Use of whole exome sequencing in the diagnostic of leukoencephalopathy / Uso de la secuenciación completa de exoma en el diagnóstico de leucoencefalopatía

Clinical and genetic characterization of leukoencephalopathies in adults.

Lynch DS, Rodrigues Brandão de Paiva A, Zhang WJ, Bugiardini E, Freua F, Tavares Lucato L, Macedo-Souza LI, Lakshmanan R, Kinsella JA, Merwick A, Rossor AM, Bajaj N, Herron B, McMonagle P, Morrison PJ, Hughes D, Pittman A, Laurà M, Reilly MM, Warren JD, Mummery CJ, Schott JM, Adams M, Fox NC, Murphy E, Davagnanam I, Kok F, Chataway J, Houlden H.

Brain. 2017 Mar 2. doi: 10.1093/brain/awx045. [Epub ahead of print]

The term leukodystrophy refers to a group of conditions that are inherited and involve the progressive destruction or loss of previously acquired myelin.

Leukodystrophies are genetically determined, chronic progressive white matter disorders with a variable pathogenetic background and a great diversity of clinical and paraclinical findings. Abnormalities in cerebral white matter are frequently detected by MRI in routine diagnostic procedures associated with a great variety of possible causes including multiple acquired causes and late-onset leukoencephalopathies caused by inborn errors of metabolism.

There are at least 60 genes implicated in the development of these disorders, involved in diverse cellular pathways including myelin formation, mitochondrial health and protein translation, the number of new genes implicated in genetic leukoencephalopathies is growing each year

Although individually rare, with no single condition having a prevalence of >1 in 20 000, the reported prevalence of adult onset leukodystrophies is rising. This is likely to be related to the increased use of brain MRI and new genetic insights

In this study, they used a whole exome sequencing (WES) to genetically evaluate a cohort of 100 adult patients with undiagnosed leukodystrophy / leukoencephalopathy, describe the clinical spectrum of these disorders in adults and explore the efficiency of next generation sequencing in their diagnosis. They describe cases of vanishing white matter, CADASIL (mutations in the NOTCH3 gene), CARASAL (cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy), and mutations in CSF1R, which causes adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP), mutations in AARSA linked to ovario-leukodystrophy, and finally describe some hypomyelinating disorders.  

In this study, focused exome sequence performs as well as WES in the diagnosis of adult onset leukodystrophies, providing a definite genetic diagnosis in 26%, and revealing variants of uncertain significance in 3%.

Global consortium of scientists in the study of Leukodystrophies: http://theglia.org

Clinical and genetic characterization of leukoencephalopathies in adults.

Lynch DS, Rodrigues Brandão de Paiva A, Zhang WJ, Bugiardini E, Freua F, Tavares Lucato L, Macedo-Souza LI, Lakshmanan R, Kinsella JA, Merwick A, Rossor AM, Bajaj N, Herron B, McMonagle P, Morrison PJ, Hughes D, Pittman A, Laurà M, Reilly MM, Warren JD, Mummery CJ, Schott JM, Adams M, Fox NC, Murphy E, Davagnanam I, Kok F, Chataway J, Houlden H.

Brain. 2017 Mar 2. doi: 10.1093/brain/awx045. [Epub ahead of print]

El término leucodistrofia se refiere a un grupo de afecciones que son hereditarias e implican la destrucción progresiva o la pérdida de mielina previamente adquirida

Las leucodistrofias son trastornos genéticamente determinados, degenerativos de la sustancia blanca con antecedentes patogénicos variables y una gran diversidad de hallazgos clínicos y paraclínicos. Las anomalías en la sustancia blanca cerebral son frecuentemente detectadas por resonancia magnética en procedimientos de diagnóstico de rutina asociados con una gran variedad de causas posibles, incluyendo causas múltiples adquiridas y leucoencefalopatías de inicio tardío causadas por errores innatos del metabolismo.

Hay al menos 60 genes implicados en el desarrollo de estos trastornos, implicados en diversas vías celulares, incluyendo la formación de mielina, metabolismo mitocondrial y la traducción proteíca . El número de nuevos genes implicados en leucoencefalopatías genéticas crece cada año.

Aunque individualmente es rara, con una prevalencia de > 1 en 20 000, la prevalencia reportada de leucodistrofias de aparición en adultos está aumentando. Esto es probable que esté relacionado con el aumento del uso de la resonancia magnética cerebral y nuevos conocimientos genéticos.

En este estudio, se utilizó un conjunto secuenciación de exomas mas (WES) para evaluar genéticamente una cohorte de 100 pacientes adultos con leucodistrofia / leucoencefalopatía no diagnosticada, describir el espectro clínico de estos trastornos en los adultos y explorar la eficiencia de la próxima generación de secuenciación en su diagnóstico. Se describen casos de vanishing white matter , CADASIL (mutaciones en el gen NOTCH3), CARASAL (arteriopatía relacionada con la catepsina A con accidentes cerebrovasculares y leucoencefalopatía) y mutaciones en CSF1R, que causa leucoencefalopatía de inicio adulto con esferoides axonales y glia pigmentada (ALSP) Mutaciones en AARSA  asociada a ovario-leucodistrofia, y finalmente describir algunos trastornos hipomielinizantes.

En este estudio, el enfoque con secuenciación exomas ,  se realiza así como WES en el diagnóstico de leucodistrofias de aparición en adultos, proporcionando un diagnóstico genético definitivo en el 26% y revelando variantes de significación incierta en 3%. En nuestro centro hemos usado este método en paciente con cuadros no claros de lesión de sustancia blanca, documentando varias de las alteraciones descritas y que generara una publicación al respecto .

Global consortium of scientists in the study of Leukodystrophies: http://theglia.org