisión del 97% y un valor predictivo positivo del 96% / negativo del 100%.

CONCLUSIÓN:

El CVS detectado en las imágenes 3T FLAIR * puede predecir con precisión un diagnóstico de EM en pacientes con sospecha de EM, pero con características clínicas, de laboratorio y de imágenes atípicas.

 JAMA Neurol. 2019 Aug 19. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2478. [Epub ahead of print]

Evaluation of the Central Vein Sign as a Diagnostic Imaging Biomarker in Multiple Sclerosis.

Sinnecker T, Clarke MA, Meier D, Enzinger C, Calabrese M, De Stefano N, Pitiot A, Giorgio A, Schoonheim MM, Paul F, Pawlak MA, Schmidt R, Kappos L, Montalban X, Rovira À, Evangelou N, Wuerfel J; MAGNIMS Study Group.

Abstract

IMPORTANCE: 

The central vein sign has been proposed as a specific imaging biomarker for distinguishing between multiple sclerosis (MS) and not MS, mainly based on findings from ultrahigh-field magnetic resonance imaging (MRI) studies. The diagnostic value of the central vein sign in a multicenter setting with a variety of clinical 3 tesla (T) MRI protocols, however, remains unknown.

OBJECTIVE: 

To evaluate the sensitivity and specificity of various central vein sign lesion criteria for differentiating MS from non-MS conditions using 3T brain MRI with various commonly used pulse sequences.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: 

This large multicenter, cross-sectional study enrolled participants (n = 648) of ongoing observational studies and patients included in neuroimaging research databases of 8 neuroimaging centers in Europe. Patient enrollment and MRI data collection were performed between January 1, 2010, and November 30, 2016. Data analysis was conducted between January 1, 2016, and April 30, 2018. Investigators were blinded to participant diagnosis by a novel blinding procedure.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES: 

Occurrence of central vein sign was detected on 3T T2*-weighted or susceptibility-weighted imaging. Sensitivity and specificity were assessed for these MRI sequences and for different central vein sign lesion criteria, which were defined by the proportion of lesions with central vein sign or by absolute numbers of lesions with central vein sign.

RESULTS: 

A total of 606 participants were included in the study after exclusion of 42 participants. Among the 606 participants, 413 (68.2%) were women. Patients with clinically isolated syndrome and relapsing-remitting MS (RRMS) included 235 women (66.6%) and had a median (range) age of 37 (14.7-61.4) years, a median (range) disease duration of 2 (0-33) years, and a median (range) Expanded Disability Status Scale score of 1.5 (0-6.5). Patients without MS included 178 women (70.4%) and had a median (range) age of 54 (18-83) years. A total of 4447 lesions were analyzed in a total of 487 patients: 690 lesions in 98 participants with clinically isolated syndrome, 2815 lesions in 225 participants with RRMS, 54 lesions in 13 participants with neuromyelitis optica spectrum disorder, 54 lesions in 14 participants with systemic lupus erythematosus, 121 lesions in 29 participants with migraine or cluster headache, 240 lesions in 20 participants with diabetes, and 473 lesions in 88 participants with other types of small-vessel disease. The sensitivity was 68.1% and specificity was 82.9% for distinguishing MS from not MS using a 35% central vein sign proportion threshold. The 3 central vein sign lesion criteria had a sensitivity of 61.9% and specificity of 89.0%. Sensitivity was higher when an optimized T2*-weighted sequence was used.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: 

In this study, use of the central vein sign at 3T MRI yielded a high specificity and a moderate sensitivity in differentiating MS from not MS; international, multicenter studies may be needed to ascertain whether the central vein sign-based criteria can accurately detect MS.

JAMA Neurol. 2019 19 de agosto. Doi: 10.1001 / jamaneurol.2019.2478. [Epub antes de imprimir]

Evaluación del signo de la vena central como un biomarcador de diagnóstico por imágenes en la Esclerosis Múltiple.

Sinnecker T, Clarke MA, Meier D, Enzinger C, Calabrese M, De Stefano N, Pitiot A, Giorgio A, Schoonheim MM, Paul F, Pawlak MA, Schmidt R, Kappos L, Montalban X, Rovira À, Evangelou N, Wuerfel J; MAGNIMS Study Group.

