Esclerosis Múltiple Pediátrica : llego el momento de considerar iniciar con DMT de alta eficacia?

La esclerosis múltiple de inicio pediátrico (POMS) se define como esclerosis múltiple  con síntomas de aparición antes de los 18 años y representa del 3% al 5% de todos los casos de esclerosis múltiple .

Al igual que en los adultos, el diagnóstico de esclerosis múltiple de inicio pediátrico se basa en una constelación de características clínicas características, neuroimagen, análisis séricos y del líquido cefalorraquídeo. 

Los criterios de diagnóstico para POMS fueron publicados por el Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica (IPMSSG) en 2007 y se actualizaron por en 2012 (Krupp L et al. Mult Scler 2013).  Estos criterios de diagnóstico se basan en los criterios de McDonald de 2010.

La esclerosis múltiple de inicio pediátrico, tiene características distintivas y el curso de la enfermedad es diferente al de los adultos. Los niños tienen menos probabilidades de desarrollar esclerosis múltiple primaria o secundaria progresiva en la niñez. El 98% de los pacientes pediátricos con esclerosis múltiple presentan un curso remitente-recurrente, en comparación con el 84% de los pacientes adultos (Renoux C. et al. N Eng J Med 2007). Las recaídas parecen ser más frecuentes en pacientes con POMS en comparación con la esclerosis múltiple de inicio en la edad adulta (Gorman M. et al. JAMA 2009).

En las últimas décadas se ha visto un aumento significativo tanto en el número como en la calidad de los DMT (tratamientos modificadores de enfermedad) disponibles para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple en adultos. Históricamente, las opciones de tratamiento de POMS han quedado rezagadas con respecto a las de Esclerosis múltiple de inicio adulto (AOMS) debido a la escasez de ensayos clínicos en edad pediátrica. Por lo tanto, el tratamiento para POMS a largo plazo sigue estando en gran medida fuera de etiqueta y se basa en datos observacionales y prospectivos. Afortunadamente, este panorama ha ido cambiando, principalmente debido al ensayo fundamental PARADIGMS, que condujo a la aprobación de fingolimod para POMS por parte de la FDA en 2018.

Las directrices del Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica (IPMSSGI), recomiendan el inicio temprano del tratamiento después del diagnóstico con DMT y un seguimiento regular para evaluar la respuesta clínica y de resonancia magnética a la terapia, así como la seguridad y tolerabilidad del tratamiento. Estas directrices han clasificado los DMT en terapias de primera y segunda línea. Aunque los DMT de primera línea se consideran menos eficaces, generalmente se consideran que tienen un mejor perfil de seguridad. El modelo de escalonamiento recomienda comenzar el tratamiento con un agente de primera línea, seguido de escalonamiento a una terapia de segunda línea en caso de que presente falla de tratamiento dado por persistencia de actividad inflamatoria.

El Grupo Internacional de Estudio de Esclerosis Múltiple Pediátrica ha definido una respuesta inadecuada al tratamiento si un paciente ha cumplido plenamente con un medicamento durante un mínimo de 6 meses y ha tenido al menos uno de los siguientes: aumento o ninguna reducción en la tasa de recaída , nuevas lesiones T2 o que realzan el contraste, o 2 o más recaídas confirmadas (clínicas o por resonancia magnética) dentro de los 12 meses. La tolerabilidad del tratamiento, así como la gravedad de la recaída, la recuperación de la recaída, los cambios cognitivos y la adherencia también son factores importantes a la hora de impulsar las decisiones sobre el cambio de tratamiento.

Varios factores han incidido que este paradigma de modelo escalonado de tratamiento tradicional sea en la actualidad cuestionado , y se considere a favor de comenzar una terapia temprana con DMT nuevos y altamente efectivos. 

1. En primer lugar, está el conocimiento de que los pacientes con POMS demuestran un alto grado de inflamación en las primeras etapas de la presentación de la enfermedad y tienen más probabilidades de alcanzar una discapacidad física y cognitiva a una edad más temprana que los AOMS. Por lo tanto, es probable que exista una pequeña ventana de oportunidad en las primeras etapas de la presentación de la enfermedad para abordar este estado altamente inflamatorio. 
2. En segundo lugar, en varios estudios observacionales de gran tamaño se ha demostrado que los medicamentos más nuevos son seguros y bien tolerados en poblaciones pediátricas.

