11 de marzo de 2017

Rituximab y su uso Off label en Esclerosis Multiple

Rituximab y su uso  Off label en Esclerosis Multiple 

Cada dia , como Neurologos nos vemos avocados a dilemas en el tratamiento de los pacientes con MS ( Esclerosis Multiple )  , y unos de dichos temas es el uso de medicamentos off label .
En  pacientes con MS , teniendo en nuestro medio , varios tratamientos aprobados por entidades regulatoria tanto  ( FDA, EMA , INVIMA , etc ) , el uso de tratamientos off label , tiene que tener una justificación clara , concisa y precisa , dado el amplio espectro de medicamentos modificadores de enfermedad ( DMT )  en la actualidad .
En este contexto , los DMT , en países como el nuestro , con limitaciones presupuestales , medidas off label , con probada efectividad y seguridad , podrían convertirse en opciones validas en el manejo de esta patología .
Actualmente varios colegas neurólogos , no justifican el uso de Rituximab por el simple hecho de ser off label y consideran que no tiene estudios en MS y lo ven como una terapia con escaso numero de pacientes tratados en estudios clínicos .
En los siguientes artículos , mostrare algunos  , donde el Rituximab , tuvo su aplicación en la patología de Esclerosis Multiple , siendo las conclusiones , en forma individual a considerar .

Actualmente bajo las palabras rituximab and multiple sclerosis en la base de datos de Pubmed , se encuentran 318 artículos descritos .

** Rituximab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy.
By:  Salzer J, Svenningsson R, Alping P, Novakova L, Björck A, Fink K, Islam-Jakobsson P, Malmeström C, Axelsson M,, Vågberg M, Sundström P, Lycke J, Piehl F,, Svenningsson A.
publicado en  : Neurology. 2016 Nov 15;87(20):2074-208
En este articulo , se revisan en la base de datos de registro Sueco en forma retrospectiva 822 pacientes tratados con MS , 557 con MS recaída remisión (RRMS) , 198 secundaria progresiva (SPMS) y 67 con primaria progresiva (PPMS) .
De esta información de la data recogida , se extrae que la seguridad de la aplicación de Rituximab en MS , es adecuada , con solo un 7.8% de eventos adversos ( EA),  relacionados con la infusion , ( la mayoría leves ) , 89 casos de EA moderados a severos , relacionados con 76 infecciones, en 72 pacientes .
NO se describió casos de PML ( leucoencefalopatia multifocal progresiva ).
Las dosis de aplicación de rituximab , variaron  entre 500 a 1000 mg cada 6-12 meses .
Un 20 % inicio rituximab como primer DMT y los restantes son pacientes en falla terapéutica de Interferon (n=140) Natalizumab (n=167) , Fingolimod (n=71) otros (n=60).
La duración de tratamiento fue en promedio 21.8 meses . Mas de la tercera parte tuvieron seguimiento mas de 24 meses .
La efectividad de Rituximab fue :  59 recaídas en el grupo de pacientes , siento la tasa de ARR ( tasa anualizada de recaídas ) : ARR 0.044 en RRMS, 0.038 en SPMS, 0.015 PPMS. El promedio de tiempo de recaída fue 4.7 meses (0.16-23.9) meses posterior a la mas reciente aplicación de rituximab.
Mirando la tasa de ARR , de ese 20% que inicio como naive , de inicio con Rituximab como primer medicamento  , la ARR fue 0.016 comparado con los que lo recibieron posterior a falla de DMT , a 0.033 .
En términos de discapacidad en escala de EDSS , en pacientes con RRMS se mantuvo estable en el termino de la observación clínica , con solo leve incremento en pacientes con variantes progresivas .
En data de MRI , al final del seguimiento , solo un 4.6% de los pacientes mostraban lesiones con realce al gadolinium.
Cerca del 10% de los pacientes descontinuaron el rituximab .
En seguridad , adicionalmente se presentaron 4 fallecimientos , ninguno relacionado con el uso de rituximab .
Este estudio nos da evidencia nivel IV , sobre la seguridad y efectividad del rituximab en pacientes con MS :