Resumen

IMPORTANCIA:

El signo de la vena central se ha propuesto como un biomarcador de imagen específico para distinguir entre la esclerosis múltiple (EM) y no la EM, principalmente en base a los resultados de los estudios de imágenes de resonancia magnética de campo ultra alto (MRI). Sin embargo, el valor de diagnóstico del signo de la vena central en un entorno multicéntrico con una variedad de protocolos clínicos de resonancia magnética de 3 teslas (T) sigue siendo desconocido.

OBJETIVO:

Evaluar la sensibilidad y la especificidad de varios criterios de lesión de signo de vena central para diferenciar la EM de las afecciones que no son EM utilizando resonancia magnética cerebral 3T con varias secuencias de pulso de uso común.

DISEÑO, AJUSTE Y PARTICIPANTES:

Este gran estudio transversal multicéntrico incluyó participantes (n = 648) de estudios observacionales en curso y pacientes incluidos en bases de datos de investigación de neuroimagen de 8 centros de neuroimagen en Europa. La inscripción de pacientes y la recopilación de datos de MRI se realizaron entre el 1 de enero de 2010 y el 30 de noviembre de 2016. El análisis de datos se realizó entre el 1 de enero de 2016 y el 30 de abril de 2018. Los investigadores fueron cegados al diagnóstico de los participantes mediante un nuevo procedimiento de cegamiento.

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS:

La aparición del signo de la vena central se detectó en imágenes 3T T2 * o ponderadas por susceptibilidad. La sensibilidad y la especificidad se evaluaron para estas secuencias de IRM y para diferentes criterios de lesión de signo de vena central, que se definieron por la proporción de lesiones con signo de vena central o por el número absoluto de lesiones con signo de vena central.

RESULTADOS

Un total de 606 participantes fueron incluidos en el estudio después de la exclusión de 42 participantes. Entre los 606 participantes, 413 (68,2%) eran mujeres. Los pacientes con síndrome clínico aislado y EM recurrente-remitente (EMRR) incluyeron a 235 mujeres (66,6%) y tenían una mediana de edad (rango) de 37 (14,7-61,4) años, una mediana (rango) de duración de la enfermedad de 2 (0-33). ) años y una mediana (rango) puntaje ampliado de la escala de estado de discapacidad de 1.5 (0-6.5). Los pacientes sin EM incluyeron 178 mujeres (70.4%) y tenían una mediana (rango) de edad de 54 (18-83) años. Se analizaron un total de 4447 lesiones en un total de 487 pacientes: 690 lesiones en 98 participantes con síndrome clínico aislado, 2815 lesiones en 225 participantes con EMRR, 54 lesiones en 13 participantes con desorden del espectro óptico de neuromielitis, 54 lesiones en 14 participantes con síndrome sistémico lupus eritematoso, 121 lesiones en 29 participantes con migraña o cefalea en racimos, 240 lesiones en 20 participantes con diabetes y 473 lesiones en 88 participantes con otros tipos de enfermedad pequeño vaso. La sensibilidad fue del 68,1% y la especificidad del 82,9% para distinguir la EM de la no EM utilizando un umbral de proporción de signos de vena central del 35%. 

Los 3 criterios de lesión del signo vena central tenían una sensibilidad del 61,9% y una especificidad del 89,0%. La sensibilidad fue mayor cuando se utilizó una secuencia ponderada T2 * optimizada.

CONCLUSIONES Y PERTINENCIA:

En este estudio, el uso del signo de la vena central en la resonancia magnética 3T produjo una alta especificidad y una sensibilidad moderada en la diferenciación de la EM de la no EM; Es posible que se necesiten estudios internacionales multicéntricos para determinar si los criterios basados ​​en signos de vena central pueden detectar con precisión la EM.

Espero les sea útil la informacion .

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

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Highlights ECTRIMS 2019 ( Estocolmo)

En esta oportunidad, ECTRIMS 2019, recopilo a continuación las conferencias o trabajos presentados que a modo personal fueron los  highlights de ECTRIMS 2019. (Estocolmo 11-13 septiembre 2019).

