Rituximab y Esclerosis Multiple

Con la creciente evidencia  que sugiere el incremento del uso fuera de etiqueta del Rituximab en Esclerosis Múltiple, el articulo de esta semana  es una  reciente revision por parte del grupo sueco , que hoy por hoy son los que tienen la  mayor experiencia de rituximab en Esclerosis Multiple . En Suecia, el Rituximab se ha convertido en el tratamiento modificador de la enfermedad (DMT) más utilizado para todos los subtipos de Esclerosis Múltiple,   (incluido el tratamiento de primera línea).

Adicionalmente un articulo de la Dra Nelson sobre lesion desmielinizante tumefacta y por ultimo  noticias de esta  semana sobre la autorizacion por parte de la FDA para el tratamiento NMOSD con Eculizumab.

Introduccion: 

Estudios recientes han generado  un nuevo marco conceptual en la fisiopatogenesis de la Esclerosis Múltiple. Este nuevo enfoque y comprensión se centran en la función de los anticuerpos anti-CD20. La investigación indica que las células B afectan el desarrollo y la progresión de la Esclerosis Múltiple dirigiéndose a  autoantígenos (Disanto G et al. Neurology 2012). Recientemente se documento el importante papel que tiene las celulas B en la inflamacion leptomeningea , la cual esta asociada a peor pronostico clinico (Wicken C et al. Mult Scler Relat Dis 2018). Los estudios han demostrado  que la inmunoglobulina oligoclonal (Ig) persiste en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente el 90% de los pacientes, lo que respalda la idea de que las células B contribuyen a la patogénesis de la EM (Siritho S, Freedman MS, J Neurol Sci. 2009, Tomescu-Baciu A  et al J Neuroimmunol 2019, Freedman MS, et al Arch Neurol. 2005 , en este blog : revision.)

El rituximab un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que depleta  las células B, ha demostrado efectos en 2 ensayos aleatorizados controlados con placebo de fase 2 (RCTs): the Helping to Evaluate Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HERMES) para Esclerosis Múltiple recurrente-remitente (EMRR) y un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia del Rituximab en adultos con Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (OLYMPUS) ensayo para la esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS).  En el ensayo HERMES, la tasa de eventos  graves entre los pacientes en el grupo de RTX en comparación con el grupo de placebo (13% frente a 14,3%) no fue significativamente diferente. La frecuencia de eventos  graves severos en pacientes tratados con RTX en el ensayo OLYMPUS alcanzó el 8,6% .

Estos resultados  y concepto son respaldados por los recientes resultados  positivos del tratamiento con anticuerpos anti-CD20 en RRMS con 2 nuevos anticuerpos: ocrelizumab (humanizado) y Ofatumumab (humano). Tres grandes RCTs, con Ocrelizumab en EMRR (estudio de Ocrelizumab en comparación con interferón Beta 1a [Rebif] en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente OPERA I y II) y PPMS (estudio de Ocrelizumab en pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva primaria ORATORIO). En estos estudios, Ocrelizumab mostró un beneficio significativo sobre el interferón-b-1a para la EMRR y sobre el placebo para la EMPP. Además, en dos estudios recientes, se demostró una eficacia superior de rituximab en comparación con fingolimod en pacientes con Esclerosis Múltiple que venian con Natalizumab y que requieren  cambio   principalmente  por presentar  serología positiva del virus JC,  Alping P, et al. Ann Neurol 2016) , así como perfil de seguridad y eficacia en una gran cohorte de rituximab.(Salzer Jet al. Neurology 2016).

Estudios Suecos publicados  , como la del grupo Dr. Granqvist M et al. JAMA Neurol 2018, que   incluyó 494 pacientes de 2 condados suecos, valoro adherencia y efectividad , demostrando significativamente mayores resultados para el rituximab en comparación con los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad (interferones, acetato de glatiramero), dimetil fumarato. y, en la mayoría de las comparaciones, fingolimod y natalizumab.

