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Este semana, el item a tratar es como identificar tempranamente pacientes con alto riesgo de desarrollar discapacidad futura y progresión de la Esclerosis Multiple, siendo importante para la toma de decisiones del tratamiento a elegir , particularmente dadas las diferencias en eficacia y seguridad de los diferentes tratamientos modificadores de enfermedad para la Esclerosis Múltiple disponibles en la actualidad. El articulo de esta semana por el Dr. Brownlee y sus coautores siguieron a los pacientes que fueron reclutados prospectivamente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de un sindrome Clinico aislado entre 1995 a 2004, y nos entrega los resultados de seguimiento por 15 años, indicandonos que marcadores por imagen IRM fueron predictores temprano de discapacidad y rendimiento cognitivo.
* No olvide en su dispositivo disponer de la version web de la pagina , donde tendra acceso a articulos previos , anexos donde encontrara entre otras cosas: recomendaciones sobre inmunosupresion, embarazo y EM , diferencias entre DMT , etc)
Introduccion al tema :
En el momento del diagnóstico, cerca del 80% de los pacientes con Esclerosis Múltiple (EM) presentan el fenotipo recurrente-remitente de la enfermedad (EMRR). La mayoría de los pacientes con EMRR (> 80%) desarrollarán EM secundaria-progresiva (EMSP) en el transcurso de 25 años, con un tiempo medio de progresión que oscila entre aproximadamente 15 y 21 años después del inicio de la enfermedad (Scalfari A et al . Brain 2010, Koch M et al JNNP 2010). Debido al curso de por vida de la Esclerosis Múltiple, es importante determinar los factores basales , potenciales o de pronóstico temprano para los resultados a largo plazo, por lo que se crea una necesidad urgente de biomarcadores que puedan proporcionar información pronóstica sobre la progresión de la enfermedad en personas con Esclerosis Múltiple.
Dichos marcadores deben responder en las etapas más tempranas de la enfermedad, en el síndrome clinico aislado (CIS), estado fenotipico donde existe la mayor ventana terapéutica para su manejo.
Los síndromes clínicos aislados (CIS), como neuritis óptica, síndromes del tronco encefálico o de la médula espinal son con frecuencia la primera presentación clínica de la Esclerosis Múltiple. Sin embargo, no todos los pacientes con CIS se convierten en Esclerosis Múltiple y en aquellos que lo hacen, la discapacidad es muy variable. Numerosos estudios han investigado el papel pronóstico de la imagen por resonancia magnetica (IRM) en pacientes con CIS, Fisniku L.K. et al Brain 2008 , en seguimiento pacientes con CIS durante 20 años, demostro que se realizo conversion a Esclerosis Multiple en pacientes con CIS , en el 82% pacientes con IRM anormal y 21% con IRM basal normal.
Hasta la fecha, la actividad clinica o por IRM es posiblemente el mejor biomarcador de la inflamación activa en la Esclerosis Multiple . La relación entre el desarrollo de la lesión y las recaídas se evidencia mejor cuando se examinan ensayos clínicos de terapia modificadora de la enfermedad de la Esclerosis Multiple. Sormani MP et al. Lancet Neurol 2013, realizo meta-analísis que correlacionan el efecto de los tratamientos modificadores de la enfermedad con nuevas lesiones y recaídas. A partir de un análisis de 31 ensayos y mas > 18,000 pacientes , encontraron que el efecto de un tratamiento DMT en lesiones T2 nuevas o en crecimiento era altamente predictivo de su efecto en las recaídas (R2 = 0,71). Además, los efectos del tratamiento en el desarrollo de la lesión predijeron un efecto del tratamiento en las recaídas tanto a corto plazo (6-9 meses) como a más largo plazo (12-24 meses). Usando un método de meta-analisis similar, el mismo grupo encontró la combinación de un efecto en la IRM y las recaídas predijeron un efecto en la discapacidad, medido por un deterioro confirmado en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS). Los autores concluyen que las lesiones y recaídas de la IRM pueden funcionar como una medida sustituta de la discapacidad.
