Update: Planificación Familiar y Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica y neurodegenerativa que afecta aproximadamente tres millones de personas en todo el mundo. La edad media de diagnóstico de la enfermedad es de 32 años (20-40 años) y el riesgo de que las mujeres desarrollen EM es tres veces mayor que el de los hombres (Walton C. et al. Mult Scler  2020).

Dado que el diagnóstico de esclerosis múltiple suele coincidir con los años de máxima actividad reproductiva, la enfermedad y su tratamiento plantean varios retos singulares a los pacientes de ambos sexos en relación con la planificación familiar. La preocupación por los efectos reproductivos de los tratamientos de la esclerosis múltiple, así como por la posible progresión de la enfermedad si se interrumpe el tratamiento, es común entre las personas que padecen esclerosis múltiple (Coyle PK, et al. Mult Scler Relat Disord 2019). Los tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT) son la base del tratamiento actual  de la EM, la información  con respecto a la seguridad de las terapias tanto en el embarazo como en la lactancia evoluciona  rápidamente.  A hoy, el tratamiento eficaz temprano y la supresión de las recaídas son fundamentales para garantizar buenos resultados a largo plazo para la mujer; sin embargo, esto debe equilibrarse con el riesgo individual de recaída y los riesgos para el feto, es por ello que aún prevalece incertidumbre sobre sus posibles efectos en la fertilidad o el desarrollo fetal (Dobson R, Hellwig K. Curr Opin Neurol 2021).

El estudio Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS), publicado en 1998, sigue siendo la referencia en cuanto a la historia natural de la EM en el embarazo (Confavreux C, et al. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 1998). Estudios posteriores confirmaron la dinámica del comportamiento de Esclerosis Múltiple/embarazo/recaídas (Vukusic S, et al.  Brain 2004, Salemi G,  et al. Acta Neurol Scand 2004, Finkelsztejn A, et al. Clin Neurol Neurosurg 2011, Hughes SE, , et al. Mult Scler 2014, Vukusic S, Marignier R. Nat Rev Neurol 2015) y en un meta-analisis Dobson R et al. Mult Scler Relat Disord 2020.  En el estudio PRIMS, se apreció en una cohorte de 254 mujeres con EM que fueron seguidas prospectivamente durante 269 embarazos entre 1992 y 1995, sin ninguna intervención farmacológica, la tasa anualizada de recaídas (ARR) disminuyó significativamente durante el embarazo, especialmente en el tercer trimestre en comparación con el año anterior al embarazo. Se observó un rebote en un 28% de la actividad de la enfermedad en los primeros tres meses después del parto.

La cantidad de DMT disponibles ha creado la necesidad de realizar un análisis de riesgo-beneficio entre las mujeres con Esclerosis Múltiple que están considerando el embarazo y su médico tratante, ya que el perfil de riesgo-beneficio varía entre diferentes DMT. En las pacientes con Esclerosis Múltiple que están contemplando un embarazo, es necesario evaluar el impacto que puede tener el cese del tratamiento en el curso de su enfermedad. Para la mayoría de los DMT, generalmente se recomienda que las mujeres interrumpan el tratamiento antes de quedar embarazadas y no lo reinicien hasta después de haber dejado la lactancia. Sin embargo, esto coloca a la paciente en riesgo de recurrencia o rebote de la actividad de la enfermedad, en especial con algunos DMT. Estudios recientes han sugerido que algunos DMT no requieren un período de lavado antes de intentar el embarazo (Amato MP, Portaccio E.  CNS Drugs 2015) y los estudios de casos han demostrado que ciertos DMT se han usado durante el embarazo en mujeres con mayor actividad de Esclerosis Múltiple, sin mayores efectos adversos. Además, los datos publicados al momento han demostrado que la exposición a DMT en mujeres embarazadas con Esclerosis Múltiple, no han causado o su efecto es mínimo/nulo en el peso al nacer, talla, parto prematuro u otros resultados adversos del embarazo en comparación con las mujeres sin exposición a DMT (Thiel S, et al Mult Scler. 2016,  Herbstritt S, et al. Arch Dis Childhood. 2016 ,Landi D et al. Neurol J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022,Krysko K et al. Curr Treat Options Neurol 2021). 

Otra preocupación tiene relación con la incidencia de infertilidad en pacientes con Esclerosis Múltiple, aunque los estudios sugieren que la fertilidad no parece verse afectada en mujeres con Esclerosis Múltiple. Sin embargo, cuando se enfrentan a dificultades para tener un hijo, la pareja puede buscar el asesoramiento de ginecólogos y especialistas en infertilidad. Mientras que las mujeres con Esclerosis Múltiple tienen más probabilidades de recibir un diagnóstico de infertilidad, es menos probable que reciban tratamiento para la fertilidad (Houtchens MK, et al. Mult Scler Relat Disord 2020). El riesgo variable de recaída después de la fertilización in vitro se ha informado en pequeñas cohortes históricas, con estudios más recientes sugieren que no hay cambios en la tasa de recaída anualizada. En un estudio reciente de cohorte multicentros en EEUU de pacientes con Esclerosis Múltiple sometidas a diversas terapias de fertilidad, que incluían el 43% en DMT, no observaron un riesgo elevado de recaída después de terapia de fertilidad (Graham E et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2023).

Desde la perspectiva masculina, faltan informes formales sobre los efectos de los DMT en la calidad del semen (Massarotti C et al. J Clin Med 2021) por lo tanto, los problemas de fertilidad pueden influir en la toma de decisiones de planificación familiar en hombres con EM.

