28 de abril de 2017

Cerebellum and PPMS / Cerebelo y EMPP

The cerebellum is functionally and anatomically a fascinating but complex structure. The cerebellum has the highest growth rate of all brain structures during the late fetal and early postnatal life, reaching its adult cell count only by the age of 2 years. The cortical grey matter is tightly folded (foliae) and includes thin layers of white matter, which branch to form the medullary core. The latter as well as its location in the posterior fossa with its dense vascular bed have technically hampered structural and functional MRI studies of the cerebellum in the past. Functionally, the cerebellum is segregated in parallel cortico-nuclear sub- circuits that are integrated in various sensory-motor and cognitive-behavioral networks. Therefore, MS-related tissue damage of the cerebellum and the cerebro-cerebellar pathways affect a magnitude of brain functions and significantly contribute to the development of disability. This applies particularly to patients with MS starting already in childhood or adolescence in whom the posterior fossa seems to be even more affected than in their adult-onset counterparts.
More than 20 years ago, Baumhefner et al.  Arch Neurol. 1990    .  could show a correlation between cerebellar lesion area, when measured on 2D coronal T2-weighted MRI scans (acquired on 0.35 T), and disability in fine-motor tasks in progressive MS patients. However, image quality in those days was low and post- processing methods limited. Further, evidence of a cerebellar volume reduction as determined using MRI was found in relapsing–remitting (RR) MS patients with severe cerebellar dysfunction when compared to healthy controls. 
Kutzelnigg A et al Brain Pathol. 2007 ,    show us that Neuropathological examination of post-mortem brain tissue has revealed that cerebellum is a major predilection site of demyelination in MS, especially in patients with PP-MS and SP-MS.
Over the past three decades, it has been shown that an early diagnosis and treatment, before major neuronal damage has taken place, is beneficial in terms of the longer-term outcome. Therefore, there is a need to focus on early changes in the disease course. Furthermore, there is evidence that apart from inflammatory processes, neurodegeneration plays a major role in the MS pathobiology and both processes result in atrophy, and irreversible atrophy, in turn, leads to an accrual of disability.


 2017 Apr 24;12(4):e0176519. doi: 10.1371/journal.pone.0176519. eCollection 2017.

Cerebellar volume as imaging outcome in progressive multiple sclerosis.

Inglese M, Petracca M, Mormina E, Achiron A, Straus-Farber R, Miron S, Fabian M, Krieger S, Miller A, Lublin F, Sormani MP.

Abstract

BACKGROUND AND PURPOSE: 

To assess whether cerebellar volumes changes could represent a sensitive outcome measure in primary-progressive MS.

MATERIAL AND METHODS: 

Changes in cerebellar volumes over one-year follow-up, estimated in 26 primary-progressive MS patients and 20 controls with Freesurfer longitudinal pipeline, were assessed using Wilcoxon test and tested for their correlation with disability worsening by a logistic regression. Clinical worsening was defined as EDSS score increase or change of >20% for 25-foot walk test or 9-hole peg test scores at follow-up. Sample sizes for given treatment effects and power were calculated. The findings were validated in an independent cohort of 20 primary-progressive MS patients.

RESULTS: 

Significant changes were detected in brain T1 lesion volume (p<0.01), cerebellar T2 and T1 lesion volume (p<0.01 and p<0.05), cerebellar volume, cerebellar cortex volume, and cerebellar WM volume (p<0.001). Only cerebellar volume and cerebellar cortex volume percentage change were significantly reduced in clinically progressed patients when compared to patients who did not progress (p<0.01; respectively AUC of 0.91 and 0.96). Cerebellar volume percentage changes were consistent in the exploration and validation cohorts (cerebellar volume -1.90±1.11% vs -1.47±2.30%; cerebellar cortex volume -1.68±1.41% vs -1.56±2.23%). Based on our results the numbers of patients required to detect a 30% effect are 81 per arm for cerebellar volume and 162 per arm for cerebellar cortex volume (90% power, type 1 error alpha = 0.05).