La médula espinal es un sitio prominente de lesión en la Esclerosis Múltiple y las lesiones de la médula espinal son un fuerte predictor de discapacidad junto con la documentacion de atrofia cervical en Esclerosis Multiple (Lukas C et al Radiology 2013, Casserly C et al . J Neuroimaging 2018, Bernitsas E et al. Mult Scler Relat Disord 2015).En la médula espinal, a diferencia del cerebro, hay una neuroplasticidad más limitada y pocas regiones clínicamente silenciosas. Esto puede explicar las correlaciones más fuertes entre las imágenes de la médula espinal y la discapacidad en comparación con las imágenes del cerebro. Sin embargo, varios factores han complicado el uso de imágenes de la médula espinal en la Esclerosis Múltiple, como la baja resolución espacial , los movimientos fisiológicos, el promedio de volumen parcial y la desaparición de las lesiones con el tiempo. A pesar de estas limitaciones, y con mejoras en la tecnología, la IRM de la médula espinal es muy prometedora como biomarcador en la Esclerosis Múltiple (Rocca M et al . Neurology 2019). Aunque las lesiones se producen con menos frecuencia en la médula espinal que en el cerebro, las lesiones de la médula espinal tienden a mostrar una mayor correlación individual con la discapacidad. La presencia de lesiones de la médula espinal es un predictor importante del desarrollo de Esclerosis Múltiple entre los pacientes con el síndrome clínicamente aislado, con estudio que muestra una OR de 14,4 para desarrollar Esclerosis Múltiple clínicamente definida en presencia de patología de la médula espinal (Sombekke MH et al Neurology 2013).
En el siguiente estudio cuyo objetivo fue identificar predictores tempranos en IRM a largo plazo en pacientes con EMRR, incluyendo : curso de enfermedad secundaria progresiva, discapacidad física y rendimiento cognitivo. Estudiaron una cohorte de pacientes con CIS sugestivo de Esclerosis Múltiple que se realizó una resonancia magnética en el momento de la presentación y el seguimiento de la resonancia magnética después de 1 y 3 años. Investigaron el valor pronóstico a largo plazo de las mediciones establecidas de IRM disponibles clínicamente (incluido el número de lesiones T2, la ubicación de las lesiones y las lesiones que realzan con gadolinio), además de los cambios tempranos en el volumen cerebral y la médula espinal, en las etapas más tempranas de EMRR.
Brain. 2019 Aug 1;142(8):2276-2287. doi: 10.1093/brain/awz156.
Early imaging predictors of long-term outcomes in relapse-onset multiple sclerosis.
Brownlee WJ, Altmann DR, Prados F, Miszkiel KA, Eshaghi A, Gandini Wheeler-Kingshott CAM, Barkhof F, Ciccarelli O.
Abstract
The clinical course of relapse-onset multiple sclerosis is highly variable. Demographic factors, clinical features, and global brain T2 lesion load have limited value in counseling individual patients. We investigated early MRI predictors of key long-term outcomes including secondary progressive multiple sclerosis, physical disability and cognitive performance, 15 years after a clinically isolated syndrome. A cohort of patients with the clinically isolated syndrome (n = 178) was prospectively recruited within 3 months of clinical disease onset and studied with MRI scans of the brain and spinal cord at study entry (baseline) and after 1 and 3 years. MRI measures at each time point included: supratentorial, infratentorial, spinal cord and gadolinium-enhancing lesion number, brain and spinal cord volumetric measures. The patients were followed-up clinically after∼15 years to determine disease course, and disability was assessed using the Expanded Disability Status Scale, Paced Auditory Serial Addition Test, and Symbol Digit Modalities Test. Multivariable logistic regression and multivariable linear regression models identified independent MRI predictors of secondary progressive multiple sclerosis and Expanded Disability Status Scale, Paced Auditory Serial Addition Test, and Symbol Digit Modalities Test, respectively. After 15 years, 166 (93%) patients were assessed clinically: 119 (72%) had multiple sclerosis [94 (57%) relapsing-remitting, 25 (15%) secondary progressive], 45 (27%) remained clinically isolated syndrome and two (1%) developed other disorders. Physical disability was overall low in the multiple sclerosis patients (median Expanded Disability Status Scale 2, range 0-10); 71% were untreated. Baseline gadolinium-enhancing (odds ratio 3.16, P < 0.01) and spinal cord lesions (odds ratio 4.71, P < 0.01) were independently associated with secondary progressive multiple sclerosis at 15 years. When considering 1- and 3-year MRI variables, baseline gadolinium-enhancing lesions remained