 

Publicaciones previas  de grupos de expertos, con relación a recomendaciones con relación Embarazo y Esclerosis Múltiple: Coyle P et al. Mult Scler Relat Disord 2019, guías de consenso de expertos: Dobson R. et al. BMJ 2019. En resumen, las recomendaciones son como con cualquier enfermedad, los pacientes solo deben planear tener hijos cuando la Esclerosis Múltiple, esté bajo control durante al menos dos años. La tasa de recaída anualizada de 24 meses que precede al embarazo es un predictor independiente del riesgo posnatal de recaídas de Esclerosis Múltiple y la discapacidad subsiguiente. El cese del consumo de tabaco y alcohol, un programa de vacunación (excepto las vacunas a base de virus vivos), la suplementación dietética y hábitos de vida saludables son fundamentales para todas las mujeres que pretenden concebir.

Además, todavía quedan muchas preguntas en torno al embarazo que tienen que ser discutidas con antelación con la paciente /pareja, como la lactancia materna, la analgesia loco regional o las técnicas de reproducción asistida. Es por ello, un número cada vez mayor de centros expertos en Esclerosis Múltiple desarrollan programas educativos específicos sobre el embarazo.

 

A continuación, una excelente revisión actualizada sobre consideraciones de planificación familiar en pacientes con Esclerosis Múltiple. Se realiza anotación de varios puntos importantes y consideraciones que plantean, para revisión del articulo completo: 

 

Lancet Neurol . 2023 Apr;22(4):350-366.  doi: 10.1016/S1474-4422(22)00426-4.

Family planning considerations in people with multiple sclerosis 

Kristen M Krysko, Ruth Dobson, Raed Alroughani, Maria Pia Amato, Riley Bove, Andrea I Ciplea, Yara Fragoso, Maria Houtchens, Vilija G Jokubaitis, Melinda Magyari, Azza Abdelnasser, Vasantha Padma, Sandra Thiel, Mar Tintore, Sandra Vukusic, Kerstin Hellwig 

Abstract

La esclerosis múltiple a menudo se diagnostica en pacientes que planean tener hijos. Aunque la esclerosis múltiple no influye negativamente en la mayoría de los resultados del embarazo, se sabe menos sobre los efectos de la exposición fetal a nuevas terapias modificadoras de la enfermedad (DMT). La retirada de algunos DMT durante el embarazo puede modificar la evolución natural de la esclerosis múltiple, lo que genera un riesgo sustancial de recaída y discapacidad relacionadas con el embarazo. Las etiquetas de los medicamentos suelen ser restrictivas y favorecen la seguridad fetal sobre la seguridad materna. Los datos emergentes que informan los resultados en recién nacidos expuestos a DMT en el útero y durante la lactancia permitirán decisiones de tratamiento más cuidadosas e individualizadas. Esta investigación emergente es particularmente importante para guiar la toma de decisiones en mujeres con alta actividad de la enfermedad o que reciben tratamiento con DMT asociados con el riesgo de rebote de la interrupción. A medida que se generen más datos en este campo, se requerirán actualizaciones periódicas para brindar la orientación más actualizada sobre la mejor manera de lograr la estabilidad de la esclerosis múltiple durante el embarazo y el posparto, en equilibrio con la seguridad del feto y del recién nacido.

 

Fertilidad

• La fertilidad no parece estar directamente afectada por la esclerosis múltiple
• Las mujeres con subfertilidad o infertilidad podrían someterse a tecnología de reproducción asistida
• La disfunción sexual y de la vejiga, el dolor y la depresión, y las preocupaciones del paciente sobre la discapacidad y el curso de la enfermedad también afectan la planificación familiar. Abordar estos factores es crucial como parte del tratamiento holístico.

Anticoncepción

• La anticoncepción debe ser discutida regularmente con personas con esclerosis múltiple
• no se ha informado consistentemente ninguna asociación entre el uso de anticonceptivos orales y el aumento posterior del riesgo de esclerosis múltiple
• Los estudios disponibles no muestran una interacción farmacocinética significativa entre la anticoncepción oral y los DMT orales

Suplementos

• Se debe recomendar el inicio oportuno de ácido fólico (≥ 3 meses antes de intentar concebir) y la suplementación adecuada de vitamina D antes de la concepción y durante el embarazo (máximo 4000 UI por día).

Vacunas

• Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas durante el embarazo, mientras que las vacunas inactivadas generalmente se consideran seguras.

Opciones de nacimiento y resultados neonatales

• A las mujeres con esclerosis múltiple a menudo se les aconseja que sus embarazos deben ser tratados como de alto riesgo, pero, fuera de las consideraciones de discapacidad, este no es necesariamente el caso.
• La anestesia epidural o el modo de parto no están asociados con una mayor tasa de recaídas en el período posparto.

Riesgo de esclerosis múltiple en la descendencia

• El riesgo ajustado por edad de esclerosis múltiple en la descendencia se encuentra entre 2,0% y 3,5%, y hasta 20,0% si ambos padres están afectados. Por lo tanto, a las personas con esclerosis múltiple se les debe asegurar que existe un bajo riesgo de esclerosis múltiple en sus hijos. 