OLYMPUS trial ( primaria progresiva PPSM  )
**Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial.
by : Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, Hauser S, Waubant E, Vollmer T, Panitch H, Zhang J, Chin P, Smith CH; OLYMPUS trial group.
publicado : Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):460-71

http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/ana.21867/full

 En el estudio OLYMPUS, 439 pacientes con PPMS, fueron aleatorizados 2:1  a dosis de 1000 mg de Rituximab cada 24 semanas , por 96 semanas ( 4 ciclos ) estudio fase  II/III randomizado , doble ciego , placebo control , 60 centros en EEUU y Canad
RESULTADOS : A pesar que el punto primario fue confirmación de progresión de enfermedad ( CDP ) , entre los grupos no fue significativo , se resalto que en análisis de subgrupos de pacientes el impacto de rituximab fue significativo :
pacientes menores de   51 años  (hazard ratio [HR]   0.52; p  = 0.010), pacientes con inflamacion  dado por MRI con lesiones  GD+  (HR   0.41; p=   0.007), y pacientes menores  51 años y lesiones en GD+ en MRI  (HR   0.33; p =  0.009) comparado con  placebo ( casi tres veces menos posibilidades en este subgrupo ) .
En pacientes con PPMS menor de 3 años , tambien se aprecio la tendencia a tener mayor efectividad .
En seguridad fue comparable entre los grupos de rituximab y placebo .

Pacientes PPMS ,  menores de 51 años y con actividad inflamatoria en MRI , el rituximab tuvo impacto en progresión de discapacidad .

**Rituximab in Relapsing and Progressive Forms of Multiple Sclerosis: A Systematic Review
by : Castillo-Trivino T, Braithwaite D, Bacchetti P, Waubant E.

publicado : PLoS One. 2013 Jul 2;8(7)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3699597/pdf/pone.0066308.pdf

En este estudio se revisa 4 estudios , uno de los cuales , de fenotipo progresivo es el estudio previamente descrito , de los 3 restantes son para RRMS , sumando n=160 en total
En resumen : Seguridad : reacciones de infusion , las cuales son leves a moderadas . Efectividad : Se aprecia disminución en la reducción de ARR e impacta en lesiones GD+ en MRI

**Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis
by: He D, Guo R, Zhang F, Zhang C, Dong S, Zhou H
Publicado : Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 6;(12)

revision Cochrane , solo un articulo se incluyo ,  por  los criterios de inclusion de la revision:  Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, et al.B-cell depletion with rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis.
publicado en : New England Journal of Medicine 2008;358(7):676–88.;
104 pacientes, con resultados de reducción significativa de las lesiones en MRI GD+, (0.5 versus 5.5, reducción riesgo relativa de   91%, P < 0.001)  y ARR   (0.37 versus 0.84, P = 0.04) a semana  24 pero no en semana 48 (0.37 versus 0.72, P = 0.08) *posiblemente por el dropout que presento del cerca 24% ( 40% placebo , 15.9% rituximab ) hecho que posiblemente afecto la medición . La seguridad fue adecuada sin mayores diferencias con respecto a placebo , siendo la AER relacionadas con la infusion .

** Rituximab add-on therapy for breakthrough relapsing multiple sclerosis A 52-week phase II trial
by: Naismith RT,, Piccio L, Lyons JA, Lauber J, Tutlam NT, Parks BJ, Trinkaus K, Song SK, Cross AH.
publicado en : Neurology. 2010 Jun 8;74(23):1860-7