significant and new spinal cord lesions over time were associated with secondary progressive multiple sclerosis. Baseline gadolinium-enhancing (β= 1.32, P < 0.01) and spinal cord lesions (β= 1.53, P < 0.01) showed a consistent association with Expanded Disability Status Scale at 15 years. Baseline gadolinium-enhancing lesions was also associated with performance on the Paced Auditory Serial Addition Test (β= - 0.79, P < 0.01) and Symbol Digit Modalities Test (β= -0.70, P = 0.02) at 15 years. Our findings suggest that early focal inflammatory disease activity and spinal cord lesions are predictors of very long-term disease outcomes in relapse-onset multiple sclerosis. Established MRI measures, available in routine clinical practice, may be useful in counseling patients with early multiple sclerosis about long-term prognosis, and personalizing treatment plans.
Brain. 2019 Aug 1;142(8):2276-2287. doi: 10.1093/brain/awz156.
Predictores tempranos en imágenes de resultados a largo plazo en la Esclerosis Múltiple con recaída.
Brownlee WJ, Altmann DR, Prados F, Miszkiel KA, Eshaghi A, Gandini Wheeler-Kingshott CAM, Barkhof F, Ciccarelli O.
Resumen
El curso clínico de la Esclerosis Múltiple con recaída es muy variable. Los factores demográficos, las características clínicas y la carga global de lesión cerebral T2 tienen un valor limitado en el asesoramiento a pacientes individuales. Investigamos los factores pronosticos tempranos de IRM de resultados clave a largo plazo, incluidos la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva, la discapacidad física y el rendimiento cognitivo, 15 años después de un síndrome clínico aislado. Una cohorte de pacientes con el síndrome clínicamente aislado (n = 178) se reclutó prospectivamente dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la enfermedad clínica y se estudió con imágenes de resonancia magnética del cerebro y la médula espinal al inicio del estudio (línea de base) y después de 1 y 3 años. Las medidas de resonancia magnética en cada punto de tiempo incluyeron: supratentorial, infratentorial, médula espinal y número de lesión que realza con gadolinio, medidas volumétricas del cerebro y la médula espinal. Los pacientes fueron seguidos clínicamente después de aproximadamente 15 años para determinar el curso de la enfermedad, y la discapacidad se evaluó mediante la Escala de estado de discapacidad expandida, la Prueba de adición en serie auditiva estimulada y la Prueba de modalidad de dígitos del símbolo. La regresión logística multivariable y los modelos de regresión lineal multivariable identificaron predictores de IRM independientes de la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva y la Escala de estado de discapacidad expandida, la Prueba de adición de la serie auditiva estimulada y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos, respectivamente. Después de 15 años, 166 (93%) pacientes fueron evaluados clínicamente: 119 (72%) tuvieron Esclerosis Múltiple 94 (57%) recurrente y remitente, 25 (15%) secundaria progresiva, 45 (27%) permanecieron con síndrome clínico aislado y dos (1%) desarrollaron otros trastornos. La discapacidad física fue baja en general en los pacientes con Esclerosis Múltiple (mediana EDSS: 2 , rango 0-10); El 71% no recibió tratamiento. El realce con gadolinio (odds ratio 3.16, P < 0.01) y lesiones de la médula espinal (odds ratio 4.71, P < 0.01) se asociaron de forma independiente con la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva a los 15 años. Al considerar las variables de resonancia magnética de 1 y 3 años, las lesiones basales de realce de gadolinio se mantuvieron significativas y las nuevas lesiones de la médula espinal con el tiempo se asociaron con Esclerosis Múltiple progresiva secundaria. Las lesiones basales con realce de gadolinio (β= 1.32, P < 0.01) y de la médula espinal (β= 1.53, P < 0.01) mostraron una asociación constante con la Escala de estado de discapacidad expandida a los 15 años. Las lesiones basales con gadolinio también se asociaron con el rendimiento en la Prueba de adición en serie auditiva estimulada (β= - 0.79, P < 0.01) y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos (β= -0.70, P = 0.02) a los 15 años. Nuestros hallazgos sugieren que la actividad de la enfermedad inflamatoria focal temprana y las lesiones de la médula espinal son predictores de resultados de la enfermedad a muy largo plazo en la Esclerosis Múltiple RR. Las medidas de IRM establecidas, disponibles en la práctica clínica de rutina, pueden ser útiles para aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple temprana sobre el pronóstico a largo plazo y personalizar los planes de tratamiento.