Curso de la enfermedad alrededor del embarazo

Riesgo a corto plazo y predictores de recaída

• En ausencia de recaídas clínicas, más del 50 % de las mujeres muestran nueva actividad de resonancia magnética en el primer año posparto. la discontinuación de natalizumab y fingolimod antes del embarazo son predictores de recaídas durante el embarazo.
• La actividad de la enfermedad posparto se ha asociado con presencia de actividad de la enfermedad antes del embarazo, recaídas durante el embarazo y retiro de terapias altamente efectivas antes de la concepción.
• Los efectos de la lactancia materna y el uso de DMT sobre el riesgo de recaída posparto y la discapacidad
• Los estudios observacionales sobre el efecto de la lactancia materna en la actividad de recaída posparto han mostrado hallazgos variables; sin embargo, un metanálisis sugirió un efecto protector.
• Actualmente no hay datos suficientes para comprender si continuar con el DMT inyectable de primera línea durante el embarazo reduce este riesgo de recaída.
• La continuación del natalizumab durante el embarazo y el período posparto parece prometedora, pero se necesitan más datos sobre el momento óptimo de administración del natalizumab durante el embarazo en términos de balance riesgo-beneficio. El uso de tratamientos de inducción, como alemtuzumab y cladribina, o tratamientos anti-CD20 de acción prolongada, antes del embarazo sigue siendo una opción.
• Tres clases de DMT están oficialmente aprobadas para su uso durante la lactancia en Europa: preparaciones de interferón beta, acetato de glatiramero y ofatumumab.
• A pesar de la variación de los resultados, los predictores más fuertes del empeoramiento de la discapacidad a corto plazo después del parto parecen ser las recaídas durante el embarazo y el puerperio temprano, y la discapacidad inicial.

Link  articulo completo con todas las recomendaciones : Family planning considerations in people with multiple sclerosis

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Dr. Carlos Navas 

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Tipos de recaídas en la enfermedad por anticuerpos MOG (MOGAD), precisiones de un grupo de expertos

Los anticuerpos séricos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) son los responsables de la enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, (MOG-AD). Con la optimización de las técnicas de detección que utilizan ensayos basados en células para anticuerpos IgG-1 humanos completos contra MOG han permitido una distinción clínica más clara entre la enfermedad mediada por anticuerpos MOG-AD y otras enfermedades desmielinizantes. La importancia de  ensayos basados en células MOG-IgG en la precisión diagnostica están resumidos en: Zhou L et al. J Neuroimmunol 2017,  Reindl M, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020 , Tea F, et al Acta Neuropathol Commun 2019, Waters PJ, et al. Neurology 2019, Gastaldi M, et al. . J Neurol 2020, Waters P et al . JAMA Neurol 2020.

Si bien muchos pacientes con MOG-AD tendrán un curso de enfermedad monofásico, entre el 30 y el 80 % de los pacientes experimentarán una recaída después del ataque inicial. (Jurynczyk et al., Brain 2017, Cobo-Calvo A, et al. Neurology 2018, López-Chiriboga et al., JAMA Neurol 2018,  Cobo-Calvo et al., J. Neuroinflammation 2019, Cobo-Calvo A et al. Ann Neurol 2021). Con respecto con el evento clínico inicial entre adultos y niños,  los adultos tienen un mayor riesgo de recaídas y una peor recuperación funcional. Cobo-Calvo A et al. Ann Neurol 2021.

En la actualidad, no se cuentan con instrumentos confiables, predictores de recaídas en MOG-AD tanto clínicos o paraclínicos. 

Estudios retrospectivos, sugieren que la dosificación y el tiempo de duración del tratamiento con esteroides posterior del ataque inicial se correlacionan con el riesgo temprano de recaída (Ramanathan S.  et al J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2018, Reindl and Waters, Nat. Rev. Neurol 2019, Jurynczyk et al., Brain 2017). 

La actividad en imágenes por resonancia magnética o niveles entre los títulos de anticuerpos y el riesgo de recaída tampoco está clara. Si bien los estudios han demostrado que los anticuerpos MOG persistentemente elevados se correlacionan con el riesgo de recaída (Jurynczyk et al., Brain 2017, López-Chiriboga et al., JAMA Neurol 2018, Cobo-Calvo et al., J. Neuroinflammation 2019,  Waters P et al . JAMA Neurol 2020), otros estudios no han documentado esta relación, en especial en población infantil (Waters P et al. JAMA Neurol 2020, Hennes EM et al. Neuropediatrics 2018) y en adultos: Cobo-Calvo A et al. Ann Neurol 2021.

Por todo lo expuesto, uno de los principales desafíos en el cuidado de pacientes con MOG-AD es predecir la recaída. MOGAD es una enfermedad inflamatoria SNC no degenerativa, con secuelas derivadas de déficits clínicos específicos de ataques (recaídas). Un desafío importante es la capacidad de cuantificar el deterioro neurológico relacionado con MOGAD. 

 

En los reciente criterios propuestos por el Panel MOGAD Internacional, publicado The Lancet Neurology marzo 2023 (link en el blog), una recaída se define como “un nuevo ataque clínico que ocurre más de 30 días después del inicio de un ataque anterior” (Banwell H et al., Lancet Neurol 2023).

 

En el siguiente editorial, un grupo de investigadores, conceptualizan diferentes tipos de recaídas que se pueden encontrar en esta entidad MOGAD, y que la diferencian por su biología y respuesta a corticoides con respecto a Esclerosis Múltiple y NMOSD.

 

Editorial 

Mult Scler Relat Disord. 2023 Mar 12;72:104613. 

doi: 10.1016/j.msard.2023.104613.

