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En general, los pacientes que participan en ensayos clínicos se eligen cuidadosamente para garantizar que los resultados del estudio, no se deban a ninguna otra condición o tratamiento que el paciente pueda estar recibiendo, sino al medicamento en análisis. Esto tiene la ventaja de proporcionar evidencia e información muy valiosa sobre la seguridad y eficacia de la medicación, sin embargo, no proporciona información sobre cómo responderán los pacientes a la droga en la vida real, cuando se encuentran en otras condiciones no tan controladas y cuando están tomando múltiples medicamentos, diferentes de los que tomaron en el contexto del ensayo clínico, y sometidos a variables que solo pueden verse en la vida real ( entrega de medicamentos , barreras administrativas , variabilidad étnicas , su tolerancia optima, etc. )
La terapia dirigida a las células B en la EM ha experimentado un cambio profundo desde la demostración de que la depresión de las células B CD20 + tiene un impacto favorable en los parámetros clínicos y de neuroimagen. Varios mAbs anti-CD20: rituximab, ocrelizumab y ofatumumab , se han utilizado en ensayos clínicos controlados; los tres han demostrado reducir el número de lesiones activas en el cerebro en las imágenes de resonancia magnética (IRM) y la tasa de recaída clínica en pacientes seleccionados con EM.
El objetivo de la depleción de células B es CD20, una molécula de superficie expresada a través de la maduración de células B, comenzando desde células pre-B tardías hasta células B de memoria, pero no en células pro-B tempranas, células plasmáticas o plasmoblasto. Esta depresión selectiva tiene un gran impacto en los mecanismos "independientes de la secreción de anticuerpos" de las células B. Sin embargo, el tratamiento con mAbs anti-CD20 agota los precursores de las células plasmáticas, reduciendo así la fuente de nuevas células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
El uso no autorizado de rituximab (RTX) en pacientes con EM ha aumentado considerablemente en Suecia, pero con grandes diferencias regionales. Los autores del articulo a continuacion , utilizaron estas diferencias para comparar los resultados de pacientes con EMRR que reciben su primer DMT en una región con una visión de estrategia de tratamiento tradicional de escalonamiento (es decir, Estocolmo) con una región que utiliza una estrategia de inducción sostenida, iniciando y manteniendo el tratamiento con terapias altamente eficientes (es decir, Västerbotten, donde se usa RTX de manera precoz). Además, compararon los resultados para RTX con todos los demás DMT frecuentes en la cohorte combinada.
JAMA Neurol. 2018 Jan 8. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011. [Epub ahead of print]
Comparative Effectiveness of Rituximab and Other Initial Treatment Choices for Multiple Sclerosis.
Granqvist M, Boremalm M, Poorghobad A, Svenningsson A, Salzer J, Frisell T, Piehl F
IMPORTANCE Comparative real-world effectiveness studies of initial disease-modifying treatment (DMT) choices for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) that include rituximab are lacking.
OBJECTIVE To assess the effectiveness and drug discontinuation rates of rituximab among patients with newly diagnosed RRMS compared with injectable DMTs, dimethyl fumarate, fingolimod, or natalizumab.
DESIGN, SETTING, AND PATIENTS This retrospective cohort study used prospectively collected data to examine specialized care of 2 Swedish county–based community samples of patients with RRMS. Patients with RRMS who received diagnoses from January 1, 2012, to October 31, 2015, who resided in Stockholm or Västerbotten Counties were identified from a Swedish multiple sclerosis registry.
MAIN OUTCOMES AND MEASURES All reasons for drug discontinuation of initial treatment choice (main outcome) and specific reasons for switching (secondary outcomes) were analyzed with multivariable Cox regression, including propensity scores.
