18 de marzo de 2017

Biotin and false biochemical endocrine profiles

Biotin in multiple sclerosis and false biological hyperthyroidism: Mind the interference

Willeman TCasez OFaure P.
Rev Neurol (Paris). 2017 Mar 14. pii: S0035-3787(16)30283-1. 

In this article , they describe  a 39-year-old man with relapsing–remitting multiple sclerosis (MS), who was eligible for the initiation of Alemtuzumab , because of positive JCV serology (John Cunningham virus)  and increased JCV index , in treatment with natalizumab .  During the checkup, his thyroid function reveal biological hyperthyroidism without clinical signs of thyroid disorder. One month  after , alemtuzumab administration, thyrotropin levels were back to normal with unchanged levels of T3 and T4
Autoimmune thyroiditis is commonly associated with MS and with some disease modifying therapies (DMTs).
The explanation of the biochemical results was taking over-the-counter dietary supplements containing biotin, and he was taking at least 50 mg/ day of biotin. Biotin use in MS patients together with the widespread use of biotinylated antibody-based assays in laboratories is such a problem that it is now crucial to raise awareness of biotin interference in both patients and clinicians.
What it is the problem ?  

Biotin is a water-soluble B-vitamin, also called vitamin B7 and formerly known as vitamin H or coenzyme R
Biotin, also known as vitamin H, is a small molecule that is present in tiny amounts in all living cells and is critical for a number of biological processes ( Biotin is necessary for cell growth, the production of fatty acids, and the metabolism of fats and amino acids. Biotin assists in various metabolic reactions involving the transfer of carbon dioxide. It may also be helpful in maintaining a steady blood sugar level) 
Chemical name: 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d] imidazol-4-yl] pentanoic acid
Structure: *
It is composed of a ureido ring fused with a tetrahydrothiophene ring. A valeric acid substituent is attached to one of the carbon atoms of the tetrahydrothiophene ring. Biotin is a coenzyme for carboxylase enzymes, involved in the synthesis of fatty acidsisoleucine, and valine, and in gluconeogenesis.
Biotin acts as an essential carboxylase involved in the metabolism of carbohydrates, aminoacids and fatty acids. The five are pyruvate carboxylase methylcrotonyl-CoA carboxylase propionyl-CoA carboxylase and two isoforms of acetyl-CoA denoted I and II. Each catalyzes an essential step in intermediary metabolism Biotin deficiency can be caused by inadequate dietary intake  ( e.g. Consuming raw egg whites over months ) may result in biotin deficiency or inheritance of one or more inborn genetic disorders that affect biotin metabolism ( Inherited metabolic disorders characterized by deficient activities of biotin-dependent carboxylases are termed multiple carboxylase deficiency. These include deficiencies in the enzymes holocarboxylase synthetase or biotinidaseHolocarboxylase synthetase deficiency prevents the body's cells from using biotin effectively, and thus interferes with multiple carboxylase reactions. Biochemical and clinical manifestations include: ketolactic acidosisorganic aciduriahyperammonemia, skin rash, feeding problems, hypotoniaseizuresdevelopmental delayalopecia, and coma) . Subclinical deficiency can cause mild symptoms, such as hair thinning or skin rash typically on the face. 
Recommended intake for adults is 30–75 ug /day. with blood concentration ranging from 0.12 to 0.36 nmol/L. This usual dietary intake is not expected to be high enough to affect immunoassays based on the streptavidin-biotin binding. However, patients with inherited metabolic diseases like propionic acidemia, biotinidase deficiency, (and patients with parenteral nutrition) receive higher dosage of biotin, with daily oral doses in case of inherited metabolic diseases ranging from 10 to 40 mg per day. High doses of biotin are speculated to activate the TCA cycle downstream of the pyruvate dehydrogenase and the alpha ketoglutarate dehydrogenase complexes, which are impaired by functional thiamine deficiency.  Supraphysiological biotin administration is also used in some auto-medication aimed at reducing hair loss or fortifying hair and nails (up to 20 mg per day). It is sometimes listed as an unnamed supplement to improve hair, nails and skin, and is not considered as a medication by the patient, so not worth mentioning.
More recently, very high dose of biotin (300 mg per day) have being investigated for progressive MS (which is 10,000-fold higher than the recommended intake). Mult Scler. 2016 Nov; 22(13): 1719–1731
The hypothesized mechanism of action of biotin in progressive MS encompasses therapeutic effects on both demyelination and virtual hypoxia through metabolic activation of biotin- dependent enzymes.
These supraphysiologic biotin intakes have produced emerging problems with immunoassays that utilize the streptavidin-biotin interaction. These assays account for about half of all current immunoassays. The artifact is falsely increased hormone concentrations when measured with competitive assays (e.g. T3, T4, steroid hormones, 25OH vitamin D), and falsely decreased hormones concentrations when measured with sandwich assays (e.g. glycoprotein regulating hormones) .
These effects may lead to results mimicking endocrine disorders such as hyperthyroidism, with apparently elevated free thyroxine (fT4) and free triiodothyronine (fT3) concentrations and apparently lowered thyroid-stimulating hormone (TSH) concentration. Anti-TSH receptor antibody titers may also be falsely elevated, suggesting Graves’ disease. This interference has led to cases of inappropriate therapy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27043844  and https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134919 . There is a concern that the results of many other hormonal and non-hormonal immunoassays (troponin, natriuretic peptides, ferritin, tumor markers, therapeutic drug assays, serology tests) may be misleading because of biotin interference.
The  ingestion of high dose biotin in multiple sclerosis patients can cause interference with laboratory assessment of thyroid function. This interference causes laboratory values suggestive of thyrotoxicosis and can lead to unnecessary evaluation. Clinicians should be aware of the risk of laboratory interference.