Multiple types of relapses in MOG antibody disease

Múltiples tipos de recaídas en la enfermedad por anticuerpos MOG

 

Michael Levy, Negar Molazadeh, Philippe Antoine Bilodeau, Anastasia Vishnevetsky, Itay Lotan, Rebecca Salky, Monique Anderson, Gabriela Romanow, Jeannette Lechner-Scott, E Ann Yeh, Gavin Giovannoni 

 

Los puntos que consideran con respecto a lo publicado en los criterios propuestos por el Panel MOGAD Internacional:

• Esta definición no aborda el escenario de un paciente que tiene un nuevo ataque clínico dentro de los 30 días que se disemina en el espacio:
• Proponen el término recaída polifásica (polyphasic relapse) para referirse a un grupo de ataques que ocurren dentro de los 30 días, ya sea secuencialmente en el mismo lugar o en otro lugar del SNC.
• MOGAD es diferente de NMOSD y Esclerosis Multiple en que existe un alto riesgo de recaída durante o poco después de la reducción gradual de los corticosteroides: 
• Proponen que una recaída que ocurra dentro de las 4 semanas posteriores a la interrupción o disminución gradual de los corticosteroides se considere una recaída desencadenada (triggered relapse). 
• Las lesiones MOGAD tienden a repararse y pseudonormalizarse en la resonancia magnética. Una resonancia magnética negativa no es tan específica para descartar una recaída de MOGAD como lo es en NMOSD. 
• Proponen el término recaída con RM negativa (MRI-negative relapse) para hacer referencia a una presentación clínica que apoya firmemente una recaída pero que se asocia con una RM negativa. 

En cada uno de las definiciones de recaídas, el grupo propone opciones de enfoque terapéutico.

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Criterios diagnósticos revisados del Síndrome Radiológico aislado

La aparición de lesiones incidentales en la sustancia blanca cerebral sugestivas de esclerosis múltiple  en sujetos que no presentaron síntomas o signos de esclerosis múltiple  durante su vida está bien documentada, tal como se describió hace varias décadas en varios estudios post mórtem:  Gilbert JJ, Sadler M. Arch Neurol 1983, Phadke JG, Best PV. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983, Engell T. A. Acta Neurol Scand 1989.

Con el incremento generalizado de la imagen por resonancia magnética, en la práctica clínica neurológica, ha conllevado al aumento de detección de anomalías asintomáticas cerebrales y medulares,  de importancia clínica incierta hasta el momento.

En 2009, Okuda et al. describió formalmente esta entidad, empleando el término síndrome radiológico aislado (RIS) Okuda DT, et al. Neurology. 2009.

“RIS se define como la presencia de anomalías de materia blanca del sistema nervioso central identificadas incidentalmente que cumplen con los criterios establecidos (criterios de Barkhof 1997) y no se explican por otra patología y sin informes históricos de remisión de síntomas clínicos compatibles con disfunción neurológica.”

Okuda et al 2009

 

Los primeros estudios neuropatológicos demostraron que la desmielinización cerebral podría permanecer clínicamente silenciosa durante toda la vida en una proporción significativa de personas,alrededor del 0,1 al 0,3 % de las autopsias en dichos estudios previamente mencionados al inicio del relato. Esto podría ser explicado por la ubicación de las lesiones en áreas clínicamente silenciosas, el bajo grado de inflamación o incluso una respuesta individual particularmente eficaz a la lesión (p. ej., adaptación compensatoria funcional, plasticidad neuronal y reparación). Sin embargo, se requiere precaución al interpretar esta información, ya que es difícil determinar si realmente permanecieron asintomáticos con un examen neurológico normal durante su vida. Gout O. y colegas demostró en un estudio, por ejemplo, que el 33% de los pacientes que consultaron por un primer evento desmielinizante tenían síntomas previos sugestivos de desmielinización del sistema nervioso central (SNC) que habían pasado desapercibidos.   Gout O et al J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011.

 

El síndrome radiológico aislado, es poco común en comparación con otras presentaciones en la práctica clínica; En una revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales con 15559 sujetos (Morris Z et al. BMJ 2009 ) y recientemente una revisión sistemática, encontrando 2000 sujetos (Granberg T et al., MSJ 2013), observaron resultados en imagen por resonancia magnética por razones distintas a la EM, encontrando la presencia de desmielinización en el 0,06% y el 0,05% de los casos respectivamente.

 

Okuda en 2014,  determino la probabilidad de actividad clínica del RIS durante un período de 5 años (Okuda D. Et al PLoS One 2014). De 451 personas que presentaron RIS, el 34 % pasó a tener un evento clínico dentro de un período de 5 años, y de estos, el 9,6 % pasó a desarrollar Esclerosis Múltiple primaria progresiva. 

 

En el seguimiento de este estudio a 10 años Se dispuso de datos adicionales en 277 de 451 sujetos RIS (86% mujeres). La edad media al diagnóstico de RIS fue de 37,2 años (rango, 11-74 años), con una mediana de seguimiento clínico de 6,7 años. La probabilidad acumulada de un primer evento clínico a los 10 años fue del 51,2%. La edad, bandas oligoclonales positivas en liquido cefalorraquídeo, lesiones infratentoriales y lesiones en médula espinal documentadas por la resonancia magnética, fueron predictores independientes basales asociados con un evento clínico posterior. (Lebrum-Frenay C, et al. Ann Neurol 2020).

 

De importancia en el diagnóstico de RIS, es asegurarse de excluir otros diagnósticos, en particular la enfermedad del pequeño vaso.

El RIS es una entidad diagnóstica poco frecuente, por lo que persisten varios problemas, incluido el diagnóstico erróneo del RIS y el pronóstico incierto. El diagnóstico erróneo de RIS es un problema significativo que puede resultar de la aplicación inapropiada de los criterios de diagnóstico de RIS debido a una historia neurológica incompleta que pasa por alto eventos clínicos previos de enfermedad desmielinizante, o una mala interpretación de las lesiones de resonancia magnética de sustancia blanca en términos de su etiología o distribución espacial. 