RESULTS Among 494 patients (median [interquartile range] age , 34.4 [27.4-43.4]years;158 men [32.0%]), 215 received an injectable DMT (43.5%); 86 (17.4%), dimethyl fumarate; 17 (3.4%), fingolimod; 50 (10.1%), natalizumab; 120 (24.3%), rituximab; and 6 (1.2%), other DMT. Regional preferences were pronounced, with 42 of 52 (81%) and 78 of 442 (18%) receiving rituximab in Västerbotten and Stockholm, respectively. The annual discontinuation rate for rituximab, injectable DMTs, dimethyl fumarate, fingolimod, and natalizumab were 0.03, 0.53, 0.32, 0.38, and 0.29, respectively. Continued disease activity was the main reason for discontinuation of injectable DMTs, dimethyl fumarate, and fingolimod; positive John Cunningham virus serology results were the main reason for discontinuation of natalizumab. Rate of clinical relapses and/or neuroradiologic disease activity were significantly lower for rituximab compared with injectable DMTs and dimethyl fumarate, with a tendency for lower relapse rates also compared with natalizumab and fingolimod. The annual discontinuation rate of initial treatment choice was significantly lower in Västerbotten compared with Stockholm (0.09 and 0.37, respectively).
CONCLUSIONS AND RELEVANCE Rituximab was superior to all other DMT in terms of drug discontinuation and displayed better clinical efficacy compared with injectable DMTs and dimethyl fumarate with borderline significance compared with natalizumab and fingolimod. The county where rituximab constituted the main initial treatment choice displayed better outcomes in most measured variables. Collectively, our findings suggest that rituximab performs better than other commonly used DMTs in patients with newly diagnosed RRMS
IMPORTANCIA Los estudios comparativos de efectividad del rituximab en el mundo real contra las opciones iniciales en el tratamiento modificador de la enfermedad (EMT) para la esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) son insuficientes.
OBJETIVO Evaluar la efectividad y las tasas de interrupción del tratamiento con rituximab en pacientes con EMRR recientemente diagnosticada en comparación con DMT inyectables, dimetil fumarato , fingolimod o natalizumab.
DISEÑO, CONFIGURACIÓN Y PACIENTES Este estudio de cohortes retrospectivo utilizó datos recolectados prospectivamente para examinar la atención especializada de 2 muestras de pacientes de la Comunidad de base con sede en Suecia con EMRR. Los pacientes con EMRR que recibieron diagnósticos desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de octubre de 2015, que residían en los condados de Estocolmo o Västerbotten fueron identificados a partir de un registro sueco de esclerosis múltiple.
PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS Todas las razones para la interrupción del tratamiento farmacológico de la elección del tratamiento inicial (resultado principal) y las razones específicas del cambio (resultados secundarios) se analizaron con regresión de Cox multivariable, incluidas las puntuaciones de propensión.
RESULTADOS Entre 494 pacientes (mediana [rango intercuartíl] de edad, 34,4 [27,4-43,4] años, 158 hombres [32,0%]), 215 recibieron un DMT inyectable (43,5%); 86 (17,4%), dimetilfumarato; 17 (3,4%), fingolimod; 50 (10,1%), natalizumab; 120 (24.3%), rituximab; y 6 (1.2%), otro DMT. Las preferencias regionales fueron pronunciadas, con 42 de 52 (81%) y 78 de 442 (18%) recibiendo rituximab en Västerbotten y Estocolmo, respectivamente. La tasa de interrupción anual para rituximab, DMT inyectables, dimetil fumarato , fingolimod y natalizumab fue de 0.03, 0.53, 0.32, 0.38 y 0.29, respectivamente. La continuación de la actividad de la enfermedad fue la razón principal de la interrupción de los DMT inyectables, dimetilfumarato y fingolimod; los resultados positivos de la serología del virus John Cunningham fueron la razón principal de la suspensión del natalizumab. La tasa de recaídas clínicas y / o la actividad de la enfermedad neurorradiológica fueron significativamente menores para rituximab en comparación con DMT inyectables y fumarato de dimetilo, con una tendencia a tasas de recaída más bajas también en comparación con natalizumab y fingolimod. La tasa de interrupción anual de la elección de tratamiento inicial fue significativamente menor en Västerbotten en comparación con Estocolmo (0,09 y 0,37, respectivamente).
CONCLUSIONES Y RELEVANCIA El rituximab fue superior a todos los otros DMT en cuanto a la interrupción del fármaco y mostró una mejor eficacia clínica en comparación con los DMT inyectables y el dimetilfumarato con significancia marginal en comparación con el natalizumab y el fingolimod. El condado donde el rituximab constituyó la principal opción de tratamiento inicial mostró mejores resultados en la mayoría de las variables medidas. Colectivamente, nuestros hallazgos sugieren que el rituximab tiene un mejor rendimiento que otros DMT comúnmente usados en pacientes con diagnóstico reciente de EMRR.