Esclerosis Múltiple

Eficacia y seguridad de ofatumumab versus teriflunomida en la Esclerosis Múltiple Recidivante: resultados de los ensayos de fase 3 ASCLEPIOS I y II:  

Ofatumumab, el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humano, está en desarrollo con un régimen de dosificación mensual subcutáneo (sc) de 20 mg para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Dos ensayos de fase 3 de diseño de estudio idéntico, ASCLEPIOS I (NCT02792218) y II (NCT02792231), se llevaron a cabo simultáneamente para evaluar el efecto de ofatumumab en pacientes con EM recurrente (RMS).  Los estudios ASCLEPIOS I y II inscribieron a 1,882 pacientes con EM, entre las edades de 18 y 55 años, con un puntaje de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) entre 0 y 5.5. Los resultados presentados por el Dr Hauser en ECTRIMS 2019: Los pacientes con EM que recibieron ofatumumab tuvieron una reducción en la tasa de recaída anualizada (ARR) en un 50.5% (0.11 vs. 0.22) y 58.5% (0.10 vs. 0.25) en comparación con teriflunomida (ambos estudios p < 0.001) en ASCLEPIOS I y II estudios respectivamente. Ofatumumab mostró una reducción del riesgo relativo del 34,4% en la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 meses (CDP) (p = 0,002) y del 32,5% en la CDP a los 6 meses (p = 0,012) versus Aubagio® en los análisis agrupados previamente especificados.

Superioridad de Ponesimod versus teriflunomida 14 mg en adultos con Esclerosis Múltiple recurrente. Estudio OPTIMUM 

El trabajo presentado por el Dr. Kappos: 1133 pacientes. Puntuación EDSS al inicio del estudio (83,4% tenían una puntuación de 3,5 o menos, y el 16,6% tenían un puntaje superior a 3.5). La edad media de la población era de 36,7 años, y el 65% de los participantes eran mujeres. La puntuación media de EDSS inicial de los pacientes fue de 2,6 y la duración media de la enfermedad fue de 7,6 años. GD+ (42,7%) pacientes tenían una o más lesiones T1 con gadolinio en la RM basal. La tasa de interrupción del tratamiento fue del 16,6% para ponesimod y del 16,4% con teriflunomida. En comparación con la teriflunomida, el ponesimod redujo significativamente la tasa de recaída anualizada en un 30,5%. La fatiga se mantuvo estable en el grupo de ponesimod, pero empeoró en el grupo de teriflunomida: la diferencia media en la puntuación FSIQ-RMS entre los brazos en la semana 108 fue de 3.57, y este resultado fue estadísticamente significativo. Además, el ponesimod redujo significativamente el número de lesiones activas en un 56%, en comparación con la teriflunomida. El riesgo de discapacidad confirmada a las 12 y 24 semanas fue menor con ponesimod, en comparación con la teriflunomida, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Síndrome Radiológico aislado y riesgo de desarrollar Esclerosis Múltiple 

Dra. Lebrum presento este estudio donde documenta en síndrome radiológico aislado (RIS) la conversión de un 51% de los pacientes a Esclerosis Múltiple (EM) dentro de los 10 años de una resonancia magnética anormal inicial. Ella y sus coinvestigadores en el Consorcio de Síndrome Radiológico Aislado identificaron cuatro factores de riesgo significativos para la conversión.

• Edad 37 años o menos al momento de la resonancia magnética anormal inicial
• lesiones de la médula espinal en la resonancia magnética,
• líquido cefalorraquídeo positivo para bandas de inmunoglobulina oligoclonal y / o un índice de IgG elevado
• lesiones cerebrales infratentoriales en la resonancia magnética

La probabilidad de desarrollar EM aumentó gradualmente con el número de factores de riesgo presentes al inicio del estudio con pacientes con ninguno o uno de los factores de riesgo al inicio del estudio que tenía una tasa de conversión del 29% a los 10 años. Ese riesgo aumentó a 54% con dos factores de riesgo y 68% con cualquiera de los tres, los pacientes que poseen los cuatro factores de riesgo tuvieron una tasa de conversión del 87% en 10 años.

La exposición continua a DMT puede afectar la acumulación de discapacidad a largo plazo en la EM

Dr Lucisano : Los datos agrupados de varios registros nacionales de Esclerosis Múltiple (EM) (los registros nacionales de EM daneses, italianos y suecos, MSBase y el Observatorio de MS (OFSEP) fusionaron sus datos en la Red de datos big data  de Esclerosis Múltiple  (BMSD), que incluye aproximadamente 150,000 pacientes y más de 470,000 evaluaciones EDSS), indican que la exposición continua a la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) durante más de 10 años reduce el riesgo de progresión confirmada de discapacidad (CDP). 