 

En el  estudio a continuación, los autores presentan la historia natural de individuos asintomáticos con anomalías en la resonancia magnética muy típicas de la esclerosis múltiple pero que no cumplen los criterios 2009 RIS/2005 DIS en RM y evaluaron el curso temporal de su evolución clínica cuando se aplicaron factores pronósticos identificados en RIS.  Confirman que la suma de los factores de riesgo identificados en los estudios aumenta el riesgo de evolución sintomática en estos individuos a tasas similares a la RIS-2009, validando la necesidad de incluir a estos individuos en el espectro diagnóstico de la RIS. Finalmente, presentan revisiones validadas de los criterios originales descritos en 2009.

 

Brain . 2023 Mar 2;awad073.

doi: 10.1093/brain/awad073

The radiologically isolated syndrome: revised diagnostic criteria

Christine Lebrun-Frénay, Darin T Okuda, Aksel Siva, Cassandre Landes-Chateau, Christina J Azevedo, Lydiane Mondot, Clarisse Carra-Dallière, Helene Zephir, Celine Louapre, Françoise Durand-Dubief, Emmanuelle Le Page, Caroline Bensa, Aurélie Ruet, Jonathan Ciron, David A Laplaud, Olivier Casez, Guillaume Mathey, Jerome de Seze, Burcu Zeydan, Naila Makhani, Melih Tutuncu, Michael Levraut, Mikael Cohen, Eric Thouvenot, Daniel Pelletier , Orhun H Kantarci ; RISC, SFSEP and OFSEP investigators

 

Abstract

El síndrome radiológico aislado  (RIS, por sus siglas en inglés) se definió en 2009 como la presencia de lesiones de sustancia blanca de apariencia desmielinizante asintomáticas e identificadas incidentalmente en el sistema nervioso central en individuos que carecen de los síntomas típicos de la esclerosis múltiple. Los criterios RIS han sido validados y predicen la transición a la Esclerosis Múltiple sintomática de forma fiable. Se desconoce el rendimiento de los criterios RIS que requieren menos lesiones en la RM. Los sujetos RIS-2009, por definición, cumplen 3-4 de 4 criterios para la diseminación en el espacio [DIS] de 2005 y los sujetos que cumplen solo 1 o 2 lesiones en al menos una ubicación DIS 2017 se identificaron dentro de 37 bases de datos prospectivas. Se utilizaron modelos de regresión de Cox univariados y multivariados para identificar predictores de un primer evento clínico. Se calcularon los rendimientos de los diferentes grupos. Se incluyeron 747 sujetos (72,2% mujeres, edad media 37,7 ± 12,3 años en la RM índice). El tiempo medio de seguimiento clínico fue de 46,8 ± 45,4 meses. Todos los sujetos tenían hiperintensidades T2 focales sugestivas de desmielinización inflamatoria en la resonancia magnética; 251 (33,6 %) cumplieron 1 o 2 criterios DIS 2017 (designados como Grupo 1 y Grupo 2, respectivamente), y 496 (66,4 %) cumplieron 3 o 4 criterios DIS 2005 que representan sujetos RIS 2009. Los sujetos del Grupo 1 y 2 eran más jóvenes que el Grupo RIS 2009 y tenían más probabilidades de desarrollar nuevas lesiones T2 con el tiempo (p < 0,001). Los grupos 1 y 2 fueron similares en cuanto a distribución de supervivencia y factores de riesgo para la transición a esclerosis múltiple. A los cinco años, la probabilidad acumulada de un evento clínico fue del 29,0% para los Grupos 1-2 en comparación con el 38,7% para 2009-RIS (p = 0,0241). La presencia de lesiones en la médula espinal en la resonancia de base  y bandas oligoclonales restringidas en LCR en los Grupos 1 y 2 aumentó el riesgo de evolución de EM sintomática a los cinco años al 38 %, comparable al riesgo de desarrollo en el grupo 2009-RIS. La presencia de nuevas lesiones T2 o realzadas con gadolinio en las resonancia magnética (RM)  de seguimiento aumentó de forma independiente el riesgo de presentar un evento clínico (p <  0,001). Los sujetos RIS-2009 o Grupo 1-2 con al menos 2 de los factores de riesgo de evento clínico demostraron mejor sensibilidad (86,0%), valor predictivo negativo (73,1%), precisión (59,8%) y área bajo la curva (60,7%) en comparación con el otro criterio estudiado. Esta gran cohorte prospectiva aporta evidencia de Clase I de que los sujetos con menos lesiones que las requeridas en los criterios RIS de 2009 evolucionan directamente a un primer evento clínico a un ritmo similar cuando están presentes factores de riesgo adicionales. Nuestros resultados proporcionan una justificación para las revisiones de los criterios de diagnóstico RIS existentes.

Los criterios RIS actuales utilizan el requisito de diseminación en el espacio (DIS) de los criterios de McDonald de 2005, que requieren que se cumplan 3 o 4 de los cuatro criterios de imágenes.(Barkhof F, et al. Brain 1997). 

La validación provino de un estudio de una cohorte internacional que había establecido la validez de cumplir con DIS 2005 por 3 o 4 de 4 criterios de imagen en RIS, definidos:  

1. Más de 9 lesiones T2 o una lesión realzada con gadolinio, 
2. Al menos una lesión yuxtacortical, 
3. Al menos 3 lesiones periventriculares y 
4. Al menos una lesión infratentorial o medular. 