CONCLUSIONS: 

Our results suggest a role for cerebellar cortex volume and cerebellar volume as potential short-term imaging metrics to monitor treatment effect in primary-progressive MS clinical trials. 

The authors find: Although almost all PP-MS patients presented some degree of cerebellar involvement at baseline, only five of them experienced a clinical worsening of the cerebellar function at follow-up as reflected by the EDSS cerebellar functional system score. In addition, most patients presented focal lesions in the cerebellar white matter and/or gray matter. They  find statistically significant associations between cerebellar volumes and local lesion volumes suggesting that the progressive cerebellar atrophy is related to the degeneration of afferent, efferent and association fibers transected in local lesions. Additionally, the association between cerebellar volumes and brain white matter volume suggests that cerebellar atrophy may also result from the degeneration of regions that are remote but connected to the cerebellum through multiple afferent and efferent tracts. This is in line with the findings of a previous study in PP-MS patients showing that reduced fiber coherence, measured by means of DTI tractography, affects the main cerebellar connections (i.e. middle and superior cerebellar peduncles), which mediate important brain functions such as upper limb motor dexterity and speed of walking. 

Cerebellar volume and cerebellar cortex volume percentage change for progressed and not- progressed patients. Box plots displaying the 25% to 75% values (boxes) ± 95% values (whiskers), median values (horizontal lines within boxes) of cerebellar volume and cerebellar cortex volume percentage change for progressed (hatched box) and not-progressed (empty box) patients. 

Español 

El cerebelo es funcionalmente y anatómicamente una estructura fascinante pero compleja. El cerebelo tiene la tasa de crecimiento más alta de todas las estructuras cerebrales durante la última vida fetal y pre-natal, alcanzando su conteo de células adultas sólo a la edad de 2 años. La materia gris cortical se dobla firmemente (foliae) e incluye capas finas de materia blanca, que se ramifican para formar el núcleo medular. Esto último, así como su ubicación en la fosa posterior con su denso lecho vascular han dificultado técnicamente los estudios estructurales y funcionales de IRM del cerebelo en el pasado. Funcionalmente, el cerebelo está segregado en paralelo subcircuitos cortico-nucleares que están integrados en diversas redes sensoriales-motoras y cognitivo-conductuales. Por lo tanto, el daño de tejido relacionado con la EM del cerebelo y las vías cerebro-cerebelares afectan una magnitud de las funciones cerebrales y contribuyen significativamente al desarrollo de la discapacidad. Esto se aplica particularmente a los pacientes con EM que comienzan ya en la infancia o la adolescencia, en los que la fosa posterior parece estar aún más afectada que en sus homólogos de aparición en el adulto.
Hace más de 20 años, Baumhefner et al. Arch Neurol. 1990    Mostro una correlación entre el área de la lesión cerebelosa, cuando se midió resonancia magnética en 2D coronal T2 ponderada (adquirida en 0,35 T), y la discapacidad en las tareas de motor fino en los pacientes con EM progresiva. Sin embargo, la calidad de la imagen en esos días era baja y los métodos de posprocesamiento eran limitados. Además, se encontró evidencia de una reducción de volumen cerebelar determinada mediante RM, en pacientes con EM recidivante-remitente (RR) con disfunción cerebelosa grave, en comparación con controles sanos. 
Kutzelnigg A, et al Brain Pathol. 2007,nos muestran que el examen neuropatológico del tejido cerebral post-mortem ha revelado que el cerebelo es un importante sitio de predilección de la desmielinización en la EM, especialmente en pacientes con PP-MS y SP-MS.
En las últimas tres décadas, se ha demostrado que un diagnóstico y tratamiento tempranos, antes de que se produzca un daño importante, neuronal es beneficioso en términos del resultado a largo plazo. Por lo tanto, hay una necesidad de centrarse en los cambios tempranos en el curso de la enfermedad. Además, existe evidencia de que aparte de los procesos inflamatorios, la neurodegeneración juega un papel importante en la fisiopatología de la EM y ambos procesos dan lugar a atrofia, y la atrofia irreversible, a su vez, conduce a una acumulación de discapacidad.