Neuromielitis Optica 

Satralizumab redujo significativamente el riesgo de recaída en estudio fase III para el Desorden del Espectro de neuromielitis óptica (Estudio SakuraStar)

Dr. Bennett : La monoterapia con satralizumab logró una reducción del 55% en el riesgo de recaídas en comparación con el placebo en la población general, representativa de pacientes con NMOSD (HR 0,45; IC del 95%: 0,23 a 0,89; p = 0,0184). En el gran subgrupo (~ 67%) de pacientes seropositivos para anticuerpos AQP4-IgG, el efecto fue mayor con una reducción del 74% en el riesgo de recaídas (HR 0.26, IC 95%: 0.11-0.63; p = 0.0014).

En la población global tratada con satralizumab, el 76.1% no tuvo recaída a las 48 semanas y el 72.1% no tuvo recaída a las 96 semanas, en comparación con el 61.9% y el 51.2% con placebo, respectivamente. Los datos del subgrupo seropositivo AQP4-IgG mostraron que el 82.9% estaban libres de recaídas a las 48 semanas y el 76.5% libres de recaídas a las 96 semanas cuando se trataban con satralizumab, en comparación con el 55.4% y el 41.1% con placebo, respectivamente.

Estos datos de SAkuraStar se suman a los resultados informados previamente para satralizumab en combinación con la terapia basal (inmunosupresora) para personas con NMOSD. Los datos iniciales de la fase III para SAkuraSky mostraron una reducción del 62% en el riesgo de recaídas en una población representativa de pacientes seropositivos AQP4-IgG y seronegativos AQP4-IgG en la población general del estudio ( HR 0,38, IC del 95%: 0,16-0,88; p = 0,0184) cuando se usa en combinación con la terapia basal en comparación con placebo, y una reducción del 79% en el riesgo de recaídas en pacientes seropositivos AQP4-IgG (HR 0,21, IC del 95%: 0,06-0,75; p = 0,0086).

Long-term safety and effectiveness of eculizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder

Dr. Wingerchuk: Estudio PREVENT (En el estudio de Prevención de recaídas y evaluación de eculizumab en el tratamiento NMOSD (PREVENT)), eculizumab redujo el riesgo de recaída NMOSD en un 94,2% versus placebo (razón de riesgo 0,058; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,017, 0,197; p < 0,0001). La tasa de eventos adversos (EA) / 100 pacientes-año (PY) fue de 745 y 1127 para eculizumab versus placebo, respectivamente. El Dr. Wingerchuk presento los datos combinados de seguridad y efectividad a largo plazo del estudio PREVENT y la extensión abierta de etiqueta abierta (OLE) de PREVENT.

En general, 137 pacientes fueron tratados con eculizumab. Estos pacientes fueron seguidos durante una mediana (rango) de 107.8 (5.1, 237.9) semanas y un total combinado de 282.3 PY. Las tasas de AE y AE graves (SAE) por 100 PY fueron de 758.5 ​​y 32.9, respectivamente. Los eventos adversos más comúnmente reportados incluyeron dolor de cabeza (27.0%), infección del tracto respiratorio superior (25.5%), nasofaringitis (22.6%), infección del tracto urinario (16.8%), náuseas (16.1%), dolor de espalda (15.3%) y diarrea ( 15,3%). Los SAE más comúnmente reportados incluyen neumonía (2.9%), infección del tracto urinario (2.9%) y neuritis óptica (2.2%). Hubo una muerte durante PREVENT (empiema pulmonar) y un paciente desarrolló Neisseria gonorrhoeae en el estudio OLE. No hubo casos de infección meningocócica. Solo 8 de 137 pacientes tratados con eculizumab experimentaron una recaída adjudicada en el estudio ; el porcentaje estimado de pacientes sin recaída a las 192 semanas fue del 93,9% (IC del 95%: 87,5, 97,1).

Tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorders (TANGO): a head-to-head comparative study

Dr Shi  mostro el estudio donde valoraron pacientes con NMOSD de 18 a 65 años con al menos dos ataques en el año anterior o tres ataques en los 2 años anteriores. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1: 1 para recibir 8 mg / kg de tocilizumab por vía intravenosa mensualmente o 2-3 mg / kg de azatioprina oral por día. El tratamiento se administró junto con la interrupción gradual de los tratamientos anteriores, seguido de monoterapia durante 12 meses. El punto final primario se estableció en la primera recaída después del comienzo de la participación en el estudio. .

