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Con la creciente evidencia que sugiere el incremento del uso fuera de etiqueta del Rituximab en Esclerosis Múltiple, el articulo de esta semana es una reciente revision por parte del grupo sueco , que hoy por hoy son los que tienen la mayor experiencia de rituximab en Esclerosis Multiple . En Suecia, el Rituximab se ha convertido en el tratamiento modificador de la enfermedad (DMT) más utilizado para todos los subtipos de Esclerosis Múltiple, (incluido el tratamiento de primera línea).
Adicionalmente un articulo de la Dra Nelson sobre lesion desmielinizante tumefacta y por ultimo noticias de esta semana sobre la autorizacion por parte de la FDA para el tratamiento NMOSD con Eculizumab.
Introduccion:
Estudios recientes han generado un nuevo marco conceptual en la fisiopatogenesis de la Esclerosis Múltiple. Este nuevo enfoque y comprensión se centran en la función de los anticuerpos anti-CD20. La investigación indica que las células B afectan el desarrollo y la progresión de la Esclerosis Múltiple dirigiéndose a autoantígenos (Disanto G et al. Neurology 2012). Recientemente se documento el importante papel que tiene las celulas B en la inflamacion leptomeningea , la cual esta asociada a peor pronostico clinico (Wicken C et al. Mult Scler Relat Dis 2018). Los estudios han demostrado que la inmunoglobulina oligoclonal (Ig) persiste en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente el 90% de los pacientes, lo que respalda la idea de que las células B contribuyen a la patogénesis de la EM (Siritho S, Freedman MS, J Neurol Sci. 2009, Tomescu-Baciu A et al J Neuroimmunol 2019, Freedman MS, et al Arch Neurol. 2005 , en este blog : revision.)
El rituximab un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que depleta las células B, ha demostrado efectos en 2 ensayos aleatorizados controlados con placebo de fase 2 (RCTs): the Helping to Evaluate Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HERMES) para Esclerosis Múltiple recurrente-remitente (EMRR) y un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia del Rituximab en adultos con Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (OLYMPUS) ensayo para la esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS). En el ensayo HERMES, la tasa de eventos graves entre los pacientes en el grupo de RTX en comparación con el grupo de placebo (13% frente a 14,3%) no fue significativamente diferente. La frecuencia de eventos graves severos en pacientes tratados con RTX en el ensayo OLYMPUS alcanzó el 8,6% .
Estos resultados y concepto son respaldados por los recientes resultados positivos del tratamiento con anticuerpos anti-CD20 en RRMS con 2 nuevos anticuerpos: ocrelizumab (humanizado) y Ofatumumab (humano). Tres grandes RCTs, con Ocrelizumab en EMRR (estudio de Ocrelizumab en comparación con interferón Beta 1a [Rebif] en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente OPERA I y II) y PPMS (estudio de Ocrelizumab en pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva primaria ORATORIO). En estos estudios, Ocrelizumab mostró un beneficio significativo sobre el interferón-b-1a para la EMRR y sobre el placebo para la EMPP. Además, en dos estudios recientes, se demostró una eficacia superior de rituximab en comparación con fingolimod en pacientes con Esclerosis Múltiple que venian con Natalizumab y que requieren cambio principalmente por presentar serología positiva del virus JC, Alping P, et al. Ann Neurol 2016) , así como perfil de seguridad y eficacia en una gran cohorte de rituximab.(Salzer Jet al. Neurology 2016).
Estudios Suecos publicados , como la del grupo Dr. Granqvist M et al. JAMA Neurol 2018, que incluyó 494 pacientes de 2 condados suecos, valoro adherencia y efectividad , demostrando significativamente mayores resultados para el rituximab en comparación con los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad (interferones, acetato de glatiramero), dimetil fumarato. y, en la mayoría de las comparaciones, fingolimod y natalizumab.
La Dra Langer Gould A y colbs, presentaron en la AAN 2019 (Neurology 2019) , un estudio de 1450 pacientes con Esclerosis Multiple o Neuromielitis óptica que recibieron tratamiento con rituximab a partir de registros electrónicos de salud de personas hospitalizadas en Kaiser Permanente Southern California entre 2008 y mediados de 2018 para evaluar el efecto y la relación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de una infección grave. Además, los investigadores identificaron una cohorte de subgrupos de pacientes del registro sueco de Esclerosis Multiple.