Cohorte
El resultado primario de este estudio fue la descontinuación del tratamiento por cualquier motivo, incluida la conversión a EM progresiva secundaria y el embarazo. Los resultados secundarios fueron recaídas, la presencia de lesiones que realzan gadolinio (Gd +) en las imágenes de resonancia magnética (MRI) y eventos adversos.
La mediana de edad de los pacientes fue de aproximadamente 34 años, y 68% fueron mujeres.
De la muestra total, el 43.5% recibió un DMT inyectable (interferón o acetato de glatiramero), el 24.3% recibió rituximab, el 17.4% recibió dimetilfumarato, el 10.1% recibió natalizumab, el 3.4% recibió fingolimod y el 1.2% recibió otro tratamiento inicial.
Las preferencias regionales fueron claras: 42 de 52 pacientes (81%) en Vasterbotten recibieron rituximab, en comparación con 78 de 442 (18%) en Estocolmo
Resultados :
Los datos reflejaron que la tasa anual de interrupción del tratamiento con natalizumab fue de 0.29, con fingolimod de 0.38, para el dimetil fumarato esa cifra fue de 0.32 y para las terapias inyectables de 0.53.
Y rituximab? ¡0.03! Es decir, menos pacientes abandonaron el tratamiento con rituximab que las que lo hicieron con los otros fármacos aprobados para la EM.
Entre los 120 pacientes tratados con rituximab, solo siete abandonaron durante el período de estudio de cuatro años. La razón principal para la interrupción en cuatro de los pacientes fue el embarazo (3,3%). Un paciente porque su enfermedad mejoró, y uno debido a los efectos secundarios.
Los investigadores dijeron que los pacientes en Tecfidera y Gilenya tenían las tasas más altas de interrupción del tratamiento debido a empeoramiento de la enfermedad o efectos secundarios. 38% se detuvo porque su enfermedad empeoró y 28% debido a los efectos secundarios.
En comparación con rituximab, las razones de riesgo ajustadas para suspender el tratamiento fueron:
- 11.4 (95% 4.7-27.4) para DMT inyectables,
- 15.1 (IC 95% 3.9-58.0) para dimetilfumarato,
- 5.9 (IC 95% 1.5-23.4) para fingolimod
- 11.3 (95% CI 3.2-39.4) para natalizumab.
La enfermedad progresiva y los eventos adversos fueron las razones más frecuentes por las que los pacientes suspendieron otras terapias: 38.1% y 27.9% para DMT inyectables, 16.3% y 14.0% para dimetilfumarato , y 23.5% y 17.6% para fingolimod, respectivamente.
Los pacientes tratados con rituximab mostraron menos recaídas clínicas y menos actividad demostrada en resonancia magnética que los pacientes que recibieron DMT inyectables o dimetilfumarato .
Rituximab también mostró tasas de recaída y lesiones de Gd + numéricamente más bajas que fingolimod y natalizumab, pero esos hallazgos no alcanzaron significancia estadística.
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Este estudio está limitado por su diseño no aleatorizado y tamaño de muestra pequeño, para algunos grupos de tratamiento.
Si bien los datos respaldaron que los pacientes cambiaron los medicamentos por razones de eficacia, puede haber otras razones, incluidas las diferencias geográficas en los eventos adversos de registro.
Las pautas de seguimiento también difieren entre las drogas. Hasta 2014, se recomendaron dos visitas anuales para rituximab, natalizumab y fingolimod, y se recomendó una visita anual para los DMT inyectables. Esto puede haber afectado cómo se registraron los eventos adversos. Desde 2015, las pautas de seguimiento han sido idénticas.
El período de estudio limitado redujo la capacidad de analizar los resultados de la discapacidad a largo plazo, asi mismo la falta de datos volumétricos de MRI también impiden que se detecten diferencias en las tasas de atrofia.
Bueno , esta es una excelente noticia , para el mundo de pacientes con EM , e igualmente ayuda a despejar las dudas a los detractores del uso rituximab ( que consideran este medicamento solo aplicado en paises del tercer mundo ...mmm ) , hay que tener en cuenta que a pesar que este estudio retrospectivo no reemplaza un estudio aleatorizado , nos brinda informacion valiosa de como se comporta el uso de rituximab en la vida real , en pacientes con EM .