Sin embargo, en la práctica clínica se valoran sujetos con anomalías en la resonancia magnética altamente sugestivas de esclerosis múltiple que cumplen solo 1 o 2 de 4 criterios de ubicación de diseminación espacial, como se define en los criterios de McDonald 2017 (2 lesiones distintas en al menos 2 diferentes ubicaciones que incluyen periventricular, yuxtacortical, infratentorial o médula espinal) 

Criterios de estudio

Desde 2010, todos los sujetos con focos hiperintensos ponderados en T2 sugestivos de desmielinización del SNC, fueron remitidos  a un seguimiento prospectivo de la enfermedad en 37 centros de esclerosis múltiple,en ausencia de anomalías neurológicas o antecedentes sugestivos de esclerosis múltiple según criterios  RIS 2009.

Las resonancias magnéticas del cerebro y la médula espinal recopiladas de 37 sitios expertos en esclerosis múltiple se codificaron según los criterios de ubicación de la lesión DIS de cuatro regiones: (1) periventricular; (2) yuxtacortical; (3) infratentorial; (4) médula espinal, número de lesiones para cada ubicación y la presencia de lesiones que realzan el contraste.

 

Los sujetos se clasificaron según los siguientes tres grupos: 

• Grupo 1 (solo 1 de 4 criterios de ubicación DIS 2017), 
• Grupo 2 (2 de 4 criterios de ubicación DIS 2017) y 
• Grupo 2009-RIS (3 o 4 de 4 Criterios de ubicación DIS de 2005 que cumplen los requisitos de diseminación espacial para RIS según los Criterios de 2009.

Resultados

Características demográficas y clínicas en la exploración indice

• Un total de 747 personas cumplieron los criterios de inclusión para el estudio, con 85 (11,4%) sujetos clasificados en el Grupo 1, 166 (22,2%) en el Grupo 2 y 496 (66,4%) en el Grupo RIS-2009.
• La cohorte del estudio estaba formada principalmente por mujeres n=539 (72,2 %)
• El análisis del LCR se realizó en 408 de 747 (54,6 %) sujetos. Fue consistente con inflamación intratecal (presencia de al menos dos bandas oligoclonales únicas y/o un índice de IgG > 0,7) en el 71,8 % en general. 

Los OCB (bandas oligoclonales) tenían más probabilidades de estar presentes en el Grupo 2009-RIS. 

Evolución a Eventos Clínicos

Cohorte completa

• En el momento del análisis, 1 de febrero de 2022, 207 (27,7 %) sujetos experimentaron un evento clínico. Los síntomas clínicos fueron progresivos desde el inicio para (5,8%) o agudos para 195 (94,2%), consistentes en mielitis en 93/195 (47,7%), neuritis óptica en 31 (15,9%), síndrome del tronco encefálico en 28 (14,4%) y vías sensoriales o motoras largas distintas de la mielitis en (11,8 %), y no especificadas en 20 (10,2 %).
• Después de dos años, una mayor proporción de sujetos en el Grupo 2009-RIS 18,8 % desarrolló esclerosis múltiple en comparación con los del Grupo 1 (13,8 %) o el Grupo 2 (17,0 %). 
• Después de cinco años, esta diferencia se acentuó mientras que el riesgo de evento clínico fue del 33,8% para el Grupo 1, 25,2% para el Grupo 2 y 38,7% para 2009-RIS.
• Los factores clínicos en la resonancia magnética índice asociados con un mayor riesgo de un primer evento clínico en el grupo RIS 2009 fueron edad < 37 años p < 0,001, sexo masculino, p = 0,005, la presencia de lesiones realzadas con gadolinio (basal)  T1 p = 0,002, y la presencia de lesiones medulares (basal) p=0,032.
• En el Grupo 1-2, dos variables se asociaron con un mayor riesgo de un evento clínico en la resonancia magnética inicial: OCB (bandas oligoclonales) restringidas al LCR p = 0,021 y la presencia de lesiones en médula espinal (RM basal) p = 0,008.
• A los cinco años de la RM índice, los sujetos del Grupo 1-2 que tenían OCB y lesiones en la médula espinal exhibieron un riesgo del 38 % de un evento clínico, que no fue diferente del 38,7 % de los sujetos RIS de 2009.

Propuestas de revisión de los criterios de diagnóstico de la RIS

Los criterios actuales de RIS requieren que se cumplan al menos 3 de 4 de los criterios DIS de 2005, para diagnosticar RIS. Identificaron que si se cumplen menos de 3 criterios de ubicación de DIS de 2005, entonces el diagnóstico de RIS todavía se puede hacer con una o dos lesiones únicas en 2 ubicaciones diferentes y la presencia adicional de 2 de 3 de los siguientes factores de riesgo: 

• Restricción del LCR OCB, 
• lesiones en médula espinal,
• o evidencia de diseminación a tiempo en cualquier exploración de seguimiento.

En la práctica clínica, si el paciente no cumple con los criterios RIS 2009 en la exploración inicial, estos criterios RIS actualizados propuestos podrían cumplirse en el momento del diagnóstico con al menos una lesión cerebral T2 en ubicaciones predefinidas, un estudio de LCR positivo y la presencia de lesiones en la médula espinal. Si solo uno de estos factores de riesgo están presentes, entonces se debe esperar la demostración de DIT en cualquier ubicación en cualquier exploración de seguimiento para diagnosticar RIS. A los 5 años la estratificación de riesgo para presentar un evento clínico es menor al 10% en sujetos RIS con 1 o 2 lesiones en dos localizaciones sin factores de riesgo, 16% con 1 factor de riesgo, y casi 50% con más de 2 factores de riesgo, similar riesgo que el Grupo 3 2009-RIS.

