Follicular helper T cells and Rituximab / Celulas T Foliculares y Rituximab

Rituximab (RTX), a monoclonal antibody against CD20, has been used to treat NMOSD by depleting circulating B cells, and follicular helper T cells or TFH are s important actor than interaction with B cells.

Tfh cells represent a CD4 T cell subset essential for the generation of high-affinity memory B cells through the germinal center reaction. In response, immune stimulation, with a T-dependent antigen, germinal centers (GC) form within the -cell follicles of secondary lymphoid tissues.

Follicular helper T cells (cells with green surface markers) interact closely with B cells (cells with orange surface markers) to facilitate the proliferation of B cells and the production of high affinity antibodies. The interaction site is shown in yellow, DNA in blue. Credit: Joyce Hu, La Jolla Institute of Allergy and Immunology

GC are clusters of rapidly dividing B cells that are undergoing rounds of somatic hypermutation of their antigen receptor genes. This process of somatic hypermutation is random; therefore, to improve the affinity of cells that exit the GC as differentiated cells, selection needs to occur. B cells compete for T-cell help within the GC; B cells with high-affinity for antigen can outcompete lower affinity B cells for T-cell help. Those B cells that receive help differentiate into antibody secreting plasma cells and memory B cells. T-cell help within the GC is provided by a subset of CD4+ T cells, or T-follicular helper (Tfh) cells. Tfh are a specialized subset of CD4+ helper T cells, and express the chemokine receptor CXCR5, which guides their migration into B cell follicles and provide help and survival signals to GC B cells, promoting their differentiation into long-lived plasma or memory B cells. T-cell help is essential for the formation and maintenance of the GC and the response collapses in the absence of Tfh .

The survival signals provided by Tfh to those GC B cells with the highest affinity B-cell receptor allow these B-cell clones to proliferate and differentiate to become the predominant antibody producing cells. In germinal centers, Tfh cells selectively provide help to high affinity B cells through the secretion of IL-21. Selected B cells eventually differentiate into long-lived plasma cells and memory B cells, and maintain long-term antibody response. Tfh cells in germinal centers highly express Bcl-6, the transcription repressor essential for Tfh cell generation in vivo.

Although T follicular helper cells have been proved to regulate B cell activation and antibody production, the role of these cells in NMOSD and the impact of RTX treatment on these cells remain less understood. 

Front. Neurol., 15 March 2017 | http://doi.org.secure.sci-hub.bz/10.3389/fneur.2017.00104

Increased Circulating T Follicular Helper Cells Are Inhibited by Rituximab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder

Cong Zhao ,  Hong-Zeng Li,  Dai-Di Zhao , Chao Ma , Fang Wu, Ya-Nan Bai , Min Zhang , Zhu-Yi Li , Jun Guo 

In this study, they  found that frequencies of circulating T follicular helper (cTfh) cells and B cells together with the related cytokines, IL-21 and IL-6, were closely correlated with disease activity of NMOSD and demonstrated that B cell depletion with RTX reduced the frequency of cTfh cells through ablation of IL-6 signaling and blockade of direct B–cTfh cell contact. ( Figure 3 ) . The results strongly suggest the existence of B–cTfh cell interaction in NMOSD, which might provide a possible therapeutic target for this disease.

Figure 3. B-cell depletion with RTX decreases the frequency of circulating T follicular helper (cTfh) cells and plasma levels of IL-21 and IL-6. (A) Comparison of total lymphocyte counts between pre- and post-RTX treatment. (B) Comparison of the frequency of circulating CD19⁺ B cells. (C) Comparison of the frequency of CD19⁺CD27⁺ memory B cells. (D) Comparison of the frequency of cTfh cells. (E)Comparison of plasma AQP4-Ab level. (F) Comparison of plasma IL-21 level. (G) Comparison of plasma IL-6 level. (H) Comparison of plasma IL-10 level. Line represents the changes of the frequency of specific cells, plasma AQP4-Ab, and cytokine levels before and after RTX treatment. P values are show

Another idea, not only for Rituximab, but for Tocilizumab (Anti IL-6), since it would also have the possibility of decreasing the follicular helper T cells or TFH.