 2017 Apr 24;12(4):e0176519. doi: 10.1371/journal.pone.0176519. eCollection 2017.

Cerebellar volume as imaging outcome in progressive multiple sclerosis.

Inglese M, Petracca M, Mormina E, Achiron A, Straus-Farber R, Miron S, Fabian M, Krieger S, Miller A, Lublin F, Sormani MP.

Abstract

BACKGROUND AND PURPOSE: 


Evaluar si los cambios en los volúmenes cerebelosos podrían representar una medida de resultado sensible en la EM primaria progresiva.

MATERIAL AND METHODS: 


Los cambios en los volúmenes cerebelosos durante un año de seguimiento, estimados en 26 pacientes con EM primaria progresiva y 20 controles con  longitudinal Freesurfer, se evaluaron mediante la prueba de Wilcoxon y se probó su correlación con el empeoramiento de la discapacidad mediante una regresión logística. El empeoramiento clínico se definió como el aumento de la puntuación de EDSS o el cambio de> 20% para la prueba de la caminata de 25 pies o los resultados de la prueba de la clavija de 9 agujeros en el seguimiento. Se calcularon los tamaños de las muestras para los efectos del tratamiento y la potencia. Los hallazgos fueron validados en una cohorte independiente de 20 pacientes con EM progresiva primaria.

RESULTS: 


Se detectaron cambios significativos en el volumen de la lesión cerebral T1 (p <0,01), T2 cerebeloso y volumen de la lesión T1 (p <0,01 y p <0,05), volumen cerebeloso, volumen de la corteza cerebelosa y volumen cerebeloso WM (p <0,001). Sólo el volumen del cerebelo y el porcentaje de cambio de la corteza cerebelosa se redujeron significativamente en los pacientes con progreso clínico en comparación con los pacientes que no progresaron (p <0,01, respectivamente AUC de 0,91 y 0,96). Los cambios de porcentaje de volumen cerebeloso fueron consistentes en las cohortes de exploración y validación (volumen cerebeloso -1,90 ± 1,11% vs -1,47 ± 2,30% volumen córtex cerebeloso -1,68 ± 1,41% vs -1,56 ± 2,23%). Con base en nuestros resultados, el número de pacientes necesarios para detectar un efecto del 30% es de 81 por brazo para el volumen cerebeloso y de 162 por brazo para el volumen de la corteza cerebelosa (90% de potencia, error de tipo 1 alfa = 0,05).

CONCLUSIONS: 

Nuestros resultados sugieren un papel para el volumen de la corteza cerebelosa y el volumen cerebeloso como potencial de mediciones de imágenes a corto plazo para controlar el efecto del tratamiento en los ensayos clínicos primarios de esclerosis múltiple progresiva.

Los autores encuentran: Aunque casi todos los pacientes con PP-MS presentaron algún grado de afectación cerebelosa al inicio del estudio, sólo cinco de ellos experimentaron un empeoramiento clínico de la función cerebelosa en el seguimiento, tal como se refleja en la puntuación del sistema funcional cerebelar EDSS. Además, la mayoría de los pacientes presentaron lesiones focales en la sustancia blanca cerebelosa y / o sustancia gris. Encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre los volúmenes cerebelosos y los volúmenes de lesiones locales, lo que sugiere que la atrofia progresiva del cerebelo está relacionada con la degeneración de fibras aferentes, eferentes y de asociación, por transcesion  en lesiones focales. Además, la asociación entre los volúmenes cerebelosos y el volumen de la sustancia blanca del cerebro sugiere que la atrofia cerebelosa también puede ser el resultado de la degeneración de regiones remotas pero conectadas al cerebelo a través de múltiples vías aferentes y eferentes. Esto está en consonancia con los resultados de un estudio previo en pacientes con PP-MS que muestran que la coherencia de la fibra reducida, medida mediante la tractografía DTI, afecta a las principales conexiones cerebelares (es decir, los pedúnculos cerebelosos medios y superiores), que median funciones cerebrales importantes, destreza motora de la extremidad superior y velocidad de caminar . 
   

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