Resultados: Entre octubre de 2017 y agosto de 2018, examinaron a 198 pacientes e inscribieron a 118 como participantes potenciales en seis centros en toda China. Surtido aleatorio de estos pacientes asignados 59 para recibir tocilizumab y 59 fueron asignados para recibir azatioprina. Después de un período de observación promedio de 48 semanas (mientras tanto), la proporción de recaída libre fue del 91.5% en el grupo de tocilizumab y del 67.8% en el grupo de azatioprina (cociente de riesgos [HR] = 0.32, IC del 95% 0.14-0.70, p = 0,004). La reducción sostenida de la discapacidad fue más probable entre los pacientes tratados con tocilizumab que entre los pacientes con azatioprina (HR = 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,90, p = 0,03). Los niveles séricos de anti-AQP4-ab se redujeron significativamente en un 42% con tocilizumab en comparación con el 15% con azatioprina (p = 0,03). Se informaron eventos adversos asociados al tratamiento en 20 pacientes (34%) que recibieron tocilizumab, incluidos fatiga, erupción cutánea, leucopenia o enzima hepática elevada. 33 pacientes (56%) que recibieron azatioprina presentaron leucopenia, disfunción hepática o infección. Tres pacientes que recibieron azatioprina tuvieron eventos adversos graves que condujeron a la abstinencia.

Los resultados provisionales de TANGO muestran que tocilizumab tuvo una reducción de riesgo significativa y un perfil de seguridad favorable sobre la azatioprina para NMOSD altamente recidivante.

The N-MOmentum Study--A Randomised, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial of Inebilizumab for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Randomised Controlled Period and Open-label Extension Results

Dr Cree mostro el estudio N-MOmentum (inebilizumab) . Los pacientes con NMOSD fueron asignados al azar 3: 1 a inebilizumab (anticuerpo monoclonal anti-CD19) o monoterapia con placebo durante 6,5 meses. El resultado primario fue el tiempo del primer ataque adjudicado. Los pacientes que experimentaron un ataque adjudicado o completaron el RCP podrían ingresar al OLP y recibir inebilizumab.

230 pacientes fueron aleatorizados y dosificados (174 inebilizumab, 56 placebo). La población era 91% de aquaporina-4 (AQP4) -IgG positiva, 91% de mujeres, y la edad media era de 43 años al ingreso al estudio. El estudio se detuvo temprano por recomendación del comité de monitoreo de datos independiente, debido a la clara evidencia de eficacia. En el PCR, inebilizumab redujo el riesgo de ataque en la población positiva a AQP4-IgG en un 77,3% y en la población total en un 72,8% (P < 0,001 para ambos). El número necesario para tratar durante 6,5 meses para prevenir un ataque fue 3,2 para el grupo positivo AQP4-IgG y 3,7 para la población total. El inebilizumab redujo significativamente el riesgo de empeoramiento de la discapacidad en EDSS y la escala de Rankin modificada, el número de nuevas lesiones por resonancia magnética y las hospitalizaciones relacionadas con NMOSD. Después de 1 año de tratamiento con inebilizumab, el 85% de los pacientes estaban libres de un ataque NMOSD. En los análisis de seguridad combinados RCP y OLP, la duración media del tratamiento con inebilizumab es de 1.5 años (rango 0.2-3.7). Los efectos adversos más comunes incluyeron infección del tracto urinario (19,6%), nasofaringitis (12,9%) y reacciones relacionadas con la perfusión (TIR, 11,6%). La TIR fue más común con la primera infusión. El 7,5% y el 13,4% de los pacientes tratados con inebilizumab tenían niveles de IgG por debajo del límite inferior de la normalidad a 1 y 2 años, respectivamente. Se produjeron efectos adversos graves en el 12% de los pacientes, siendo la infección urinaria la más común (2,2%). Dos muertes ocurrieron en la OLP, una debido a NMOSD y otra debido a nuevas lesiones cerebrales inflamatorias presuntas de etiología indeterminada.

En comparación con el placebo, inebilizumab redujo los ataques, el riesgo de empeoramiento de la discapacidad, las hospitalizaciones y las nuevas lesiones por resonancia magnética en NMOSD.

Dr. Carlos Navas 

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Inmunonutrición en Esclerosis Multiple

En esta oportunidad , la presentacion realizada en Bucaramanga este fin de semana . Inmunonutricion y Esclerosis Multiple .

Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple

La Academia Americana  de Neurología (AAN) ha publicado una nueva guía práctica sobre el uso de la vacunación y la inmunización en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), que aconseja que los pacientes reciban las vacunas recomendadas, incluidas las vacunas anuales contra la gripe, a menos que existan contraindicaciones específicas, como el tratamiento activo con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Practice guideline update summary: Vaccine-preventable infections and immunization in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P.

Abstract

OBJECTIVE: 

To update the 2002 American Academy of Neurology (AAN) guideline regarding immunization and multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

The panel performed a systematic review and classified articles using the AAN system. Recommendations were based on evidence, related evidence, principles of care, and inferences according to the AAN 2011 process manual, as amended.

MAJOR RECOMMENDATIONS LEVEL B EXCEPT WHERE INDICATED: 

Clinicians should discuss the evidence regarding immunizations in MS with their patients and explore patients' opinions, preferences, and questions. Clinicians should recommend that patients with MS follow all local vaccine standards, unless there are specific contraindications and weigh local vaccine-preventable disease risks when counseling patients. Clinicians should recommend that patients with MS receive the influenza vaccination annually. Clinicians should counsel patients with MS about infection risks associated with specific immunosuppressive/immunomodulating (ISIM) medications and treatment-specific vaccination guidance according to prescribing information (PI) and vaccinate patients with MS as needed at least 4-6 weeks before initiating patients' ISIM therapy. Clinicians must screen for infections according to PI before initiating ISIM medications (Level A) and should treat patients testing positive for latent infections. In high-risk populations, clinicians must screen for latent infections before starting ISIM therapy even when not specifically mentioned in PI (Level A) and should consult specialists regarding treating patients who screen positive for latent infection. Clinicians should recommend against using live-attenuated vaccines in people with MS receiving ISIM therapies. Clinicians should delay vaccinating people with MS who are experiencing a relapse.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Resumen de la actualización de la guía práctica: Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de la Academia Americana de Neurología.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P. 

Resumen

OBJETIVO:

Actualizar la guía de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2002 sobre inmunización y Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS

El panel realizó una revisión sistemática y artículos clasificados utilizando el sistema AAN. Las recomendaciones se basaron en evidencia, evidencia relacionada, principios de cuidado e inferencias de acuerdo con el manual de proceso AAN 2011, según enmendado.

RECOMENDACIONES PRINCIPALES NIVEL B, EXCEPTO DONDE SE INDICA:

Los médicos deben analizar la evidencia sobre las vacunas en la Esclerosis Múltiple con sus pacientes y explorar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas, a menos que existan contraindicaciones específicas y sopesen los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza anualmente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple sobre los riesgos de infección asociados con los medicamentos inmunosupresores / inmunomoduladores (ISIM) específicos y la guía de vacunación específica del tratamiento de acuerdo con la información de prescripción (PI) y vacunar a los pacientes con Esclerosis Múltiple según sea necesario al menos 4-6 semanas antes de iniciar la terapia  ISIM. Los médicos deben detectar infecciones de acuerdo con PI antes de iniciar los medicamentos ISIM (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que dan positivo por infecciones latentes. En poblaciones de alto riesgo, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar la terapia con ISIM, incluso cuando no se menciona específicamente en IP (Nivel A) y deben consultar a especialistas con respecto al tratamiento de pacientes que dan positivo por infección latente. Los médicos deben recomendar no usar vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias ISIM. Los médicos deben retrasar la vacunación de las personas con Esclerosis Múltiple que experimenten una recaída.

Con base en su revisión de la evidencia, principios de atención e inferencias, los autores hicieron las siguientes ocho recomendaciones para el cuidado general de personas con Esclerosis Múltiple al considerar la inmunización y las infecciones prevenibles por vacunación