Aumento de la circulación celulares  T auxiliares foliculares se inhiben por Rituximab en el Espectro de Neuromielitis Optica

Cong Zhao ,  Hong-Zeng Li,  Dai-Di Zhao , Chao Ma , Fang Wu, Ya-Nan Bai , Min Zhang , Zhu-Yi Li , Jun Guo

Front. Neurol., 15 March 2017 | http://doi.org.secure.sci-hub.bz/10.3389/fneur.2017.00104

Rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal contra CD20+, se ha utilizado para tratar la NMOSD agotando las células B circulantes, y las células T helper foliculares o Tfh son un actor importante en la interacción con las células B.

Las células Tfh representan un subconjunto de células T CD4+,  esencial para la generación de células B de memoria de alta afinidad en el l centro germinal. En respuesta a estimulación inmunitaria, con un antígeno dependiente de T, se forman  centros germinativos (GC) dentro de los folículos pilosos de tejidos linfoides secundarios.

Los GC son agrupaciones de células B que se dividen rápidamente y que presentan  rondas de hipermutación somática de sus genes receptores de antígenos. Este proceso de hipermutación somática es aleatorio; Por lo tanto, para mejorar la afinidad de las células que salen de la GC como células diferenciadas, la selección tiene que ocurrir. Las células B compiten por la ayuda de células T dentro del GC; Las células B con alta afinidad por el antígeno pueden superar las células B de afinidad más baja para la ayuda de las células T. Aquellas células B que reciben ayuda se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria. La ayuda de células T dentro del GC es proporcionada por un subconjunto de células T CD4 +, o células T-auxiliares foliculares (Tfh). Tfh son un subconjunto especializado de linfocitos T auxiliares CD4 +, y expresan el receptor de quimioquinas CXCR5, que guía su migración hacia los folículos de células B y proporcionan señales de ayuda y supervivencia a las células B del GC, promoviendo su diferenciación en células B plasmaticas  o celulas B de memoria . La ayuda de células T es esencial para la formación y mantenimiento del GC y la respuesta se bloquea  en ausencia de Tfh.

Las señales de supervivencia proporcionadas por Tfh a las células B GC  con el receptor de células B de mayor afinidad permiten que estos clones de células B proliferen y se diferencien para convertirse en las células productoras de anticuerpos predominantes. En los centros germinales, las células Tfh proporcionan selectivamente ayuda a las células B de alta afinidad a través de la secreción de IL-21. Los linfocitos B seleccionados eventualmente se diferencian en células plasmáticas  y células B de memoria, y mantienen la respuesta de anticuerpos a largo plazo. Las celulas Tfh en los centros germinales , expresan en forma elevada , el  Bcl-6, un represor de transcripción , esencial  para la generación de células Tfh in vivo

Aunque se ha demostrado que las células auxiliares T foliculares regulan la activación de las células B y la producción de anticuerpos, el papel de estas células en la NMOSD y el impacto del tratamiento RTX sobre estas células siguen siendo menos comprendidos.

En este estudio, se encontró que las frecuencias de circulante T folicular ayudante (cTfh) y células B junto con las citocinas relacionadas, IL-21 e IL-6, se correlacionaron estrechamente con la actividad de la enfermedad de la NMOSD y demostraron que el agotamiento de células B con RTX , redujo la frecuencia de células cTfh a través de la ablación de la señalización de IL-6 y el bloqueo del contacto directo de células B-cTfh. Los resultados sugieren fuertemente la existencia de la interacción de células B-cTfh en la NMOSD, que podría proporcionar un posible objetivo terapéutico para esta enfermedad.

Figura 3. El agotamiento de las células B con RTX disminuye la frecuencia de células T helper folículo circulante (cTfh) y los niveles plasmáticos de IL-21 e IL-6. (A) Comparación del recuento total de linfocitos entre el tratamiento previo y posterior al RTX. (B) Comparación de la frecuencia de las células B CD19 + circulantes. (C) Comparación de la frecuencia de células B de memoria CD19 + CD27 +. (D) Comparación de la frecuencia de células cTfh. (E) Comparación del nivel plasmático de AQP4-Ab. (F) Comparación del nivel plasmático de IL-21. (G) Comparación del nivel de IL-6 plasmático. (H) Comparación del nivel plasmático de IL-10. Line representa los cambios de la frecuencia de células específicas, plasma AQP4-Ab, y los niveles de citoquinas antes y después del tratamiento RTX. Se muestran los valores de P

Otra idea, no sólo para Rituximab, sino para Tocilizumab (Anti IL-6), ya que también tendría la posibilidad de disminuir las células T auxiliares foliculares o Tfh.