Infectious triggers for MS- a new kid on the block : HERVs .

Human endogenous retroviruses  ( HERVs) and Multiple Sclerosis / retrovirus endógenos humanos (HERV) y Esclerosis Multiple

The human genome — the collected blueprint of our heredity — is a remarkable piece of biological engineering. DNA represents the language of the information encoding the genome, which translates into genes, some of which subsequently code for specific proteins and shape important biochemical processes. The translation of DNA to protein expression is modified and controlled by countless biological actions often too varied and complex for us to comprehend.

Although science is beginning to make in-roads into the complexity of how our genes shape our lives, curious things are also turning up in the genome. Regions of the genome thought to contain only “junk DNA”, might not be so redundant as once thought. Even more surprisingly, our genomes might carry the battle scars of our evolutionary war with the forces of nature. In short, we are all hosts to viruses and hence, we are all part virus.

Human endogenous retroviruses (HERVs) are the remnants of ancient retroviral infections, sometimes called fossil viruses, marked into our DNA via infection of germline cells (ie, the cells involved in reproduction). Passed down the generations, retroviral genes become part of the host genome and, gradually, generation after generation, pick up genetic mutations which eventually inactivate the virus, although still, in some cases, carrying the essential viral genes noted in exogenous retroviruses such as HIV. Around 4–8 percent of the human genome is thought to comprise HERVs.

HERVs have the same genetic structure as exogenous retroviruses. LTR (long terminal repeat) regions at either end of the genome with four major viral genes: gag (encoding matrix and retroviral core), pro (protease), pol (reverse transcriptase and integrase) and env (envelope). When repression mechanisms are deregulated, for example, during EBV infection, HERVs express their RNA and proteins. HERV-Wenv proteins can activate innate immune responses, induce oxidative stress and reduce myelin production by oligodendroglial precursor cells (OPC). Such effects may be involved in MS susceptibility and progression. Mult Scler. 2017 Apr 1:1352458517704711. doi: 10.1177/1352458517704711

The hypothesis for HTLV-like retroviruses to be involved in multiple sclerosis was first published in a paper co-authored by Hilary Koprowski and Robert Gallo.

This led to an intense search for a retrovirus involved in MS and in 1989 retroviral particles and reverse transcriptase activity was detected in cells from MS patients (Peron H et al). Further studies of this MS-associated retrovirus (MSRV) finally established it to be of endogenous origin, forming a new family of HERV-W.

Research showed that HERVs could be triggered by exposure to exogenous viruses or other events and, when so expressed and unregulated, that they could produce pathogenic proteins now shown to be driving typical features of certain chronic and/or autoimmune diseases.

Unlike exogenous retroviruses, HERVs are generally not infectious and unlike classical genes, they are multicopy elements with some variable copies among human genomes (Wildschutte JH et al.)

The role of HERVs in MS both from an epidemiological association and a pathogenic mechanism point of view is therefore still a debatable topic, a recent systematic review and meta-analysis show an association between expression of HERVs, and in particular the HERV-W family, and MS (Dra Elena Morandi) 

In this recent article publish in MSJ, Dra Morandi and colleagues, make an excellent review, and give us the data about the association between HERVs and MS,  is likely that increased expression of MSRV/HERV-W is a significant contributing factor in genetically predisposed individuals. MSRV/HERV-W has the pathogenic potential to activate inflammatory immunity, which could be relevant to both disease susceptibility and progression.

Human endogenous retroviruses and multiple sclerosis: Causation, association, or after-effect?

Morandi E, Tarlinton RE, Tanasescu R, Gran B.

Mult Scler. 2017 Apr 1:1352458517704711. doi: 10.1177/1352458517704711. [Epub ahead of print]

It has to take in consideration that HERV transactivation, or expression in MS, may simply be an epiphenomenon, of inflammation. Does the virus contribute to disease or does disease activate the virus??

It´s time to proof the using an antiviral drug, that targets HERV biology? There is trial do it. 

El genoma humano - la huella  de nuestra herencia - es una pieza notable de la ingeniería biológica. El ADN representa el lenguaje de la información que codifica el genoma, que se traduce en genes, algunos de los cuales posteriormente codifican proteínas específicas y forman importantes procesos bioquímicos. La traducción del ADN a la expresión de proteínas es modificada y controlada por innumerables acciones biológicas a menudo demasiado variadas y complejas para que podamos comprenderlas.

