Adult-onset Alexander disease / Presentacion en adultos de la Enfermedad de Alexander

Alexander disease (AxD) is one of a group of neurologic disorders, collectively referred to as leukodystrophies, which predominantly affect the central nervous system white matter. These disorders are caused by defects in the synthesis (ie, dysmyelination) or maintenance of the myelin sheath that insulates the nerves, its pathological basis, along with myelin loss and a progressive fibrinoid degeneration of fibrillary astrocytes, is the appearance of Rosenthal bodies, which are cytoplasmic inclusions in astrocytes. The presence of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in Rosenthal fibers led to the identification of mutations in the gene encoding GFAP as the cause of Alexander disease (gene for the glial fibrillary acidic protein (GFAP), that maps to chromosome 17q21). It is inherited in an autosomal dominant manner, such that the child of a parent with the disease has a 50% chance of inheriting the condition if the parent is heterozygotic. However, most cases arise de novo as the result of sporadic mutations.

Alexander disease is a progressive disorder that predominantly affects infants and children and has a variable life expectancy. The later-onset forms present with a slower clinical course. The infantile form comprises about 42% of affected individuals, the juvenile form about 22%, and the adult form about 33%.

Here an article that present 3 cases of adult Alexander disease, Adult-onset AD (AOAxD) have clinically and radiologically distinctive features from infantile and juvenile forms. Infantile and juvenile forms are more readily diagnosed compared with the adult-onset form because of their specific clinical and neuroradiological features. In contrast, AOAxD has a wide range of presentation symptoms, which complicates its diagnosis.

They describe the clinical and neuroradiological features of three patients with genetically confirmed AOAxD from the same family.

Noro Psikiyatr Ars. 2016 Jun; 53(2): 169–172. 

Published online 2016 Jun 1. doi:  10.5152/npa.2015.10193

Familial Adult-onset Alexander Disease: Clinical and Neuroradiological Findings of Three Cases

Ayşe Deniz ELMALI, Ümran ÇETİNÇELİK, Civan IŞLAK, Nurten UZUN ADATEPE, Feray KARAALİ SAVRUN, and Cengiz YALÇINKAYA

a-c. MRI findings of the cases. A1-4 belongs to case 1, B1-4 belongs to case 2, and C1-4 belongs to case 3. Axial FLAIR-weighted MRI in A1, A2, B1, B2, C1, C2. Axial T1-weighted MRI in A-C3. Sagittal T1-weighted MRI in A4, Sagittal T2-weighted in B-C4

Other article, analyses other possibilities that may explain such changes in Alexander disease and white matter, such as epigenetic or inflammatory alterations, presence of NG2 (+) — GFAP (+) cells, or post-translational modifications in GFAP that are unrelated to increased expression. It is a good article, with exploring alternative of pathophysiology, with plans that the change in the expression of GFAP it is a secondary point, the reach of treatment alternative at this point it is not a good idea. The possibility of using therapies that modify the epigenetic mechanisms seems very reasonable. Acting on the differentiation of immature cells into astrocytic and oligodendrogenesis strains could be considered as a potentially therapeutic line.

Neurologia. 2017 Mar 22. pii: S0213-4853(17)30108-1. doi: 10.1016/j.nrl.2017.01.019. [Epub ahead of print]

Myelin changes in Alexander disease.

[Article in English, Spanish]

Gómez-Pinedo U, Duran-Moreno M, Sirerol-Piquer S, Matias-Guiu J.

Esquema de las hipótesis en la enfermedad de Alexander. A) El mecanismo de ganancia de función de la GFAP. B) La alteración epigenética sobre la transcripción. C) El mecanismo inflamatorio. D) Las células GPAP (+)/NG2 (+). E) Las alteraciones postranscripcionales de la GFAP.