 

Estos datos pondrían permitir una identificación mas temprana de sujetos presintomáticos, lo que afecta la atención clínica y la inscripción de sujetos en ensayos terapéuticos en RIS.

Lanzamiento Youtube: canales  en  neuronavasms

Marzo 25 2023 en: Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).

08 Abril 2023: Healthy Brain Cook Channel: Canal orientado a la preparación de recetas de productos saludables para la salud cerebral, con un análisis de sabores basados  por Flavor Matrix.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ

 

Cancer de cuello uterino, Esclerosis Multiple y Tratamientos Modificadores de Enfermedad (DMT)

A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más frecuente en mujeres con un estimado de 604 000 casos nuevos en 2020 (WHO). Desafortunadamente, en países de ingresos bajos y medianos, su mortalidad sigue siendo elevada. 

En 1984, se documentó el virus de papiloma humano (VPH) como la causa del cáncer de cuello uterino, siendo la gran mayoría de los casos de cáncer de cuello uterino (más del 95 %) relacionados con el virus del papiloma humano. El Dr. Harald zur Hausen, en 1976 publicó la hipótesis de que el virus del papiloma humano jugaba un papel importante en la causa del cáncer de cuello de útero. Sus trabajos científicos junto con los de la epidemiologa colombiana Nubia Muñoz llevaron al desarrollo de una vacuna contra dicho virus en 2006. El VPH también es la causa de la mayoría de los cánceres anogenitales. Se han identificado y categorizado más de 200 tipos de VPH según la homología del ADN en tipos alfa, beta, gamma y mu. Los VPH 16 y 18 son responsables de ~ 70% de los cánceres de cuello uterino.

El VPH es la infección viral más común del tracto reproductivo. La mayoría de las mujeres y los hombres sexualmente activos se infectarán en algún momento de sus vidas, y algunos pueden infectarse repetidamente. Más del 90% de las poblaciones infectadas finalmente eliminan la infección.

Aunque la mayoría de las infecciones por VPH desaparecen por sí solas y la mayoría de las lesiones precancerosas se resuelven espontáneamente, todas las mujeres corren el riesgo de que la infección por VPH se cronifique y las lesiones precancerosas progresen a cáncer de cuello uterino invasivo.

El cáncer de cuello uterino tarda de 15 a 20 años en desarrollarse en mujeres con sistemas inmunitarios normales. Puede llevar solo de 5 a 10 años en mujeres con sistemas inmunitarios debilitados, como aquellas con infección por VIH no tratada.

El VPH es altamente transmisible a través del contacto sexual, con una probabilidad media de transmisión de alrededor del 40 %, y los estudios sugieren que la transmisión de mujer a hombre es más común que de hombre a mujer (Widdice L, et al.  J Infect Dis 2013). La probabilidad de transmisión entre parejas alcanza el 100% para todos los tipos de VPH después de 11 episodios de relaciones sexuales.

Como el VPH está controlado por respuestas inmunitarias locales y sistémicas, las personas con inmunosupresión, ya sea iatrogénica, genética o infecciosa, corren el riesgo de padecer cáncer de cuello uterino. Se cree que las personas inmunodeprimidas tienen más probabilidades de persistencia del VPH, lo cual es necesario para la transformación maligna (Dugué PA, et al. Int J. Cancer 2015, Santana IU et al. Clin Rheum 2011). De acuerdo con estas observaciones, las mujeres con enfermedades autoinmunes  probablemente sean vulnerables a la infección por VPH ya la progresión de la enfermedad cervical.

En la actualidad, con incremento de tratamientos inmunosupresores, disponibles para los pacientes con Esclerosis Múltiple, se determina la necesidad de comprender mejor el riesgo de cáncer en esta población.

En el siguiente artículo, los autores revisan la literatura relacionada con el riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres con Esclerosis Múltiple, el papel que juegan las inmunoterapias en la alteración de este riesgo. Además, exploraran otros factores, específicos de la población con EM, que pueden impedir el acceso a la vacunación contra el VPH y a los programas de detección del cuello uterino y aumentar aún más el riesgo de que las pacientes desarrollen cáncer de cuello uterino.

 

Front Neurol. 2023 10 de febrero; 14: 1119660. doi: 10.3389/fneur.2023.1119660.

Risk of cervical pre-cancer and cancer in women with multiple sclerosis exposed to high efficacy disease modifying therapies

 
Riesgo de precáncer y cáncer de cuello uterino en mujeres con esclerosis múltiple expuestas a terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia

Francesca Bridge, Julia ML Brotherton, Yi Foong, Helmut Butzkueven, Vilija G Jokubaitis, Anneke Van der Walt

Resumen

Existe una necesidad creciente de comprender mejor el riesgo de malignidad en la población con esclerosis múltiple (EM), particularmente dada la introducción relativamente reciente y generalizada de las terapias inmunomoduladoras modificadoras de la enfermedad (DMT). La esclerosis múltiple afecta de manera desproporcionada a las mujeres, y el riesgo de neoplasias malignas ginecológicas, específicamente el cáncer y el precáncer de cuello uterino, son motivo de especial preocupación. Se ha establecido definitivamente la relación causal entre la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer de cuello uterino. Hasta la fecha, hay datos limitados sobre el efecto de los MS DMT sobre el riesgo de infección persistente por VPH y la posterior progresión a precáncer y cáncer de cuello uterino. Esta revisión evalúa el riesgo de precáncer y cáncer de cuello uterino en mujeres con EM, incluido el riesgo que confieren los DMT. Examinamos factores adicionales, específicos de la población con EM, que alteran el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino, incluida la participación en programas de vacunación contra el VPH y detección de cuello uterino.