http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=20530322

30 pacientes con falla terapeutica a tratamientos previos de DMT  ( n=24 interferon , n=6 acetato de glatiramero ) , con actividad inflamatoria dado por lesiones en MRI : Gd+ ( 3 meses previos en valoración previa de MRI ) .El objetivo primario fue el efecto en hallazgos en MRI :  la media de lesiones GD+ fue reducida de 1 a 0 ( cero )  y el numero de lesiones promedio por mes previo a tratamiento paso de 2.81 a 0.33 posterior al tratamiento ( una reducción del 88% ) , el volumen promedio de lesiones GD+ por mes antes de tratamiento fue 0.788 cm3 paso a 0.036 cm3 posterior al tratamiento con un 78% de decremento  . Como objetivo secundario se uso del compuesto funcional  (MSFC) que mejoro con una  (p =  0.02). La escala de EDSS se mantuvo estable . A pesar que el estudio no fue diseñado para valorar con poder estadístico la ARR , se presento previo al estudio una ARR 1.27 que se redujo posterior al tratamiento en 0.23


** Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients
by : Alping P, Frisell T, Novakova L, Islam-Jakobsson P,, Salzer J, Björck ,, Axelsson M, Malmeström C, Fink K1, Lycke J, Svenningsson A, Piehl F

publicado en : Ann Neurol. 2016 Jun;79(6):950-8

En este  articulo se valora pacientes a los cuales se les decide cambiar el tratamiento de Natalizumab ,  dado su condición de portador de virus JC (  + )   , encontrándose estables  ,  por riesgo de PML . Se valoro la evolución de los pacientes de RRMS , n=256  ( 141 Fingolimod , 115 Rituximab ) en 3 centros Suecos .
En el seguimiento ( 1.5 años )  se encontró en : Recaídas : 1.8% ( rituximab ) , 17.5% ( fingolimod ) presentaron recaídas, (hazard ratio  para  rituximab = 0.10, 95% intervalo de confianza[CI] = 0.02-0.43).  en lesiones MRI GD+ : 1.4% (rituximab) versus 24.2% (fingolimod)  (odds ratio = 0.05, 95% CI = 0.00-0.22). Efectos adversos : 5.3% (rituximab) versus 21.1% (fingolimod)
Este trabajo sugiere que el cambio a rituximab , en este tipo de pacientes es efectivo y seguro , en pacientes en tratamiento con Natalizumab con positividad para virus JC.

**Reduced inflammation in relapsing-remitting multiple sclerosis after therapy switch to rituximab
by : de Flon P, Gunnarsson M, Laurell K, Söderström L, Birgander R, Lindqvist T, Krauss W, Dring A, Bergman J, Sundström P, Svenningsson A

publicado : Neurology. 2016 Jul 12;87(2):141-7
http://www.neurology.org/content/87/2/141.long

Un biomarcador que ha cobrado relevancia es el neurofilamento  , relacionado con progresión en discapacidad y mayor afectación de la enfermedad , en caso de documentación de niveles elevados del mismo en el liquido cefalorraquideo (LCR)  . En este estudio , 75 pacientes , estables , en tratamiento con interferon o acetato de glatiramero , fueron cambiados a Rituximab , con seguimiento de parámetros de MRI  ( 2 años ) y  neurofilamento en LCR.( NFL-LCR ) a un año .   Resultados : en el  seguimiento se documento una reducción del NFL-LCR  en un 21% con p=0.01 y reducción de lesiones MRI GD+ (0.028 vs 0.36, p = 0.029) comparativamente con la carga lesional previa . Solo un paciente en rituximab , presento criterio de falla terapéutica y requirió diferente terapia .