El estudio encontró que 85 pacientes (5,9%) fueron hospitalizados 180 veces como resultado de infecciones graves después del inicio de rituximab; Los investigadores atribuyen el 91.8% de estas hospitalizaciones a la Esclerosis Multiple avanzada. En contraste, informaron que las infecciones estaban relacionadas con el tratamiento con rituximab en el 0.9% de los pacientes (n = 13) en la cohorte, todos los cuales se recuperaron completamente. La tasa bruta de infección grave relacionada con rituximab fue de 4,16 por 1000 personas-año. No hubo casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva o infecciones graves debidas a patógenos de herpesviridae.
Los investigadores concluyeron que "las infecciones graves relacionadas con el rituximab son raras y hasta el momento todos los pacientes se han recuperado completamente”.
Revision de Rituximab en Esclerosis Multiple en este blog:
Aunque existen algunos colegas que consideran el uso de rituximab tanto para EM como para NMO como terapias sin mayor respaldo , los datos disponibles para Esclerosis Múltiple y Rituximab , a Enero 2019 , son 48 estudios clínicos que incluyen al menos 2151 RREM / 1437 pacientes con EM progresiva (PMS) tratados con RTX que estaban disponibles en Pubmed. Estos estudios evaluaron diferentes resultados clínicos, de imagen y de biomarcadores solubles ( datos del articulo a continuacion).
Mult Scler. 2019 Jun 25:1352458519858604. doi: 10.1177/1352458519858604. [Epub ahead of print]Rituximab treatment for multiple sclerosis.
Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.Abstract
Rituximab, a chimeric anti-CD20-antibody, attracts increasing attention as a treatment option for multiple sclerosis (MS). Apart from smaller controlled trials, an increasing number of studies in real-world populations indicate high efficacy based on clinical and neuroradiological outcomes for rituximab in relapsing-remitting MS patients. Additional evidence also demonstrates the efficacy of rituximab with the treatment of progressive MS phenotypes. In this topical review, we summarize and discuss current evidence on mechanisms of action, efficacy, safety, tolerance and other clinical aspects of rituximab in the treatment of MS. Finally, we will highlight current knowledge gaps and the need for comparative studies with other disease-modifying therapies in MS.
Tratamiento con Rituximab para la Esclerosis Múltiple.
Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.
Resumen
El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 quimérico, atrae cada vez más atención como opción de tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). Además de los ensayos controlados más pequeños, un número cada vez mayor de estudios en poblaciones del mundo real indican una alta eficacia basada en los resultados clínicos y neurorradiológicos para el rituximab en pacientes con EM con recaídas remitentes. Evidencia adicional también demuestra la eficacia de rituximab con el tratamiento de fenotipos de EM progresivos. En esta revisión temática, resumimos y discutimos la evidencia actual sobre los mecanismos de acción, la eficacia, la seguridad, la tolerancia y otros aspectos clínicos del rituximab en el tratamiento de la EM. Finalmente, destacaremos las brechas de conocimiento actuales y la necesidad de estudios comparativos con otras terapias que modifican la enfermedad en la EM.
Excelente revision.
Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jun 18;5(2):2055217319855755. doi: 10.1177/2055217319855755. eCollection 2019 Apr-Jun.
Tumefactive demyelination: Clinical outcomes, lesion evolution and treatments.
Brod SA, Lindsey JW, Nelson F.
Resumen
OBJETIVO:
Las lesiones desmielinizantes grandes con un posible efecto de masa (esclerosis múltiple tumefactiva o desmielinización tumefactiva) pueden confundirse con lesiones ocupantes de espacio tipo tumoral que sugieren un resultado maligno.
MÉTODOS:
Revisamos nuestra propia experiencia de sujetos con esclerosis múltiple (n = 28) con desmielinización tumefactiva para determinar la relación entre los resultados clínicos y la evolución de las lesiones, los resultados clínicos y su relación con diferentes terapias. Los pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central se identificaron en nuestra base de datos durante los últimos 10 años.
RESULTADOS:
Ningún paciente aumentó en la escala de estado de discapacidad extendida (EDSS). En general, la regresión de la lesión se asoció con una mejora de la EDSS. La regresión de la lesión también se asoció con el tratamiento versus ningún tratamiento. Ninguna terapia específica o infusiones de corticosteroides mejoraron la EDSS a largo plazo. La ausencia de realce en el seguimiento de la resonancia magnética representó la regresión de la lesión.