Biotina en la Esclerosis Múltiple y el Falso hipertiroidismo  por interferencia en inmunoanálisis  : Atención a la interferencia

Willeman TCasez OFaure PRev Neurol (Paris). 2017 Mar 14. pii: S0035-3787(16)30283-1.     
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28302321.     [Epub ahead of print]

En este caso, un hombre de 39 años con esclerosis múltiple remitente-remitente (MS), fue elegible para el inicio de Alemtuzumab, debido a la serología +  JCV (John Cunningham virus)  y el aumento del índice de JCV, bajo  el tratamiento con natalizumab. Durante el plan de minimizacion de riesgo , se documenta en  función tiroidea :  hipertiroidismo ,  sin signos clínicos de trastorno de la tiroides. Un mes después,  de la administración de alemtuzumab, los niveles de tirotropina volvieron a la normalidad con niveles inalterados de T3 y T4. 
La tiroiditis autoinmune se asocia comúnmente con la EM y con algunas terapias modificadoras de la enfermedad (DMT).
La explicación de los resultados bioquímicos fue ingerir suplementos dietéticos que contienen biotina, con ingesta de  al menos 50 mg / día de biotina. El uso de biotina en pacientes con EM, junto con el uso generalizado de ensayos basados ​​en anticuerpos biotinilados en laboratorios, es un problema que ahora es crucial para aumentar la concienciación sobre la interferencia de biotina tanto para  pacientes como el personal  medico .

Cual es el problema?
La biotina es una vitamina B hidrosoluble , también llamada vitamina B7 y anteriormente conocida como vitamina H o coenzima R
La biotina, también conocida como vitamina H, es una pequeña molécula que está presente en pequeñas cantidades en todas las células vivas y es crítica para una serie de procesos biológicos (la biotina es necesaria para el crecimiento celular, la producción de ácidos grasos y el metabolismo de las grasas y aminoácidos. La biotina ayuda en varias reacciones metabólicas que implican la transferencia de dióxido de carbono.También puede ser útil en el mantenimiento de un nivel sericos de glicemia )
Denominación química: Ácido 5 - [(3aS, 4S, 6aR) - 2 - oxohexahidro - 1H - tieno [3,4 - d] imidazol - 4 - il] pentanoico
Estructura: *