El estudio realizó un seguimiento de un grupo de pacientes con CIS sugestivo de Esclerosis Múltiple. En este estudio, Brownlee y sus coautores siguieron a pacientes que fueron reclutados prospectivamente dentro de 3 meses desde el inicio de la enfermedad clínica desde 1995 hasta 2004. Los pacientes se sometieron a IRM de cerebro y médula espinal al inicio del estudio (una mediana de 44 días después del inicio de la CIS) y después de 1 año y 3 años. Los analisis de IRM fueron número de lesiones con realce de gadolinio y medidas volumétricas del cerebro y la médula espinal.
Después de una media de 15,1 años, 166 pacientes fueron evaluados clínicamente para determinar su curso de la enfermedad: 119 (72%) tenían Esclerosis Múltiple, 45 (27%) seguían siendo CIS, y dos (1%) desarrollaron otros trastornos. De los pacientes con Esclerosis Múltiple, 94 (57%) tuvieron fenotipo recaída remitente y 25 (15%) tuvieron enfermedad secundaria progresiva.
En general, la discapacidad física fue baja en los pacientes con Esclerosis Múltiple (puntuación mediana en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida fue de 2, en una escala de 0 a 10) y el 71% no recibió tratamiento.
Las lesiones basales de gadolinio (OR 3.16, P < 0.01) y las lesiones de la médula espinal (OR 4.7, P < 0.01) se vincularon de forma independiente con la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva a los 15 años. De las variables de IRM de 1 y 3 años, las lesiones basales con realce con gadolinio siguieron siendo significativas, y las nuevas lesiones de la médula espinal a lo largo del tiempo se vincularon a la Esclerosis Múltiple secundaria progresiva.
Las lesiones basales con gadolinio (β 1.32, P < 0.01) y las lesiones de la médula espinal (β 1.53, P < 0.01) también mostraron vínculos consistentes con las puntuaciones de la Escala de estado de discapacidad expandida a los 15 años. Las lesiones basales con gadolinio se vincularon a medidas cognitivas a los 15 años, a saber, el rendimiento en la Prueba de adición en serie auditiva estimulada (β -0.79, P < 0.01) y la Prueba de las modalidades de dígitos de los símbolos (β -0.70, P = 0.02).
Estos hallazgos sugieren que la actividad de la enfermedad inflamatoria focal temprana y las lesiones de la médula espinal son predictores de resultados de la enfermedad a muy largo plazo en la Esclerosis Múltiple de inicio de EMRR: la aparicion de lesiones en médula espinal y las lesiones que realzan con gadolinio tenían vínculos consistentes con el desarrollo de progresion de la Esclerosis Múltiple y de la discapacidad física 15 años posterior a los primeros síntomas de la Esclerosis Múltiple
Finalmente , invitandolos al curso de Neuroimagenes en Enfermedad Desmielinizante a desarrollar el dia 02 de Agosto 2019 en Clinica Universitaria Colombia por Neuroradiologia/Neurologia de San Ignacio (Dr. Rivera, Dr Zarco) y Clinica Colombia (Dra Tramontini, Dr. Navas).
Los temas : EM , NMO y anti MOG .
Dr. Carlos Navas
Neurologia Bogota
Neurologo Enfermedad Desmielinizante
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