1. Los médicos tratantes  deben discutir con los pacientes la evidencia con respecto a la inmunización en la Esclerosis Múltiple (Nivel B). Además, los médicos deben examinar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes con respecto a las vacunas (Nivel B).
2. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas en ausencia de contraindicaciones específicas (Nivel B).
3. Los médicos deben considerar los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes (Nivel B).
4. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza si no hay una contraindicación específica, como una reacción grave previa (Nivel B).
5. Cuando se considera el tratamiento con un agente inmunosupresor o inmunomodulador, los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre los riesgos de infección asociados con el medicamento específico y la guía de vacunación específica del tratamiento en las instrucciones de prescripción del medicamento (Nivel B). Además, los médicos deben evaluar el estado de vacunación de los pacientes antes de prescribir terapia inmunosupresora o inmunomoduladora y vacunar a los pacientes de acuerdo con las normas reguladoras locales y los riesgos infecciosos específicos del tratamiento al menos de 4 a 6 semanas antes de iniciar la terapia, según lo recomendado por la información de prescripción (Nivel B) . Además, los médicos pueden discutir las ventajas de la vacunación poco después del diagnóstico de Esclerosis Múltiple, independientemente de los planes terapéuticos iniciales, para prevenir demoras en caso de que se inicien terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras en el futuro (Nivel C, basado en la variación en las preferencias del paciente).
6. Los médicos deben detectar ciertas infecciones (como hepatitis, tuberculosis y virus de la varicela zoster) de acuerdo con la información de prescripción de un medicamento antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que tienen infecciones latentes antes del tratamiento de la Esclerosis Múltiple de acuerdo con la prescripción del medicamento. información (Nivel B, basado en la factibilidad y el costo relativo al beneficio). Además, en poblaciones de alto riesgo o en países con una alta carga de enfermedades infecciosas, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar a tomar medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores, incluso cuando dicha detección no se menciona específicamente en la información de prescripción (Nivel A). Los médicos deben consultar a las enfermedades infecciosas u otros especialistas sobre el tratamiento de pacientes con infección latente antes de comenzar con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores (Nivel B).
7. Los médicos deben recomendar no realizar aplicación contra las vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras o que recientemente han descontinuado estas terapias (Nivel B, según la importancia de los resultados). Cuando el riesgo de infección es alto, los médicos pueden recomendar vacunas vivas atenuadas si otro tipo de vacuna  no están disponibles (Nivel C, según la variación en las preferencias del paciente, el beneficio en relación con el daño y la importancia de los resultados).
8. Si un paciente con Esclerosis Múltiple experimenta una recaída, los médicos deben retrasar la vacunación hasta que la recaída se haya resuelto clínicamente o ya no esté activa, a menudo muchas semanas después del inicio de la recaída (Nivel B).

Recomendaciones Racionales : 