La Dra Langer Gould A y colbs, presentaron en la  AAN 2019 (Neurology 2019) , un estudio de 1450 pacientes con Esclerosis Multiple  o Neuromielitis óptica que recibieron tratamiento con rituximab a partir de registros electrónicos de salud de personas hospitalizadas en Kaiser Permanente Southern California entre 2008 y mediados de 2018 para evaluar el efecto y la relación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de una infección grave. Además, los investigadores identificaron una cohorte de subgrupos de pacientes del registro sueco de Esclerosis Multiple. 

El estudio encontró que 85 pacientes (5,9%) fueron hospitalizados 180 veces como resultado de infecciones graves después del inicio de rituximab; Los investigadores atribuyen el 91.8% de estas hospitalizaciones a la Esclerosis Multiple  avanzada. En contraste, informaron que las infecciones estaban relacionadas con el tratamiento con rituximab en el 0.9% de los pacientes (n = 13) en la cohorte, todos los cuales se recuperaron completamente. La tasa bruta  de infección grave relacionada con rituximab fue de 4,16 por 1000 personas-año. No hubo casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva o infecciones graves debidas a patógenos de herpesviridae.

Los investigadores concluyeron que "las infecciones graves relacionadas con el rituximab son raras y hasta el momento todos los pacientes se han recuperado completamente”.

Revision de Rituximab en Esclerosis Multiple en este blog: 

Rituximab: Meta-análisis en Esclerosis Multiple y Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)

Aunque existen algunos colegas que consideran el uso de rituximab tanto para EM como para NMO como terapias sin mayor respaldo ,  los datos disponibles para Esclerosis Múltiple y Rituximab , a Enero 2019 , son  48 estudios clínicos que incluyen al menos 2151 RREM / 1437 pacientes con EM progresiva (PMS) tratados con RTX que estaban disponibles en Pubmed. Estos estudios evaluaron diferentes resultados clínicos, de imagen y de biomarcadores solubles ( datos del articulo a continuacion).

Mult Scler. 2019 Jun 25:1352458519858604. doi: 10.1177/1352458519858604. [Epub ahead of print]

Rituximab treatment for multiple sclerosis.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Abstract

Rituximab, a chimeric anti-CD20-antibody, attracts increasing attention as a treatment option for multiple sclerosis (MS). Apart from smaller controlled trials, an increasing number of studies in real-world populations indicate high efficacy based on clinical and neuroradiological outcomes for rituximab in relapsing-remitting MS patients. Additional evidence also demonstrates the efficacy of rituximab with the treatment of progressive MS phenotypes. In this topical review, we summarize and discuss current evidence on mechanisms of action, efficacy, safety, tolerance and other clinical aspects of rituximab in the treatment of MS. Finally, we will highlight current knowledge gaps and the need for comparative studies with other disease-modifying therapies in MS.

Tratamiento con Rituximab para la Esclerosis Múltiple.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Resumen

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 quimérico, atrae cada vez más atención como opción de tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). Además de los ensayos controlados más pequeños, un número cada vez mayor de estudios en poblaciones del mundo real indican una alta eficacia basada en los resultados clínicos y neurorradiológicos para el rituximab en pacientes con EM con recaídas remitentes. Evidencia adicional también demuestra la eficacia de rituximab con el tratamiento de fenotipos de EM progresivos. En esta revisión temática, resumimos y discutimos la evidencia actual sobre los mecanismos de acción, la eficacia, la seguridad, la tolerancia y otros aspectos clínicos del rituximab en el tratamiento de la EM. Finalmente, destacaremos las brechas de conocimiento actuales y la necesidad de estudios comparativos con otras terapias que modifican la enfermedad en la EM.

Excelente revision. 

Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jun 18;5(2):2055217319855755. doi: 10.1177/2055217319855755. eCollection 2019 Apr-Jun.

Tumefactive demyelination: Clinical outcomes, lesion evolution and treatments.

Brod SA, Lindsey JW, Nelson F.

Resumen

OBJETIVO:

Las lesiones desmielinizantes grandes con un posible efecto de masa (esclerosis múltiple tumefactiva o desmielinización tumefactiva) pueden confundirse con lesiones ocupantes de espacio tipo tumoral que sugieren un resultado maligno.

MÉTODOS:

Revisamos nuestra propia experiencia de sujetos con esclerosis múltiple (n = 28) con desmielinización tumefactiva para determinar la relación entre los resultados clínicos y la evolución de las lesiones, los resultados clínicos y su relación con diferentes terapias. Los pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central se identificaron en nuestra base de datos durante los últimos 10 años.

RESULTADOS:

Ningún paciente aumentó en la escala de estado de discapacidad extendida (EDSS). En general, la regresión de la lesión se asoció con una mejora de la EDSS. La regresión de la lesión también se asoció con el tratamiento versus ningún tratamiento. Ninguna terapia específica o infusiones de corticosteroides mejoraron la EDSS a largo plazo. La ausencia de realce en el seguimiento de la resonancia magnética representó la regresión de la lesión.

CONCLUSIÓN:

La desmielinización tumefactiva puede predecir un curso general más benigno y es susceptible a los tratamientos inmunomoduladores tradicionales.

El período de observación que incluyó IRM  seriadas varió de 3 a 94 meses (media 24.9 ± SE 4.6 meses). La edad promedio fue de 39 años ± 1.88; 16 mujeres 12 hombres . La EDSS promedio al inicio de la observación fue de 2.76 ± 0.38 y al final de 1.71 ± 0.39. Ninguno de los pacientes empeoró clínicamente.

Finalmente , esta semana que paso , la FDA , aprobo basado en el trial , publicado en NEJM en Mayo 2019

N Engl J Med. 2019 May 3. doi: 10.1056/NEJMoa1900866. [Epub ahead of print]

Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.

Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, Kim HJ, Levy M, Palace J, Nakashima I, Terzi M, Totolyan N, Viswanathan S, Wang KC, Pace A, Fujita KP, Armstrong R, Wingerchuk DM.

Abstract

El Desorden de Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) es un trastorno inflamatorio, autoinmune y recidivante que afecta típicamente a los nervios ópticos y la médula espinal. Al menos dos tercios de los casos están asociados con los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4-IgG) y el daño mediado por el complemento del sistema nervioso central. En un estudio anterior pequeño, abierto, que incluyó pacientes con enfermedad positiva para AQP4-IgG, se demostró que el eculizumab, un inhibidor del complemento , reduce la frecuencia de recaída.

MÉTODOS:

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, prueba de tiempo para el evento, 143 adultos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir eculizumab intravenoso (a una dosis de 900 mg por semana para las primeras cuatro dosis a partir del día 1). Seguido de 1200 mg cada 2 semanas a partir de la semana 4) o placebo . Se permitió el uso continuado de la terapia inmunosupresora de dosis estable. El punto final primario fue la primera recaída adjudicada. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de recaída anualizada adjudicada, las medidas de calidad de vida y el puntaje en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), que varía de 0 (sin discapacidad) a 10 (muerte).

RESULTADOS:

El ensayo se detuvo después de 23 de las 24 recaídas adjudicadas previamente especificadas, dada la incertidumbre en la estimación de cuándo ocurriría el evento final. La tasa de recaída anualizada media (± SD) en los 24 meses anteriores a la inscripción fue de 1.99 ± 0.94; El 76% de los pacientes continuaron recibiendo su terapia inmunosupresora anterior durante el ensayo. Las recaídas adjudicadas ocurrieron en 3 de 96 pacientes (3%) en el grupo de eculizumab y 20 de 47 (43%) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0.06; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.02 a 0.20; P <  0.001). La tasa de recaída anualizada adjudicada fue de 0,02 en el grupo de eculizumab y de 0,35 en el grupo de placebo (proporción de tasa de 0,04; IC del 95%, de 0,01 a 0,15; p < 0,001). El cambio promedio en la puntuación EDSS fue de -0.18 en el grupo de eculizumab y de 0.12 en el grupo de placebo (diferencia de medias de cuadrados mínimos, -0.29; IC del 95%, -0.59 a 0.01). Las infecciones del tracto respiratorio superior y los dolores de cabeza fueron más comunes en el grupo de eculizumab. Hubo una muerte por empiema pulmonar en el grupo de eculizumab.

CONCLUSIONES:

Entre los pacientes con AQP4-IgG positivo para NMOSD, los que recibieron eculizumab tuvieron un riesgo significativamente menor de recaída que los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en las medidas de progresión de la discapacidad.

Eculizumab (Soliris) tiene una advertencia en un recuadro para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre las infecciones meningocócicas mortales y que ponen en peligro la vida en pacientes tratados con Soliris, y que tales infecciones pueden llegar a ser rápidamente mortales o mortales si no se reconocen y tratan de manera temprana. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos tempranos de infecciones meningocócicas y evaluarse de inmediato si se sospecha una infección. El uso debe suspenderse en pacientes que están siendo tratados por infecciones meningocócicas graves. Los profesionales de la salud deben tener cuidado al administrar Soliris a pacientes con cualquier otra infección. En el ensayo clínico de NMOSD, no se observaron casos de infección meningocócica.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Resonancia Magnetica y Esclerosis Multiple : guias practicas

A pesar de la gran cantidad de publicaciones relacionadas con   imágenes por resonancia magnetica (IRM)  en la Esclerosis Múltiple, varios aspectos relacionados con el uso de la IRM en la práctica clínica son confusas  en gran medida por desconocimiendo o aplicación erronea, y aún representan una necesidad no satisfecha de los neurólogos/neuroradiologos que valoran pacientes con Esclerosis Multiple . Es por ello el siguiente articulo de revision de un grupo de expertos que nos ilustran con un excelente articulo sobres las guias practicas a tener en cuenta cuando valoramos lesiones desmielinizantes. 

Adicionalmente dos articulos relacionados con IRM en  NMO y en anti-MOG recientes. 

Introduccion: 

La IRM es muy sensible  para detectar anomalías de la sustancia  blanca y solo dos lesiones de IRM en ubicaciones específicas son suficientes para cumplir los criterios diagnósticos de Esclerosis Múltiple,  por lo que se requiere determinar en forma cuidadosa las lesiones caracteristicas tipicas de la Esclerosis Multiple “ banderas verdes “  de las atipicas  “ banderas rojas “ . 

Si se  la IRM combina con su amplia disponibilidad, reproducibilidad y capacidad para proporcionar medidas objetivas de volumen de carga  y actividad de la enfermedad, lleva  al uso extendido de la IRM para diagnosticar y monitorizar la evolucion en  la Esclerosis Múltiple ( CMSC 2018,  MAGNIMS) En pacientes con sospecha de Esclerosis Múltiple, la IRM se ha incluido formalmente en el estudio diagnóstico mediante la definición de conjuntos de criterios ad hoc para mostrar la diseminación de la enfermedad en el espacio (DIS) y el tiempo (DIT) (Thompson AJ et al Lancet Neurol 2018). También se ha trabajado para identificar "banderas rojas" que deberían alertar a los médicos y pedirles que realicen pruebas no rutinarias para excluir posibles condiciones alternativas ( IRM en del diagnostico diferencial de Esclerosis Multiple : en el blog : (MAGNIMS study group,  RIREMS group). 

Hoy en día, la disponibilidad de varias opciones terapéuticas, que han demostrado un efecto en modificar  el curso de la Esclerosis Multiple , especialmente cuando se inicia en  fases temprana ha generado la necesidad de realizar el  diagnóstico oportuno y preciso  sobre la base de criterios objetivos y reproducibles. Por lo tanto, es crucial que los neurólogos y radiólogos se familiaricen con estos criterios para mejorar la calidad de su evaluación diagnóstica. Por otro lado, en pacientes con Esclerosis Multiple definida, la monitorizacion del curso de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos farmacológicos se convierte en una necesidad manifiesta. 

En el siguiente articulo , un grupo de expertos internacionales en Esclerosis Multiple , se reunio con el  objetivo principal de formular pautas prácticas para la correcta interpretación y clasificación de las lesiones en pacientes con Esclerosis Múltiple , las cuales serían útiles tanto para los clínicos involucrados en la atención de la Esclerosis Múltiple como para los estudios de investigación, que en última instancia contribuyen a un diagnóstico más preciso.

Brain. 2019 Jun 17. pii: awz144. doi: 10.1093/brain/awz144. [Epub ahead of print]

Assessment of lesions on magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: practical guidelines.

Filippi M, Preziosa P, Banwell BL, Barkhof F, Ciccarelli O, De Stefano N, Geurts JJG, Paul F, Reich DS, Toosy AT, Traboulsee A, Wattjes MP, Yousry TA, Gass A, Lubetzki C, Weinshenker BG, Rocca MA. 

Abstract

MRI has improved the diagnostic work-up of multiple sclerosis, but inappropriate image interpretation and application of MRI diagnostic criteria contribute to misdiagnosis. Some diseases, now recognized as conditions distinct from multiple sclerosis, may satisfy the MRI criteria for multiple sclerosis (e.g. neuromyelitis optica spectrum disorders, Susac syndrome), thus making the diagnosis of multiple sclerosis more challenging, especially if biomarker testing (such as serum anti-AQP4 antibodies) is not informative. Improvements in MRI technology contribute and promise to better define the typical features of multiple sclerosis lesions (e.g. juxtacortical and periventricular location, cortical involvement). A greater understanding of some key aspects of multiple sclerosis pathobiology has allowed the identification of characteristics more specific to multiple sclerosis (e.g. central vein sign, subpial demyelination, and lesional rims), which are not included in the current multiple sclerosis diagnostic criteria. In this review, we provide the clinicians and researchers with a practical guide to enhance the proper recognition of multiple sclerosis lesions, including a thorough definition and illustration of typical MRI features, as well as a discussion of red flags suggestive of alternative diagnoses. We also discuss the possible place of emerging qualitative features of lesions which may become important in the near future.

Evaluación de las lesiones en la resonancia magnética en la Esclerosis Múltiple: guías prácticas.

Filippi M, Preziosa P, Banwell BL, Barkhof F, Ciccarelli O, De Stefano N, Geurts JJG, Paul F, Reich DS, Toosy AT, Traboulsee A, Wattjes MP, Yousry TA, Gass A, Lubetzki C, Weinshenker BG, Rocca MA. 

Resumen

La IRM ha mejorado el trabajo diagnóstico de la Esclerosis Múltiple, pero la interpretación inadecuada de la imagen y  de la aplicación de los criterios diagnósticos de la IRM contribuyen al diagnóstico erróneo. Algunas enfermedades, ahora reconocidas como condiciones distintas de la Esclerosis Múltiple, pueden satisfacer los criterios de IRM para la Esclerosis Múltiple (p. Ej., Desorden del espectro neuromielitis optica, síndrome de Susac), lo que hace que el diagnóstico de Esclerosis Múltiple sea más desafiante, especialmente si las pruebas de biomarcadores (como anticuerpos sericos  anti-AQP4 ) no es informativo. Las mejoras en la tecnología de IRM contribuyen y prometen definir mejor las características típicas de las lesiones de Esclerosis Múltiple (por ejemplo, localización yuxtacortical y periventricular, afectación cortical). Una mayor comprensión de algunos aspectos clave de la fisiopatologia  de la Esclerosis Múltiple ha permitido la identificación de características más específicas de la Esclerosis Múltiple (por ejemplo, el signo de la vena central, la desmielinización subpial y los anillos lesionales), que no están incluidos en los criterios diagnósticos actuales de Esclerosis Múltiple. En esta revisión, proporcionamos a los clínicos e investigadores una guía práctica para mejorar el reconocimiento adecuado de las lesiones de Esclerosis Múltiple ,que incluye una definición e ilustración completas de las características típicas de IRM, así como una discusión sobre las señales de advertencia que sugieren diagnósticos alternativos. También discutimos el posible lugar de las características cualitativas emergentes de las lesiones que pueden llegar a ser importantes en un futuro próximo.

Hay consideraciones generales al aplicar los aspectos radiologicos de la revisión de 2017 de los criterios de McDonald en el diagnóstico de pacientes con sospecha de Esclerosis Múltiple: 

• El síndrome clínico debe ser típico de desmielinización.
• Los criterios deben aplicarse a pacientes adultos (entre 18 y 50 años); sin embargo, también tienen un buen desempeño en la identificación de pacientes pediátricos con Esclerosis Múltiple en aquellos que padecen desmielinización monofásica (Fadda et al., 2018), aunque se necesita atención especial en pacientes menores de 11 años (Thompson et al., 2018). En los casos pediátricos, la presencia de al menos un agujero negro (una lesión hipointensa en la secuencia ponderada en T1) y al menos una lesión periventricular al inicio del estudio contribuyen a distinguir a los niños con Esclerosis Múltiple de aquellos con desmielinización monofásica (Verhey et al., 2011; Fadda et al., 2018). Para una revisión exhaustiva de los diagnósticos diferenciales de Esclerosis Múltiple en la población pediátrica, que está fuera del alcance de esta revisión, ver Banwell et al. (2016).
• En pacientes mayores de 50 años o con factores de riesgo vascular, se deben considerar criterios más estrictos [por ej. un mayor número de lesiones periventriculares (que se apoyan en los ventrículos laterales)
• Los estudios de IRM deben ser de calidad adecuada, con pocos artefactos y realizados en escáneres con una intensidad de campo mínima de 1.5 T. Utilizando adquisiciones 3D o 2D con cortes de 3 mm de grosor y sin espacios entre rebanadas (consulte Rovira et al., 2015; Traboulsee et al., 2016 para los protocolos de IRM  propuestos para sugerencias de secuencia aumentarán el rendimiento diagnóstico.
• Las secuencias claves de IRM incluyen imágenes del cerebro y la médula espinal previas y posteriores a gadolinio con ponderación de T2 y T1.
• Las lesiones de Esclerosis Múltiple pueden ocurrir en cualquier parte del SNC, y por lo tanto, la IRM de la columna cervical, torácica y lumbar debe considerarse en pacientes con síntomas referibles a estas ubicaciones y para detectar lesiones subclínicas (particularmente en la médula espinal). De hecho, la evaluación de la médula espinal puede ser útil para establecer la diseminación en el espacio cuando los hallazgos de resonancia magnética del cerebro no son concluyentes y pueden proporcionar información pronóstica significativa.
• Las IRM con supresión grasa de los nervios ópticos deben considerarse especialmente en casos atípicos para descartar posibles diagnósticos alternativos.
• Las lesiones deben confirmarse en múltiples planos para evitar resultados falsos positivos debido a artefactos y resultados falsos negativos. La adquisición de secuencias 3D [por ej. La recuperación de inversión atenuada en el fluido T2 (T2-FLAIR)] puede permitir la reconstrucción multiplanar, mientras que, especialmente para las adquisiciones en 2D, se debe adquirir una segunda secuencia de imágenes en un plano diferente (por ejemplo, sagital).
• Las imágenes seriales pueden ayudar al diagnóstico de Esclerosis Múltiple, dado que la Esclerosis Múltiple se caracteriza por la acumulación de lesiones a lo largo del tiempo y en nuevas áreas del SNC.
• La interpretación de las imágenes por resonancia magnética debe ser realizada por radiólogos (clínicos) o neurólogos entrenados que estén profundamente familiarizados con las características de la Esclerosis Múltiple y los trastornos considerados en el diagnóstico diferencial.
• Las lesiones T2 pueden aumentar, disminuir o estabilizar su tamaño con el tiempo; Más raramente, las pequeñas lesiones desaparecen por completo.
• El patrón de realce con gadolinio en las lesiones de Esclerosis Múltiple es variable pero casi siempre transitorio (2–8 semanas, aunque típicamente menor de 4 semanas).
• Para el diagnóstico de Esclerosis Múltiple, debe haber al menos una lesión típica de Esclerosis Múltiple en al menos dos regiones características [periventricular (que se apoya en los ventrículos laterales), yuxtacortical/cortical, infratentorial, médula espinal] para apoyar la diseminación en el espacio (Thompson et al ., 2018).
• Las lesiones de la sustancia  blanca del cerebro son comunes en pacientes con comorbilidad de enfermedad vascular o migraña, así como en sujetos adultos sanos, y como lesiones pequeñas,  redondas  localizadas en sustancia blanca profundas que no afectan la zona periventricular y las fibras en U también pueden contribuir a algunas de las lesiones. Actualmente, rara vez es posible distinguir si las lesiones individuales son atribuibles a la desmielinización o a la comorbilidad.
• Especialmente para pacientes con un pequeño número de lesiones, las características de las lesiones individuales (tamaño, forma ovoide, orientación perpendicular a los ventrículos, hipointensidad T1, patrón de realce) son importantes para determinar si son características de la Esclerosis Múltiple; Para los pacientes con un gran número de lesiones, la distribución (predilección periventricular, combinaciones de lesiones cerebrales y de cordón, etc.) es más relevante. 

