DMT in NMO

Getty Images

Mis-diagnosed Multiple Sclerosis (MS) and developed catastrophic relapses following initiation of dimethyl fumarate.

In this article, the authors describe two cases of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) who were mis-diagnosed as multiple sclerosis (MS) and developed catastrophic relapses following initiation of dimethyl fumarate. Both patients developed a severe myelitis extending from the cervical cord to the medulla with significant cord swelling, resulting in complete quadriplegia and respiratory difficulties, in addition to severe bilateral visual loss in one patient.

Mult Scler. 2017 Apr 1:1352458517694086. doi: 10.1177/1352458517694086. [Epub ahead of print]

Catastrophic relapses following initiation of dimethyl fumarate in two patients with neuromyelitis optica spectrum disorder.

Yamout BI, Beaini S, Zeineddine MM, Akkawi N

Out today, the disease-modifying drugs (DMDs) for multiple sclerosis (MS) reported to be ineffective against neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). One explanation of the ineffective is DMDs that mainly act on T cells.  The are   published cases of Fingolimod-induced leukoencephalopathy  (Mult Scler Relat Disord. 2016 May;7:53-7) , neuromyelitis optica spectrum disorder developing a fulminant course with multiple white-matter lesions following fingolimod treatment Rinsho Shinkeigaku. 2013;53(7):513-7, Massive CNS monocytic infiltration at autopsy in an alemtuzumab-treated patient with NMO. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014 Oct 9;1(3), Catastrophic brain relapse in seronegative NMO after a single dose of natalizumab ( J Neurol Sci. 2014 Apr 15;339(1-2):223-5) .

In the clinical commentary of this article by Dr. Jun-ichi Kira, tried to explain this case: the exacerbation of NMOSD by DMDs might be a result of the augmented production of anti-aquaporin 4 (AQP4) antibodies or shift from Th1/Th17 cells to Th2 cells might have deleterious effects on NMOSD.

Structure of the TNFSF13B protein. Based on PyMOL 

I think that we can aggregate for the possible explanation is the role of the dimethyl over the B-cell-activating factor of the TNF family (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL).  Both play important roles in the survival, maturation, and function of B cells and plasma cells. BAFF can also promote differentiation and expansion of Th17 cells in models of infectious and autoimmune diseases. Limited information is present on the effects of dimethyl fumarate on B cell functions, but we have some useful data: Total B cell counts decreased following DMF treatment, largely reflecting losses of circulating mature/differentiated (but not of immature transitional) B cells. Within the mature B cell pool, DMF had a greater impact on memory than naive B cells. In keeping with these in vivo effects, DMF treatment in vitro remarkably diminished mature (but not transitional B cell) survival, mediated by inducing apoptotic cell death. Although DMF treatment (both in vivo and in-vitro) minimally impacted B cell IL-10 expression, it strongly reduced B cell expression of GM-CSF, IL-6, and TNF-α, resulting in a significant anti-inflammatory shift of B cell response profiles. The DMF-mediated decrease in B cell proinflammatory cytokine responses was further associated with reduced phosphorylation of STAT5/6 and NF-κB in surviving B cells ( Rui Li et al ).

In a poster on ECTRIMS. Sep 16, 2016; 145843 by E Staun-Ram,  E Najjar,  A Miller, in the analisis of 15 patients the immunological impact of 3 months DMF therapy on immune cells in general and B cell subsets specifically. They find that DMF therapy did not significantly change the absolute cell number of lymphocytes, nor the composition of PBMCs (CD4+, CD8+ T cells, CD14+ monocytes or CD19+ B cells) relative to baseline. While the percentages of CD27-IgD+ naïve, CD27-CD24hiCD38hi transitional, CD27+IgD- memory, CD27+CD38+ plasmablast and CD27+CD38+CD138+ plasma B cells were unaffected, the percentages of CD24+ and IgD+B cells were increased after 3m of DMF therapy. DMF therapy strongly increased the percentage of IL10+ B regulatory cells and the expression level of IL10 per cell. A similar increase was seen in the percentage of other B cell subsets associated with regulatory capacities, including CD80+IL10+, CD86+IL10+, CD1D+IL10+ and CD5+IL10+ B cells, and the expression level of IL10 was elevated in all these subsets. Finally, while no difference was found in HLA-DR+, CD40+ and ICAM+ B cells, the expression levels of BAFF-Receptor and activation marker CD69 in B cells were elevated.

Once again, is we increment the levels of BAFF, this, can increase anti-aquaporin-4-antibody titers and it has relation with relapses (J Clin Immunol. 2012 Oct;32(5):1007-119). and increase the Cerebrospinal fluid BAFF and APRIL levels in neuromyelitis optica and multiple sclerosis patients during relapse ( J Clin Immunol. 2012 Oct;32(5):1007-11) 

Error en el diagnóstico de Esclerosis Múltiple (EM) y el desarrollo de recaídas catastróficas después del inicio del Dimetil fumarato .

En este artículo, los autores describen dos casos del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) , que fueron diagnosticados erróneamente por  Esclerosis Múltiple (EM) y desarrollaron recaídas catastróficas después del inicio de Dimetil fumarato . Ambos pacientes desarrollaron una mielitis severa que se extiendio desde el cordón cervical hasta bulbo espinal, con edema medular, resultando en quadriplejía completa y dificultad respiratoria, asociado a déficit visual bilateral grave en un paciente.