1. Ninguna evidencia definitiva sugiere que la Esclerosis Múltiple sea causada por las vacunas o que el riesgo de diagnóstico de Esclerosis Múltiple aumente después de la vacunación.
2. Todas las personas no vacunadas tienen un mayor riesgo de contraer infecciones prevenibles por vacunación. Aunque no hay evidencia de que la Esclerosis Múltiple sola aumente el riesgo de contraer una infección prevenible por vacunación, las personas con Esclerosis Múltiple tienen al menos el mismo riesgo que las personas no vacunadas sin Esclerosis Múltiple. Las personas con Esclerosis Múltipleque reciben terapia inmunosupresora como parte del tratamiento de la EM pueden tener un mayor riesgo de infecciones. No hay evidencia de que la vacunación aumente el riesgo de exacerbación de la Esclerosis Múltiple, aunque la literatura es escasa. Además de conferir beneficios personales, la vacunación de la población de pacientes con EM contribuye al fenómeno bien establecido de la inmunidad colectiva para las comunidades en las que viven los pacientes con EM. Por lo tanto, se espera que la vacunación de pacientes con Esclerosis Múltiple tenga un nivel  de beneficios en lo personal y de población.
3. La prevalencia de las enfermedades prevenibles por vacunación y la seropositividad para ellas varían según el país y la región, y las recomendaciones para la inmunización también varían. La OMS recomienda que en países o entornos con alta incidencia de tuberculosis o alta carga de lepra o ambos, se administre una dosis única de la vacuna BCG a todos los recién nacidos sanos al nacer. Si la vacuna BCG no se puede administrar al nacer, se debe administrar a la brevedad posible. En los casos en que los riesgos locales de infección son particularmente altos, los beneficios de vacunación para las personas con EM, incluso con vacunas vivas y terapia inmunomoduladora, pueden superar los riesgos de vacunación.
4. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados.
5. Los medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores que incluyen alemtuzumab (Lemtrada), dimetilfumarato (Tecfidera), fingolimod, mitoxantrona, natalizumab (Tysabri), ocrelizumab (Ocrevus), rituximab y teriflunomida (Aubagio) se han asociado con ocurrencia o recurrencia de infecciones severas , prevenibles por vacunas ( incluyendo varicela zoster y hepatitis B) ,  los insertos de FDA proveen informacion de guia con respecto a la vacunas con virus vivos y su tratamiento, adicionalmente con el tiempo a realizarse previamente. La vacunación de pacientes con EM antes de la decisión de usar la terapia ISIM evitará los retrasos de 4 a 6 semanas entre la inmunización con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con estos medicamentos.
6. Debido a las inconsistencias en los enfoques de vacunación, las variaciones en los estándares de vacunación por país (por ejemplo, para la tuberculosis) y el aumento de los riesgos de infección con medicamentos ISIM, PI para medicamentos ISIM a menudo recomienda la detección de infecciones latentes prevenibles por vacunación. Debido a la aparición de infecciones de tuberculosis en estudios de teriflunomida, el IP de teriflunomida aconseja a los médicos que evalúen a los pacientes para detectar tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP también recomienda el tratamiento para la tuberculosis en pacientes que dan positivo  antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP para alemtuzumab recomienda la detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales. El IP para el ocrelizumab requiere la detección del virus de la hepatitis B antes de la primera dosis y establece que la infección activa de la hepatitis B es una contraindicación para su uso. Para los portadores de hepatitis B, se recomienda consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes del tratamiento. Alemtuzumab PI señala que no hay información disponible sobre el riesgo de reactivación de hepatitis B o C para pacientes con infección de hepatitis activa o crónica porque esos pacientes fueron excluidos de los estudios de alemtuzumab. El IP recomienda considerar el tamizaje  de pacientes con alto riesgo de infección por hepatitis B o C antes de iniciar alemtuzumab y precaución al prescribir alemtuzumab a los portadores debido a los riesgos. El IP de alemtuzumab también observa una mayor incidencia de infecciones virales por herpes en pacientes tratados con alemtuzumab, incluidos herpes oral y genital, herpes zoster, herpes simple, varicela primaria y meningitis herpética. El IP para alemtuzumab recomienda la evaluación de antecedentes de varicela o vacunación contra VZV antes del inicio del tratamiento y la prueba de anticuerpos contra VZV en ausencia de antecedentes de enfermedad o vacunación. El IP también recomienda considerar la vacunación para aquellos que tienen anticuerpos negativos y posponer el tratamiento hasta 6 semanas después de la vacunación contra el VZV. Los agentes antivirales para la profilaxis herpética a dosis supresoras se recomiendan comenzando el primer día de cada ciclo de tratamiento y continuando durante un mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento o hasta que el recuento de linfocitos CD4 + - sea ≥ 200 células por microlitro, lo que ocurra más primero. 
7. Aunque no hay evidencia de que los pacientes con EM que reciben terapia ISIM tengan un mayor riesgo de inmunización con vacunas vivas, debido a los riesgos biológicamente plausibles de las vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos, generalmente se aconseja que los pacientes que reciben terapia ISIM eviten la inmunización con vacunas vivas En circunstancias de alto riesgo de infección, se debe reconsiderar los pros y los contras de la inmunización con vacunas vivas en individuos que reciben terapia ISIM.
8. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados. Los expertos siguen preocupados porque las vacunas pueden empeorar la gravedad de la recaída si se administran a pacientes que están experimentando activamente una recaída de la EM. Además, aunque los datos son limitados con respecto al efecto de los esteroides en la respuesta a la vacunación, las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización establecen: “Los efectos inmunosupresores del tratamiento con esteroides varían, pero muchos médicos consideran una dosis equivalente a 2 mg / kg de cuerpo peso o un total de 20 mg / día de prednisona como suficientemente inmunosupresor como para generar preocupación sobre la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos. Los corticosteroides utilizados en dosis superiores a las fisiológicas también pueden reducir la respuesta inmune a las vacunas. Los médicos deben esperar al menos 3 meses después de la interrupción de la terapia antes de administrar una vacuna de virus vivos a pacientes que han recibido esteroides sistémicos en dosis altas durante más de 2 semanas o más. La inmunización no suele ser una necesidad urgente y, en la mayoría de los casos, puede retrasarse temporalmente sin un aumento marcado en el riesgo de infección.

Excelente aporte , y trabajo liderado por el Dr. Farez.


Adicionalmente los links de vacunación en general: 
Para guias de Vacunacion dependiendo del grupo de edad: Centers for Disease Control and Prevention, CDC : link https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/
y un análisis de actualización por el Dr Beverly E. Sha, en JAMA .  link : https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2748767

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante