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Biotin in multiple sclerosis and false biological hyperthyroidism: Mind the interference
Willeman T, Casez O, Faure P.
Rev Neurol (Paris).
2017 Mar 14. pii: S0035-3787(16)30283-1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28302321.
[Epub ahead of print]
In this article , they describe a 39-year-old man
with relapsing–remitting multiple sclerosis (MS), who was eligible for the initiation
of Alemtuzumab , because of positive JCV serology (John Cunningham virus) and
increased JCV index , in treatment with natalizumab . During the checkup, his thyroid function
reveal biological hyperthyroidism without clinical signs of thyroid disorder.
One month after , alemtuzumab administration, thyrotropin levels were
back to normal with unchanged levels of T3 and T4.
Autoimmune thyroiditis is commonly
associated with MS and with some disease modifying therapies (DMTs).
The explanation of the biochemical results
was taking
over-the-counter dietary supplements containing biotin, and he was taking at least
50 mg/ day of biotin. Biotin use in MS patients together with the widespread
use of biotinylated antibody-based assays in laboratories is such a problem that
it is now crucial to raise awareness of biotin interference in both patients
and clinicians.
Biotin is a water-soluble B-vitamin, also called vitamin B7 and formerly known as vitamin H or coenzyme R
Biotin, also known as vitamin
H, is a small molecule that is present in tiny amounts in all living cells and
is critical for a number of biological processes ( Biotin is necessary for
cell growth, the production of fatty acids, and the metabolism of fats
and amino acids. Biotin assists in
various metabolic reactions involving the transfer of carbon dioxide. It may also be helpful in
maintaining a steady blood sugar level)
Chemical name: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]
imidazol-4-yl] pentanoic acid
Structure: *
It is composed
of a ureido ring fused with a tetrahydrothiophene ring. A valeric acid substituent is attached to one of the
carbon atoms of the tetrahydrothiophene ring. Biotin is a coenzyme for carboxylase enzymes, involved in the synthesis
of fatty acids, isoleucine, and valine, and in gluconeogenesis.
Biotin acts as an
essential carboxylase involved in the metabolism of carbohydrates, aminoacids
and fatty acids. The five are pyruvate carboxylase methylcrotonyl-CoA
carboxylase propionyl-CoA carboxylase and two isoforms of acetyl-CoA denoted I
and II. Each catalyzes an essential step in intermediary metabolism Biotin
deficiency can
be caused by inadequate dietary intake ( e.g. Consuming raw egg whites
over months ) may result in biotin deficiency or inheritance of one or more
inborn genetic disorders that affect biotin metabolism ( Inherited metabolic disorders characterized by
deficient activities of biotin-dependent carboxylases are termed multiple carboxylase deficiency. These include deficiencies in the
enzymes holocarboxylase synthetase or biotinidase. Holocarboxylase synthetase deficiency prevents the body's cells
from using biotin effectively, and thus interferes with multiple carboxylase
reactions. Biochemical and clinical manifestations include: ketolactic
acidosis, organic
aciduria, hyperammonemia, skin rash, feeding
problems, hypotonia, seizures, developmental
delay, alopecia, and coma) . Subclinical deficiency can cause mild
symptoms, such as hair thinning or skin rash typically on the face.
Recommended intake for
adults is 30–75 ug /day. with
blood concentration ranging from 0.12 to 0.36 nmol/L. This usual dietary intake
is not expected to be high enough to affect immunoassays based on the
streptavidin-biotin binding. However, patients with inherited metabolic
diseases like propionic acidemia, biotinidase deficiency, (and patients with
parenteral nutrition) receive higher dosage of biotin, with daily oral doses in
case of inherited metabolic diseases ranging from 10 to 40 mg per day. High doses of
biotin are speculated to activate the TCA cycle downstream of the pyruvate
dehydrogenase and the alpha ketoglutarate dehydrogenase complexes, which are
impaired by functional thiamine deficiency. Supraphysiological biotin administration is
also used in some auto-medication aimed at reducing hair loss or fortifying
hair and nails (up to 20 mg per day). It is sometimes listed as an unnamed
supplement to improve hair, nails and skin, and is not considered as a
medication by the patient, so not worth mentioning.
More recently, very high dose of biotin (300 mg
per day) have being
investigated for progressive MS (which is 10,000-fold higher than the recommended
intake). Mult Scler. 2016 Nov; 22(13): 1719–1731
The hypothesized
mechanism of action of biotin in progressive MS encompasses therapeutic effects
on both demyelination and virtual hypoxia through metabolic activation of
biotin- dependent enzymes.
These supraphysiologic
biotin intakes have produced emerging problems with immunoassays that utilize
the streptavidin-biotin interaction. These assays account for about half of all
current immunoassays. The artifact is falsely increased hormone concentrations
when measured with competitive assays (e.g. T3, T4, steroid hormones, 25OH
vitamin D), and falsely decreased hormones concentrations when measured with
sandwich assays (e.g. glycoprotein regulating hormones) .
These effects may lead to
results mimicking endocrine disorders such as hyperthyroidism, with apparently
elevated free thyroxine (fT4) and free triiodothyronine (fT3) concentrations
and apparently lowered thyroid-stimulating hormone (TSH) concentration.
Anti-TSH receptor antibody titers may also be falsely elevated, suggesting
Graves’ disease. This interference has led to cases of inappropriate therapy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27043844 and https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134919 . There is a
concern that the results of many other hormonal and non-hormonal immunoassays
(troponin, natriuretic peptides, ferritin, tumor markers, therapeutic drug
assays, serology tests) may be misleading because of biotin interference.
The
ingestion of high dose biotin in multiple sclerosis patients can
cause interference with laboratory assessment of thyroid function. This
interference causes laboratory values suggestive of thyrotoxicosis and can lead
to unnecessary evaluation. Clinicians should be aware of the risk of laboratory
interference.
Biotina en la Esclerosis Múltiple y el Falso hipertiroidismo por interferencia en inmunoanálisis : Atención a la interferencia
Willeman T, Casez O, Faure P. Rev Neurol (Paris). 2017 Mar 14. pii: S0035-3787(16)30283-1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28302321. [Epub ahead of print]
En este caso, un hombre de 39 años con
esclerosis múltiple remitente-remitente (MS), fue elegible para el inicio de
Alemtuzumab, debido a la serología + JCV (John Cunningham virus) y el
aumento del índice de JCV, bajo el tratamiento con natalizumab. Durante el plan de minimizacion de riesgo , se documenta en función tiroidea : hipertiroidismo , sin signos
clínicos de trastorno de la tiroides. Un mes después, de la
administración de alemtuzumab, los niveles de tirotropina volvieron a la
normalidad con niveles inalterados de T3 y T4.
La tiroiditis autoinmune se
asocia comúnmente con la EM y con algunas terapias modificadoras de la
enfermedad (DMT).
La explicación de los resultados
bioquímicos fue ingerir suplementos dietéticos que contienen
biotina, con ingesta de al menos 50 mg / día de biotina. El uso de biotina en
pacientes con EM, junto con el uso generalizado de ensayos basados en
anticuerpos biotinilados en laboratorios, es un problema que ahora es crucial
para aumentar la concienciación sobre la interferencia de biotina tanto para pacientes como el personal medico .
La biotina es una vitamina B hidrosoluble , también llamada vitamina B7 y anteriormente conocida como vitamina H o
coenzima R
La biotina, también conocida como
vitamina H, es una pequeña molécula que está presente en pequeñas cantidades en
todas las células vivas y es crítica para una serie de procesos biológicos (la
biotina es necesaria para el crecimiento celular, la producción de ácidos
grasos y el metabolismo de las grasas y aminoácidos. La biotina ayuda en varias
reacciones metabólicas que implican la transferencia de dióxido de
carbono.También puede ser útil en el mantenimiento de un nivel sericos de glicemia )
Denominación química: Ácido 5 - [(3aS, 4S,
6aR) - 2 - oxohexahidro - 1H - tieno [3,4 - d] imidazol - 4 - il] pentanoico
Estructura: *
Fórmula: C10H16N2O3S Peso molecular:
244.31 g.mol-1 Solubilidad: 22 mg / 100 mL (en agua)
Se compone de un anillo de ureido fusionado
con un anillo de tetrahidrotiofeno. Un sustituyente ácido valérico está unido a
uno de los átomos de carbono del anillo de tetrahidrotiofeno. La biotina es una
coenzima para las enzimas carboxilasa, implicada en la síntesis de ácidos
grasos, isoleucina y valina, y en la gluconeogénesis.
La biotina actúa como una carboxilasa
esencial implicada en el metabolismo de los carbohidratos, aminoácidos y ácidos
grasos. La s cinco complejos enzimaticos son piruvato carboxilasa , metilcrotonil-CoA carboxilasa , propionil-CoA carboxilasa y dos isoformas de acetil-CoA denotadas I y II. Cada
uno cataliza un paso esencial en el metabolismo intermedio.
La deficiencia de
biotina puede ser causada por una ingesta dietética inadecuada (por ejemplo, el
consumo de claras de huevo crudas durante meses) o herencia de uno o más trastornos genéticos innatos que afectan al
metabolismo de biotina. Las deficientes actividades de las carboxilasas
dependientes de la biotina se denominan deficiencia múltiple de carboxilasa. Estas
deficiencias en las enzimas holocarboxilasa sintetasa o biotinidasa. La
deficiencia de la sintetasa de la holocarboxilasa impide que las células del
cuerpo de utilizar la biotina eficazmente y por lo tanto interfiere con
múltiples reacciones de carboxilasa. Las manifestaciones bioquímicas y clínicas
incluyen: Acidosis cetoláctica, aciduria orgánica, hiperamonemia, erupción
cutánea, hipotonía, convulsiones, retraso del
desarrollo, alopecia y coma). La deficiencia subclínica puede causar síntomas
leves, tales como adelgazamiento del cabello o erupción cutánea típicamente en
la cara.
La ingesta recomendada para adultos es de
30-75 ug / día. Con una concentración en sangre que oscila entre 0,12 y 0,36
nmol / l. No se espera que la ingesta dietética usual, sea lo suficientemente
alta como para afectar los inmunoensayos basados en la unión
estreptavidina-biotina. Sin embargo, los pacientes con enfermedades metabólicas
hereditarias como la acidemia propiónica, la deficiencia de biotinidasa (y los
pacientes con nutrición parenteral) reciben dosis más altas de biotina, con
dosis diarias orales en caso de enfermedades metabólicas hereditarias que van
de 10 a 40 mg al día. Se especulan que altas dosis de biotina para activar el ciclo
de TCA aguas asociado al complejo piruvato deshidrogenasa y complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, los cuales están alterados por la
deficiencia funcional de tiamina. La administración suprafisiológica de biotina
también se utiliza en algunas preparaciones orientadas a reducir la
pérdida de cabello o fortificar cabello y uñas (hasta 20 mg al día). A veces
aparece como un suplemento sin declarar , para mejorar el cabello, las uñas y la
piel, y no es considerado como una medicación por el paciente, por lo que no lo menciona al medico tratante.
Más recientemente, se han investigado
dosis muy elevadas de biotina (300 mg al día) para MS progresiva (que es 10.000
veces mayor que la ingesta recomendada). Mult Scler. 2016 Nov; 22
(13): 1719 - 1731
El mecanismo de acción hipotético de la
biotina en la EM progresiva abarca los efectos terapéuticos tanto en la
desmielinización como en la hipoxia virtual mediante la activación metabólica
de las enzimas dependientes de la biotina.
Estas ingesta de biotina suprafisiológica
han producido problemas emergentes con inmunoensayos que utilizan la
interacción estreptavidina-biotina. Estos ensayos representan aproximadamente
la mitad de todos los inmunoensayos actuales. El artefacto es falsamente las concentraciones
de hormona aumentada cuando se mide con ensayos competitivos (por ejemplo, T3,
T4, hormonas esteroideas, 25OH vitamina D), y falsamente disminución de las
concentraciones de hormonas cuando se mide con ensayos en sándwich (por
ejemplo, hormonas reguladoras de glicoproteína).
Estos efectos pueden conducir a
resultados que simulan trastornos endocrinos como el hipertiroidismo, con
concentraciones aparentemente elevadas de tiroxina libre (fT4) y
triyodotironina libre (fT3) y aparentemente disminución de la concentración de
hormona estimulante de la tiroides (TSH). Los títulos de anticuerpos contra el
receptor de TSH también pueden estar falsamente elevados, lo que sugiere la
enfermedad de Graves.
Esta interferencia ha dado lugar a casos de terapia
inadecuada. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27043844 y https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134919 . Existe la preocupación
de que los resultados de muchos otros inmunoensayos hormonales y no hormonales
(troponina, péptidos natriuréticos, ferritina, marcadores tumorales, análisis
de fármacos terapéuticos, pruebas serológicas) pueden ser alterados debido a la
interferencia de la biotina.
La ingestión de dosis altas de biotina en
pacientes con esclerosis múltiple puede causar interferencia con la evaluación
de laboratorio de la función tiroidea. Esta interferencia causa valores de
laboratorio sugerentes de tirotoxicosis y puede conducir a una evaluación
innecesaria. Los clínicos deben ser conscientes del riesgo de interferencia de
laboratorio.
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