Hoy en día, los fármacos modificadores de la enfermedad (DMD) para la Esclerosis Múltiple (EM) son ineficaces contra el Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD). Una explicación de la ineficacia, es que los  DMD,  actúan principalmente sobre las células T. Se han publicado casos de leucoencefalopatía inducida por Fingolimod  (Mult Scler Relat Disord. 2016 May;7:53-7) , Espectro de Neuromielitis Optica  desarrollando un curso fulminante con múltiples lesiones de sustancia blanca  posterior al tratamiento con fingolimod Rinsho Shinkeigaku. 2013;53(7):513-7, infiltración monocítica  masiva  CNS  en la autopsia en un paciente tratado con alemtuzumab con NMO. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014 Oct 9;1(3), Catastrófica recaída cerebral en NMO seronegativo después de una única dosis de natalizumab( J Neurol Sci. 2014 Apr 15;339(1-2):223-5)

En el comentario clínico de este artículo del Dr. Jun-ichi Kira, , intenta dar explicación al   caso: la exacerbación de la NMOSD por DMD podría ser el resultado de la producción aumentada de anticuerpos anti-acuaporina 4 (AQP4) o cambio de Th1 / Th17 Células a células Th2, lo que podría tener efectos deletéreos sobre NMOSD.

Personalmente creo ,  que podriamos  agregar para la posible explicación, es el papel del dimetil fumarato sobre el factor de activación de células B de la familia TNF (BAFF) y un ligando inducido por la proliferación (APRIL). Ambos juegan un papel importante en la supervivencia, maduración y función de las células B y las células plasmáticas. BAFF también puede promover la diferenciación y la expansión de células Th17 en modelos de enfermedades infecciosas y autoinmunes. Hay información limitada sobre los efectos del dimetil fumarato sobre las funciones de las células B, pero tenemos alguna data que les comparto: En un estudio, el recuento de células B totales disminuyó después del tratamiento con DMF, reflejando en gran medida pérdidas de células B circulantes maduras / diferenciadas (pero no de transición inmadura). Dentro del grupo de células B maduras, la DMF tenía un mayor impacto en la celuas de memoria que las células B naïve. En consonancia con estos efectos in vivo, el tratamiento con DMF in vitro disminuyó notablemente la supervivencia madura (pero no transicional), mediada por la inducción de muerte celular apoptótica. Aunque el tratamiento con DMF (tanto in vivo como in vitro) afectó mínimamente a la expresión de IL-10 de células B, redujo fuertemente la expresión de células B de GM-CSF, IL-6 y TNF-α, resultando en un cambio anti-inflamatorio significativo de perfiles de respuesta de células B. La disminución mediada por DMF en las respuestas de citoquinas proinflamatorias de células B se asoció adicionalmente con fosforilación reducida de STAT5 / 6 y NF-κB en células B supervivientes (Rui Li et al ).

Otra información proveniene de un poster en ECTRIMS. Sep 16, 2016; 145843 por los Dres.  E Staun-Ram, E Najjar, A Miller, en el análisis de 15 pacientes sobre el impacto inmunológico de 3 meses de terapia con DMF en las células inmunes en general y subconjuntos de células B específicamente. Ellos hallaron que la terapia de DMF no cambió significativamente el número de células absolutas de linfocitos, ni la composición de PBMCs (CD4 +, células T CD8 +, monocitos CD14 + o células CD19 + B) con respecto a la línea de base. Mientras que los porcentajes de CD27-IgD + naïve, CD27-CD24hiCD38hi transicional, CD27 + IgD-memoria, CD27 + CD38 + plasmablastos y CD27 + CD38 + CD138 + células plasmáticas B no fueron afectados, los porcentajes de CD24 + e IgD + células B aumentaron después de 3m DMF. La terapia con DMF aumentó fuertemente el porcentaje de células reguladoras de IL10 + B y el nivel de expresión de IL10 por célula. Se observó un aumento similar en el porcentaje de otros subconjuntos de células B asociados con capacidades reguladoras, incluyendo células CD80 + IL10 +, CD86 + IL10 +, CD1D + IL10 + y CD5 + IL10 + B y el nivel de expresión de IL10 fue elevado en todos estos subconjuntos. Finalmente, aunque no se encontró diferencia en las células HLA-DR +, CD40 + e ICAM + B, los niveles de expresión de BAFF-Receptor y marcador de activación CD69 en células B fueron elevados.

Una vez más, al incrementar los niveles de BAFF, esto genera aumento de los títulos de anticuerpos anti-acuaporina-4 y tiene relación con las recaídas (J Clin Immunol. 2012 Oct;32(5):1007-119). Y el incremento de   los niveles de BAFF y APRIL en LCR  en pacientes con neuromielitis óptica y esclerosis múltiple durante la recaída ( J Clin Immunol. 2012 Oct;32(5):1007-11) . Sera que este incremento del BAFF ocasionado por el DMT  guarda relacion con la recaida en NMOSD ?????