 

Riesgo de cáncer de cuello uterino en mujeres con EM (wwMS)

Existe literatura limitada sobre el riesgo de anomalías cervicales y cáncer en mujeres con wwMS. La incidencia notificada de cáncer de cuello uterino en wwMS oscila entre 0,1 y 1,1 por 1000 años-persona.

• Los DMT y el riesgo de infección por VPH: los DMT aumentan el riesgo de infecciones oportunistas dentro de la población con EM. Sin embargo, actualmente no hay datos suficientes para sacar conclusiones sobre el riesgo de infección por VPH. Pocos estudios han investigado el riesgo de los DMT en la infección por VPH. Fingolimod se ha identificado en un pequeño número de series de informes de casos como asociado con un riesgo de infección por VPH. Sin embargo, este hallazgo no ha sido validado por evidencia de mayor calidad.
• Terapias modificadoras de la enfermedad y riesgo de cáncer de cuello uterino: hay datos limitados sobre el efecto de los DMT en el riesgo de cáncer de cuello uterino en la población con EM. Los estudios hasta la fecha han encontrado resultados contradictorios con respecto al riesgo general de cáncer asociado con los DMT.

La edad de exposición al DMT probablemente también afecte el riesgo. Similar a la población general, el riesgo de cáncer en pacientes con EM aumenta con la edad. La evidencia sugiere un efecto aditivo de la exposición a DMT con varios moduladores de DMT, incluidos cladribina, anti-CD20, alemtuzumab y moduladores de esfingosina-1-fosfato que aumentan el riesgo de malignidad con la edad. 

Algunos DMT que incluyen cladribina, fingolimod, natalizumab, alemtuzumab y ocrelizumab, todos llevan una advertencia sobre el riesgo potencial de cáncer. Es requisito que todos los pacientes tratados con estos medicamentos sean sometidos a vigilancia oncológica periódica.

Datos de la incidencia de cáncer entre los pacientes tratados en la era moderna de DMT se examinó en un estudio francés que identificó a 9269 pacientes con EM que habían estado expuestos a DMT por mínimo 2 años (Lebrun C, et al. J Neurol. 2011). Los resultados dieron que riesgo de "todo tipo de cáncer" aumentaba si el paciente había estado expuesto a más de tres tipos de medicamentos inmunosupresores, o más de dos tipos de fármacos inmunomoduladores. El riesgo de cáncer aumentó con el aumento de la duración de la exposición a los DMT (P < 0,001). La duración media del tratamiento con fármacos inmunosupresores fue de 4,9 +/- 4,5 años para pacientes con EM y cáncer y de 3,6 +/- 4,5 años para pacientes con EM y sin cáncer. Podría decirse que este período de observación es demasiado corto para ver las implicaciones a largo plazo de la exposición al DMT. Los análisis de DMT individuales identificaron que solo la azatioprina y la ciclofosfamida aumentan el riesgo de cáncer .

En la revisión del articulo con respecto a los diferentes DMT , no documento una relación clara ni mayor riesgo de cáncer uterino entre los diferentes DMT.

• Otros factores que pueden aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino en wwMS: vacunación contra el VPH:  No hay datos que examinen específicamente la respuesta de las poblaciones de EM a la vacunación contra el VPH. Sobre la base de la extrapolación de otras poblaciones de pacientes inmunocomprometidos, la recomendación actual es que la wwMS en DMT debe tratarse como inmunocomprometida y ofrecer un programa de tres dosis.
• Programas de tamizaje cervical: Los programas de tamizaje de cuello uterino siguen siendo fundamentales para la prevención del cáncer de cuello uterino, independientemente del estado de vacunación contra el VPH.
• WwMS puede tener una participación reducida en las evaluaciones de salud preventiva, incluida la detección del cáncer de cuello uterino. El riesgo de no participar aumenta con el aumento de la discapacidad física. Además, la EM tiene el potencial de afectar la cognición y el estado de ánimo, lo que puede afectar negativamente la capacidad del paciente para acceder a la atención médica preventiva.
• Otras barreras incluyen barreras físicas y ambientales tales como consultorios médicos inaccesibles, falta de transporte y dificultad con el posicionamiento del paciente e incomodidad; limitaciones de tiempo. 
• Los médicos pueden tener conceptos erróneos sobre el valor de la atención médica preventiva debido a la creencia incorrecta de que la discapacidad física impide la actividad sexual o que la EM tiene una expectativa de vida reducida y, por lo tanto, no se requiere una evaluación preventiva.

Conclusión

No hay datos suficientes sobre el riesgo de infección por VPH y la progresión a precáncer y cáncer de cuello uterino en wwMS tratadas con DMT. Esto es particularmente evidente para las mujeres tratadas con DMT de alta eficacia. Muchos estudios tienen poco poder estadístico para detectar precáncer y cáncer de cuello uterino, particularmente debido al tiempo de seguimiento insuficiente para capturar este resultado grave. 

Articulo semana próxima: The radiologically isolated syndrome: revised diagnostic criteria. 

on behalf of the RISC, SFSEP and OFSEP investigators

Noticias : a mediados marzo 2023 en Youtube: dos canales nuevos en  neuronavasms:  Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral) y finalmente luego de varios años de petición de amigos, colegas y pacientes: Healthy Brain Cook Channel: Canal orientado a la preparación de recetas de productos saludables para la salud cerebral, con un análisis de sabores basados  y guiados por the  Flavor Matrix.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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