Fórmula: C10H16N2O3S Peso molecular: 244.31 g.mol-1 Solubilidad: 22 mg / 100 mL (en agua)
Se compone de un anillo de ureido fusionado con un anillo de tetrahidrotiofeno. Un sustituyente ácido valérico está unido a uno de los átomos de carbono del anillo de tetrahidrotiofeno. La biotina es una coenzima para las enzimas carboxilasa, implicada en la síntesis de ácidos grasos, isoleucina y valina, y en la gluconeogénesis.
La biotina actúa como una carboxilasa esencial implicada en el metabolismo de los carbohidratos, aminoácidos y ácidos grasos. La s cinco  complejos enzimaticos son piruvato carboxilasa , metilcrotonil-CoA carboxilasa , propionil-CoA carboxilasa y dos isoformas de acetil-CoA denotadas I y II. Cada uno cataliza un paso esencial en el metabolismo intermedio. 
La deficiencia de biotina puede ser causada por una ingesta dietética inadecuada (por ejemplo, el consumo de claras de huevo crudas durante meses)  o herencia de uno o más trastornos genéticos innatos que afectan al metabolismo de biotina. Las deficientes actividades de las carboxilasas dependientes de la biotina se denominan deficiencia múltiple de carboxilasa. Estas deficiencias en las enzimas holocarboxilasa sintetasa o biotinidasa. La deficiencia de la sintetasa de la holocarboxilasa impide que las células del cuerpo de utilizar la biotina eficazmente y por lo tanto interfiere con múltiples reacciones de carboxilasa. Las manifestaciones bioquímicas y clínicas incluyen: Acidosis cetoláctica, aciduria orgánica, hiperamonemia, erupción cutánea, hipotonía, convulsiones, retraso del desarrollo, alopecia y coma). La deficiencia subclínica puede causar síntomas leves, tales como adelgazamiento del cabello o erupción cutánea típicamente en la cara.
La ingesta recomendada para adultos es de 30-75 ug / día. Con una concentración en sangre que oscila entre 0,12 y 0,36 nmol / l. No se espera que la  ingesta dietética usual,  sea lo suficientemente alta como para afectar los inmunoensayos basados ​​en la unión estreptavidina-biotina. Sin embargo, los pacientes con enfermedades metabólicas hereditarias como la acidemia propiónica, la deficiencia de biotinidasa (y los pacientes con nutrición parenteral) reciben dosis más altas de biotina, con dosis diarias orales en caso de enfermedades metabólicas hereditarias que van de 10 a 40 mg al día. Se especulan que  altas dosis de biotina para activar el ciclo de TCA aguas asociado al  complejo piruvato deshidrogenasa y complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, los cuales están alterados por la deficiencia funcional de tiamina. La administración suprafisiológica de biotina también se utiliza en algunas preparaciones orientadas a  reducir la pérdida de cabello o fortificar cabello y uñas (hasta 20 mg al día). A veces aparece como un suplemento sin declarar ,  para mejorar el cabello, las uñas y la piel, y no es considerado como una medicación por el paciente, por lo que no lo menciona al medico tratante. 
Más recientemente, se han investigado dosis muy elevadas de biotina (300 mg al día) para MS progresiva (que es 10.000 veces mayor que la ingesta recomendada). Mult Scler. 2016 Nov; 22 (13): 1719 - 1731

El mecanismo de acción hipotético de la biotina en la EM progresiva abarca los efectos terapéuticos tanto en la desmielinización como en la hipoxia virtual mediante la activación metabólica de las enzimas dependientes de la biotina.
Estas ingesta de biotina suprafisiológica han producido problemas emergentes con inmunoensayos que utilizan la interacción estreptavidina-biotina. Estos ensayos representan aproximadamente la mitad de todos los inmunoensayos actuales. El artefacto es falsamente las concentraciones de hormona aumentada cuando se mide con ensayos competitivos (por ejemplo, T3, T4, hormonas esteroideas, 25OH vitamina D), y falsamente disminución de las concentraciones de hormonas cuando se mide con ensayos en sándwich (por ejemplo, hormonas reguladoras de glicoproteína).
Estos efectos pueden conducir a resultados que simulan trastornos endocrinos como el hipertiroidismo, con concentraciones aparentemente elevadas de tiroxina libre (fT4) y triyodotironina libre (fT3) y aparentemente disminución de la concentración de hormona estimulante de la tiroides (TSH). Los títulos de anticuerpos contra el receptor de TSH también pueden estar falsamente elevados, lo que sugiere la enfermedad de Graves. 
Esta interferencia ha dado lugar a casos de terapia inadecuada. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27043844 y https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134919 . Existe la preocupación de que los resultados de muchos otros inmunoensayos hormonales y no hormonales (troponina, péptidos natriuréticos, ferritina, marcadores tumorales, análisis de fármacos terapéuticos, pruebas serológicas) pueden ser alterados  debido a la interferencia de la biotina.
La ingestión de dosis altas de biotina en pacientes con esclerosis múltiple puede causar interferencia con la evaluación de laboratorio de la función tiroidea. Esta interferencia causa valores de laboratorio sugerentes de tirotoxicosis y puede conducir a una evaluación innecesaria. Los clínicos deben ser conscientes del riesgo de interferencia de laboratorio.

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