En una gran cohorte pediátrica de EE. UU. se ha descrito un mayor uso de estos nuevos DMT y un mejor control de la enfermedad cuando los pacientes pediátricos con EM comenzaron DMT más nuevos en comparación con interferón beta y acetato de glatiramero (Krysko KM et al. Neurology 2018, Krysko KM et al. Ann Neurol 2020). Adicionalmente varias cohortes pequeñas con DMT de alta efectividad:

• Ocrelizumab : Amirov C.et al. Eur J Paediatr Neurol 2023.
• Natalizumab: Palavra F. et al. Mult Scler Relat Disor 2021, Achiron A et al . Neurology 2017
• Alemtuzumab: Jure D. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020

A continuación, dos artículos relacionados con terapias de alta efectividad en pacientes con Esclerosis múltiple pediátrica. 

1. El primero compara la efectividad de un uso temprano de terapias de alta efectividad versus mediana efectividad en una población del mundo real de pacientes con POMS, con respecto a los signos clínicos y de imagen de la actividad de la enfermedad. 
2. El segundo caracteriza las características demográficas y los resultados clínicos y de imágenes por resonancia magnética (MRI) de los pacientes tratados con los nuevos DMT.

Mult Scler Relat Disord 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.msard.2023.104942.

Early use of high efficacy therapies in pediatric forms of relapsing-remitting multiple sclerosis: A real-life observational study

Uso temprano de terapias de alta eficacia en formas pediátricas de esclerosis múltiple remitente-recidivante: un estudio observacional de la vida real

Augustin Moreau, Ioanna Kolitsi, Laurent Kremer, Marie Fleury, Livia Lanotte, François Sellal, Claude Gaultier, Guido Ahle, Sylvie Courtois, Andreas Fickl, Sohrab Mostoufizadeh, Christel Dentel, Nicolas Collongues, Jérôme de Seze, Kévin Bigaut

 

Abstract

Antecedentes: las formas pediátricas de esclerosis múltiple son más activas que las de los adultos. Sin embargo, la eficacia de diferentes enfoques terapéuticos no está bien estudiada en esta población. Nuestro objetivo fue comparar la efectividad del uso temprano de terapias de alta eficacia (HET) con la efectividad de terapias de eficacia moderada (MET) en niños con EM.

Métodos: Este estudio observacional incluyó pacientes diagnosticados de EM pediátrica, en 4 centros hospitalarios de Francia, durante un período de 10 años. Los MET incluyeron: interferón β-1a, acetato de glatiramero, fumarato de dimetilo, teriflunomida; Los HET incluyeron: fingolimod, natalizumab, ocrelizumab, alemtuzumab. El criterio de valoración principal fue la aparición de una nueva recaída, el criterio de valoración secundario fue el empeoramiento de la EDSS.

Resultados: Se incluyeron en el análisis 64 pacientes (80% mujeres; edad media 15,5 años, 81% tratados con MET) con una mediana de seguimiento de 22,5 meses. Al inicio del estudio, 52 pacientes recibían MET (interferón β-1a, acetato de glatiramer, dimetilfumarato, teriflunomida) y 12 pacientes recibían HET (natalizumab, ocrelizumab). La probabilidad acumulada de estar libre de recaídas a los 6,5 años fue del 23,3% con MET, frente al 90,9% con HET (p = 0,013). La probabilidad acumulada de que no haya empeoramiento de la EDSS no difirió entre los 2 grupos.

Conclusión: Los pacientes que comenzaron con MET tuvieron una actividad clínica de la enfermedad mucho mayor que aquellos que comenzaron temprano con HET. El inicio rápido de un tratamiento más agresivo puede permitir un mejor control de la enfermedad; sin embargo, los datos sobre el empeoramiento de la EDSS no son concluyentes.

 

Los resultados del análisis de supervivencia de Kaplan-Meier con respecto al resultado principal:

• La probabilidad acumulada de estar libre de recaídas a los 6,5 años fue del 23,3 % con MET con una mediana de supervivencia de 31,0 meses, frente al 90,9 % con HET (p = 0,013).
• En cuanto al resultado secundario, sólo 5 pacientes (7,8%) presentaron un empeoramiento de la EDSS durante el seguimiento: 5 (9,6%) en el grupo MET y 0 (0,0%) en el grupo HET. La probabilidad acumulada de que no empeorara la EDSS fue del 78,3 % (IC del 95 %: 61,8 %; 99,2 %) con MET, versus 100 % con HET (p = 0,43). En el análisis de sensibilidad, la probabilidad acumulada fue respectivamente del 68,2% (IC95%: 51,8%; 89,7%) y del 100% (p = 0,27).