CONCLUSIÓN:
La desmielinización tumefactiva puede predecir un curso general más benigno y es susceptible a los tratamientos inmunomoduladores tradicionales.
El período de observación que incluyó IRM seriadas varió de 3 a 94 meses (media 24.9 ± SE 4.6 meses). La edad promedio fue de 39 años ± 1.88; 16 mujeres 12 hombres . La EDSS promedio al inicio de la observación fue de 2.76 ± 0.38 y al final de 1.71 ± 0.39. Ninguno de los pacientes empeoró clínicamente.
Finalmente , esta semana que paso , la FDA , aprobo basado en el trial , publicado en NEJM en Mayo 2019
Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.
Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, Kim HJ, Levy M, Palace J, Nakashima I, Terzi M, Totolyan N, Viswanathan S, Wang KC, Pace A, Fujita KP, Armstrong R, Wingerchuk DM.
Abstract
El Desorden de Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) es un trastorno inflamatorio, autoinmune y recidivante que afecta típicamente a los nervios ópticos y la médula espinal. Al menos dos tercios de los casos están asociados con los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4-IgG) y el daño mediado por el complemento del sistema nervioso central. En un estudio anterior pequeño, abierto, que incluyó pacientes con enfermedad positiva para AQP4-IgG, se demostró que el eculizumab, un inhibidor del complemento , reduce la frecuencia de recaída.
MÉTODOS:
En este ensayo aleatorizado, doble ciego, prueba de tiempo para el evento, 143 adultos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir eculizumab intravenoso (a una dosis de 900 mg por semana para las primeras cuatro dosis a partir del día 1). Seguido de 1200 mg cada 2 semanas a partir de la semana 4) o placebo . Se permitió el uso continuado de la terapia inmunosupresora de dosis estable. El punto final primario fue la primera recaída adjudicada. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de recaída anualizada adjudicada, las medidas de calidad de vida y el puntaje en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), que varía de 0 (sin discapacidad) a 10 (muerte).
RESULTADOS:
El ensayo se detuvo después de 23 de las 24 recaídas adjudicadas previamente especificadas, dada la incertidumbre en la estimación de cuándo ocurriría el evento final. La tasa de recaída anualizada media (± SD) en los 24 meses anteriores a la inscripción fue de 1.99 ± 0.94; El 76% de los pacientes continuaron recibiendo su terapia inmunosupresora anterior durante el ensayo. Las recaídas adjudicadas ocurrieron en 3 de 96 pacientes (3%) en el grupo de eculizumab y 20 de 47 (43%) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0.06; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.02 a 0.20; P < 0.001). La tasa de recaída anualizada adjudicada fue de 0,02 en el grupo de eculizumab y de 0,35 en el grupo de placebo (proporción de tasa de 0,04; IC del 95%, de 0,01 a 0,15; p < 0,001). El cambio promedio en la puntuación EDSS fue de -0.18 en el grupo de eculizumab y de 0.12 en el grupo de placebo (diferencia de medias de cuadrados mínimos, -0.29; IC del 95%, -0.59 a 0.01). Las infecciones del tracto respiratorio superior y los dolores de cabeza fueron más comunes en el grupo de eculizumab. Hubo una muerte por empiema pulmonar en el grupo de eculizumab.
CONCLUSIONES:
Entre los pacientes con AQP4-IgG positivo para NMOSD, los que recibieron eculizumab tuvieron un riesgo significativamente menor de recaída que los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en las medidas de progresión de la discapacidad.
Eculizumab (Soliris) tiene una advertencia en un recuadro para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre las infecciones meningocócicas mortales y que ponen en peligro la vida en pacientes tratados con Soliris, y que tales infecciones pueden llegar a ser rápidamente mortales o mortales si no se reconocen y tratan de manera temprana. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos tempranos de infecciones meningocócicas y evaluarse de inmediato si se sospecha una infección. El uso debe suspenderse en pacientes que están siendo tratados por infecciones meningocócicas graves. Los profesionales de la salud deben tener cuidado al administrar Soliris a pacientes con cualquier otra infección. En el ensayo clínico de NMOSD, no se observaron casos de infección meningocócica.
Dr. Carlos Navas
Neurologia Bogota
Neurologo Enfermedad Desmielinizante
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