La enfermedad de Alexander (AxD) es una de un grupo de trastornos neurológicos, denominados colectivamente leucodistrofias, que afectan predominantemente a la sustancia blanca del sistema nervioso central. Estos trastornos son causados por defectos en la síntesis (es decir, dismielinizacion) o mantenimiento de la vaina de mielina que aísla los nervios, su base patológica, junto con la pérdida de mielina y una progresiva degeneración fibrinoide de astrocitos fibrilares, es la aparición de cuerpos de Rosenthal . que son inclusiones citoplasmáticas en astrocitos. La presencia de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en las fibras de Rosenthal condujo a la identificación de mutaciones del gen que codifica GFAP como causa de la enfermedad de Alexander (gen de la proteína ácida fibrilar gliales (GFAP), que se correlaciona con el cromosoma 17q21). Se hereda de manera autosómica dominante, de tal manera que el hijo de un progenitor con la enfermedad tiene un 50% de probabilidad de heredar la condición, si el padre es heterocigótico. Sin embargo, la mayoría de los casos surgen de novo como resultado de mutaciones esporádicas.

La enfermedad de Alexander es un trastorno progresivo que afecta predominantemente a bebés y niños y tiene una esperanza de vida variable. Las formas de aparición tardía presentan un curso clínico más lento. La forma infantil comprende aproximadamente el 42% de los individuos afectados, la forma juvenil alrededor del 22% y la forma adulta alrededor del 33%

A continuación, un artículo que presenta 3 casos de la enfermedad de Alexander de presentación en adultos, Adulto AD (AOAxD) con rasgos clínicos y radiológicamente distintivos de formas infantiles y juveniles.

Las formas infantiles y juveniles se diagnostican más fácilmente en comparación con la forma de inicio del adulto debido a sus características clínicas y neurorradiológicas específicas. En contraste, AOAxD tiene una amplia gama de síntomas de presentación, lo que complica su diagnóstico.

Los autores describen las características clínicas y neurorradiológicas de tres pacientes con AOAxD genéticamente confirmado de la misma familia.

Noro Psikiyatr Ars. 2016 Jun; 53(2): 169–172. 

Published online 2016 Jun 1. doi:  10.5152/npa.2015.10193

Familial Adult-onset Alexander Disease: Clinical and Neuroradiological Findings of Three Cases

Ayşe Deniz ELMALI, Ümran ÇETİNÇELİK, Civan IŞLAK, Nurten UZUN ADATEPE, Feray KARAALİ SAVRUN, and Cengiz YALÇINKAYA

a-c. MRI findings of the cases. A1-4 belongs to case 1, B1-4 belongs to case 2, and C1-4 belongs to case 3. Axial FLAIR-weighted MRI in A1, A2, B1, B2, C1, C2. Axial T1-weighted MRI in A-C3. Sagittal T1-weighted MRI in A4, Sagittal T2-weighted in B-C4

El segundo artículo, analiza otras posibilidades que pueden explicar estos cambios en la enfermedad de Alexander y la sustancia blanca, como alteraciones epigenéticas o inflamatorias, presencia de células NG2 (+) - GFAP (+) o modificaciones post-traduccionales en GFAP que no están relacionados con el aumento de la expresión. Es un buen artículo, con la exploración alternativa de fisiopatología, que sugiere que el cambio en la expresión de GFAP es un punto secundario, siendo la búsqueda de la alternativa de tratamiento en este punto no es una buena idea. La posibilidad de utilizar terapias que modifican los mecanismos epigenéticos parece muy razonable. Actuar sobre la diferenciación de células inmaduras en cepas astrocíticas y oligodendrocentesis podría considerarse como una línea potencialmente terapéutica.

Neurologia. 2017 Mar 22. pii: S0213-4853(17)30108-1. doi: 10.1016/j.nrl.2017.01.019. [Epub ahead of print]

La alteración de la mielina en la enfermedad de Alexander

[Article in English, Spanish]

Gómez-Pinedo U, Duran-Moreno M, Sirerol-Piquer S, Matias-Guiu .

Esquema de las hipótesis en la enfermedad de Alexander. A) El mecanismo de ganancia de función de la GFAP. B) La alteración epigenética sobre la transcripción. C) El mecanismo inflamatorio. D) Las células GPAP (+)/NG2 (+). E) Las alteraciones postranscripcionales de la GFAP.