Aunque la ciencia está comenzando a entender  la complejidad de cómo nuestros genes dan forma a nuestras vidas, siguen apareciendo eventos  curiosos  en  el genoma. Las regiones del genoma que se cree que contienen sólo "ADN basura", podrían no ser tan redundantes como se pensaba. Aún más sorprendentemente, nuestros genomas podrían llevar las cicatrices de batalla de nuestra guerra evolutiva con las fuerzas de la naturaleza. En resumen, todos somos anfitriones de virus y por lo tanto, todos somos parte del virus.

Los retrovirus endógenos humanos (HERV) son los restos de las infecciones retrovirales antiguas, a veces llamados virus fósiles, marcados en nuestro ADN a través de la infección de las células germinales (es decir, las células implicadas en la reproducción). Transcurridas las generaciones, los genes retrovirales forman parte del genoma del huésped y, gradualmente, generación tras generación, recogen mutaciones genéticas que eventualmente inactivan el virus, aunque en algunos casos portan los genes virales esenciales observados en retrovirus exógenos como el VIH . Alrededor de 4-8 por ciento del genoma humano se piensa puede ncluir HERVs.

La hipótesis de que los retrovirus similares al HTLV estén implicados en la esclerosis múltiple se publicó por primera vez en un documento co-escrito por Hilary Koprowski y Robert Gallo.

Esto llevó a una intensa búsqueda de un retrovirus implicado en la EM y en 1989 las partículas retrovirales y la actividad de la transcriptasa inversa se detectó en las células de pacientes con EM (Peron H et al). Otros estudios de este retrovirus asociado a MS (MSRV) finalmente establecieron que era de origen endógeno, formando una nueva familia de HERV-W. 

HERVs have the same genetic structure as exogenous retroviruses. LTR (long terminal repeat) regions at either end of the genome with four major viral genes: gag (encoding matrix and retroviral core), pro (protease), pol (reverse transcriptase and integrase) and env (envelope). When repression mechanisms are deregulated, for example, during EBV infection, HERVs express their RNA and proteins. HERV-Wenv proteins can activate innate immune responses, induce oxidative stress and reduce myelin production by oligodendroglial precursor cells (OPC). Such effects may be involved in MS susceptibility and progression. Mult Scler. 2017 Apr 1:1352458517704711. doi: 10.1177/1352458517704711

La investigación demostró que los HERV pueden ser desencadenados por la exposición a virus exógenos u otros eventos y, cuando están tan expresados y no regulados, que podrían producir proteínas patógenas que ahora se muestra que están impulsando características típicas de ciertas enfermedades crónicas y / o autoinmunes.

A diferencia de los retrovirus exógenos, los HERV generalmente no son infecciosos ya diferencia de los genes clásicos, son elementos multicopia con algunas copias variables entre los genomas humanos (Wildschutte JH et al.)

El papel de los HERV en la EM, tanto desde una asociación epidemiológica como desde un punto de vista del mecanismo patogénico, sigue siendo un tema discutible, una reciente revisión sistemática y metanálisis muestran una asociación entre la expresión de HERV y, en particular, la familia HERV-W, y MS (Dra Elena Morandi)

En esta reciente paper , publicado en MSJ , la Dra Morandi y sus colegas, hacen una excelente revisión, y nos dan los datos acerca de la asociación entre HERVs y MS, formulando que es  probable que el aumento de la expresión de MSRV / HERV-W es un factor que contribuye significativamente a  individuos genéticamente predispuestos . MSRV / HERV-W tiene el potencial patógeno para activar la inmunidad inflamatoria, que podría ser relevante tanto para la susceptibilidad de la enfermedad como para la progresión.

Human endogenous retroviruses and multiple sclerosis: Causation, association, or after-effect?

Morandi E, Tarlinton RE, Tanasescu R, Gran B.

Mult Scler. 2017 Apr 1:1352458517704711. doi: 10.1177/1352458517704711. [Epub ahead of print]

Tenemos  que tener en cuenta que la transactivación de HERV, o expresión en MS, puede ser simplemente un epifenómeno, de inflamación.

Es hora de probar el uso de un medicamentos antivirales, que se dirigan  a la biología de HERV? Actualmente hay un trial en ello..