En análisis exploratorios, se investigó más a fondo el impacto del momento de un cambio de tratamiento: los pacientes que recibían HET al inicio del estudio tenían una mayor probabilidad acumulada de estar libres de recaídas (100%) que aquellos en quienes se introdujo HET dentro de los dos años (63,5%). , estos últimos siguen teniendo una mayor probabilidad de estar libres de recaídas que los pacientes en los que se introdujo la HET más de dos años después (0,0%) con una mediana de supervivencia de 47,0 (p = 0,02). En los análisis exploratorios, se encontro una tendencia a un menor empeoramiento de la EDSS en el grupo HET.

El segundo articulo: 

Pediatr Neurol 2023 Aug.  doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.04.020.

Demographic Features and Clinical Course of Patients With Pediatric-Onset Multiple Sclerosis on Newer Disease-Modifying Treatments

Características demográficas y evolución clínica de pacientes con esclerosis múltiple de inicio pediátrico que reciben tratamientos modificadores de la enfermedad más nuevos 

Nikita Malani Shukla, T Charles Casper, Jayne Ness, Yolanda Wheeler, Tanuja Chitnis, Timothy Lotze, Mark Gorman, Leslie Benson, Bianca Weinstock-Guttmann, Greg Aaen, Moses Rodriguez, Jan- Mendelt Tillema, Lauren Krupp 10, Teri Schreiner, Soe Mar, Manu Goyal, Mary Rensel, Aaron Abrams, John Rose, Michael Waltz, Tony Liu, Corinne Manlius, Emmanuelle Waubant; U.S. Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers

 

Abstract

Antecedentes: El tratamiento de la esclerosis múltiple de inicio pediátrico (POMS) es un desafío dada la falta de datos de seguridad y eficacia en la población pediátrica para muchos de los tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT) aprobados para su uso en adultos con EM. Nuestro objetivo fue describir las características demográficas y el curso clínico y radiológico de los pacientes con POMS tratados con los DMT más nuevos comúnmente utilizados dentro de la Red de Centros Pediátricos de EM de EE. UU. (NPMSC).

Métodos: Este es un análisis de datos recopilados prospectivamente de pacientes que iniciaron el tratamiento antes de los 18 años con los DMT que se enumeran a continuación en los 12 centros regionales de referencia para EM pediátrica que participan en el NPMSC.

Resultados: Ciento sesenta y ocho pacientes tratados con dimetilfumarato, 96 con fingolimod, 151 con natalizumab, 166 con rituximab y 37 con ocrelizumab cumplieron los criterios para el análisis. La edad media al inicio de la DMT osciló entre 15,2 y 16,5 años. La duración de la enfermedad en el momento del inicio del DMT índice osciló entre 1,1 y 1,6 años, con una duración del tratamiento de 0,9 a 2,0 años. La tasa media de recaída anualizada (ARR) en el año anterior al inicio del DMT índice osciló entre 0,4 y 1,0. La ARR media mientras se estaba en el índice DMT osciló entre 0,05 y 0,20. Se produjeron nuevas lesiones T2 y realzadas en el 75%-88% y el 55%-73% de los pacientes, respectivamente, durante el año anterior al inicio del DMT índice. Después de iniciar el DMT índice, se produjeron nuevas lesiones T2 y realzadas en 0% -46% y 11% -34% de los pacientes, respectivamente. Las tasas de NEDA-2 (sin evidencia de actividad de la enfermedad) variaron del 76 % al 91 % a los 6 meses de tratamiento con DMT índice y del 66 % al 84 % a los 12 meses de tratamiento con DMT índice.

Conclusiones: Aunque limitados por la duración relativamente corta del tratamiento con los DMT índice, nuestros datos sugieren un beneficio clínico y de resonancia magnética, así como altas tasas de NEDA-2, en una gran cantidad de pacientes con POMS, lo que puede usarse para guiar estudios futuros en esta población.

 

En esta gran cohorte de pacientes pediátricos con EM, se describe que el tratamiento con DMT más nuevos parece ser eficaz para disminuir el riesgo de recaída y nuevas lesiones en la resonancia magnética, y para lograr NEDA-2 para la mayoría de la cohorte. El análisis dentro de subgrupos refinados muestra que, incluso en aquellos con enfermedad activa antes del inicio de estos DMT más nuevos, la frecuencia de nuevas lesiones T2 y realzadas disminuyó significativamente después del inicio de estos DMT y una alta proporción de pacientes alcanzó NEDA-2.

Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).

Healthy Brain Cook Channel: Canal orientado a la preparación de recetas de productos saludables para la salud cerebral, con un análisis de sabores basados  por Flavor Matrix

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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