** Comparing rituximab induction therapy followed by glatiramer acetate therapy to glatiramer acetate monotherapy in MS patients on clinical and imaging  ( GATEWAY II study )
by: J.H Honce , K.V Nair , S Stefan , V Brooke , T Ildiko , A Miravalle , E Alvarez , S Teri , J.L Bennett , J.R Corboy , T.L Vollmer

Poster  en ECTRIMS 2016 Londres , no publicado por el momento ,
ECTRIMS Online Library. Honce J. Sep 16, 2016; 145870

GA: acetato de glatiramero
Métodos: Estudio , doble ciego, placebo-controlado . Se revisaron 64 pacientes con EM recidivante ( RRMS) . 53 fueron asignados aleatoriamente a los brazos de rituximab (R-GA) o inducción de placebo (P-GA) , se realizo por lo menos un seguimiento de MRI. Los pacientes recibieron infusión de 1000 mg de rituximab o placebo (solución salina normal) en los días 1 y 15. El día 28, todos los pacientes iniciaron terapia GA. Los pacientes fueron seguidos trimestralmente hasta 3 años. El objetivo primario  fue el número de pacientes libres de enfermedad, definidos como aquellos sin recaída en el protocolo, nuevas lesiones únicas combinadas (CUL) en la MRI y sin cambios sostenidos en EDSS a los 3 meses. Los criterios de objetivos secundarios incluyeron la tasa de recaída anualizada (ARR),  nuevas lesiones  T2 y las lesiones  gadolinio (GEL) MRI GD+ . Los pacientes con al menos dos visitas incluyendo la línea de base fueron parte del análisis. Las proporciones se probaron con chi cuadrado o las pruebas exactas de Fisher.Las tasas se estimaron y probaron con Poisson y modelos binomial negativo.Todos los modelos se ajustaron para el tiempo de seguimiento.

Resultados: 27 pacientes recibieron rituximab y 26 recibieron placebo. La edad media fue de 37 años, y el 70% eran mujeres. La puntuación EDSS de la línea de base fue 2,80 R-GA frente a 2,63 P-GA. (P = 0,7270). El seguimiento medio fue de 1,63 años (0,370-3,26). 44,44% de los pacientes con R-GA no experimentaron ningún evento de enfermedad definido por el protocolo, frente a 19,23% de los pacientes con P-GA (p = 0,0493). No hubo diferencias en la ARR definida por el protocolo (0,1550 R-GA vs 0,3706 P-GA, p = 0,1219) o en la discapacidad sostenida anualizada (0,0919 R-GA versus 0,0797 P-GA, p = 0,8484), pero la ARR clínicamente definida fue menor para R - GA (0,2203 R - GA vs 0,5412 P - GA, p = 0,0420). La actividad de la lesión por MRI  fue diferente entre los grupos con menor tasa anual de CUL nuevo para R-GA (0,3290 R-GA vs 2,5887 P-GA, p = 0,0115.) Las diferencias en la tasa de CUL fueron impulsadas por nuevas lesiones T2 (0,2754 R-GA vs 2,0142 P - GA, p = 0,0188) en lugar de GEL (0,0583 R - GA frente a 0,4795 P - GA, p = 0,0699).

Conclusiones: La evidencia preliminar sugiere que la terapia de inducción con rituximab vs GA en monoterapia puede proporcionar una eficacia superior en el tratamiento de la MS. Se necesitan estudios más amplios para evaluar la sostenibilidad de los resultados.

Este trabajo mantiene los resultados obtenidos en otros estudios .

En resumen , he mencionado algunos de los trabajos mas relevantes , del uso de rituximab en MS , los cuales no podemos decir que el numero de los mismos es bajo , aunque faltan estudios fase III , los cuales dado la perdida de patente y falta de interés del laboratorio dueño de la patente , en realizarlo ( debido a la nueva molécula que desarrollo : ocrelizumab ) ,  no creo que podamos tener el estudio que deseamos de rituximab vs otro DMT en un pivotal fase III , que nos de la plena seguridad de su efectividad y seguridad .
Aunque la prescripción off label ,  puede necesitar una justificación más explícita, la evidencia que apoya la prescripción es en realidad más importante que la presencia o ausencia de una licencia en sí misma.


siglas empleadas :
MRI GD+: lesiones que realzan con gadolinium en resonancia magnética
RRMS:  Esclerosis Multiple Recaída Remisión
PPMS : Esclerosis Multiple Primaria Progresiva
SPMS : Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva




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