El articulo posteriormente revisa las definiciones de lesiones tipicas de EM : periventricular , justacortical/cortical , infratentorial , medular , nervio optico , con tablas de diagnostico diferencial . 

Articulo de revision , que se convierte en una guia practica y util . 

Dra Laura Cacciaguerra , junto con la Unidad de Investigacion en  Neuroimagenes de la Universidad San Raffaele (Milan) nos trae una revision donde precisa lo que ha se ha demostrado en otras cohortes , las diferencias radiologicas entre Esclerosis Multiple y NMOSD . 

Ann Neurol. 2019 Mar;85(3):371-384. doi: 10.1002/ana.25411. Epub 2019 Jan 28.

Brain and cord imaging features in neuromyelitis optica spectrum disorders.

Cacciaguerra L, Meani A, Mesaros S, Radaelli M, Palace J, Dujmovic-Basuroski I, Pagani E, Martinelli V, Matthews L, Drulovic J, Leite MI, Comi G, Filippi M, Rocca MA.

Objetivos:

Para validar las características de la imagen que pueden discriminar el Desorden  del Espectro de la Neuromielitis óptica de la Esclerosis Múltiple con la resonancia magnética convencional (IRM).

Métodos:

En este estudio transversal, las IRM  del cerebro y la médula espinal se evaluaron en 116 pacientes con Desorden  del Espectro de la Neuromielitis óptica (98 seropositivos y 18 seronegativos) en fase de enfermedad crónica y 65 pacientes con Esclerosis Múltiple de la misma edad, edad y duración. Para identificar predictores independientes de diagnóstico de neuromielitis óptica, después de evaluar la prevalencia de hallazgos típicos / atípicos, la cohorte original fue 2: 1 aleatorizada en una muestra de entrenamiento (donde se realizó un análisis de regresión logística multivariada) y una muestra de validación (donde el rendimiento las variables seleccionadas fueron probadas y validadas.

Resultados:

Las lesiones cerebrales típicas ocurrieron en el 50.9% de los pacientes con Neuromielitis óptica (18.1% periventricular / periacueductal del tronco cerebral, 32.7% periependimario a lo largo de los ventrículos laterales, 3.4% hemisférico extenso, 6.0% diencefálico, 4.3% del tracto corticoespinal), 72.2% tenía lesiones de la médula espinal (46.3% mielitis transversa extensa  36.1% mielitis transversa corta), 37.1% cumplieron con los criterios de McDonald 2010 y ninguna tenía lesiones corticales. El cumplimiento de al menos 2 de 5:  ausencia de lesiones yuxtacorticales / corticales, ausencia de lesiones periventriculares, ausencia de dedos Dawson, presencia de mielitis transversa extensa y presencia de lesiones periependimales a lo largo de los ventrículos laterales discriminó a Neuromielitis Optica en pacientes en ambos entrenamientos (sensibilidad = 0.92 , intervalo de confianza del 95% [IC] = 0,84-0,97; especificidad = 0,91, IC del 95% = 0,78-0,97) y muestras de validación (sensibilidad = 0,82, IC del 95% = 0,66-0,92; especificidad = 0,91, IC del 95% = 0,71 -0.99). Los hallazgos de IRM y el rendimiento de los criterios fueron similares independientemente del estado serológico.

Interpretación:

Aunque hasta el 50% de los pacientes con neuromielitis óptica no tienen lesiones típicas y un porcentaje relativamente alto de ellos satisface los criterios de Esclerosis Múltiple, varias características de imagen fácilmente aplicables pueden ayudar a distinguir la Neuromielitis óptica de la Esclerosis Múltiple.

J Neuroradiol. 2019 Jun 19. pii: S0150-9861(19)30304-9. doi: 10.1016/j.neurad.2019.06.001. [Epub ahead of print]

MRI Features Of Demyelinating Disease Associated With Anti-Mog Antibodies In Adults.

Denève M, Biotti D, Patsoura S, Ferrier M, Meluchova Z, Mahieu L, Heran F, Vignal C, Deschamps R, Gout O, Menjot de Champfleur N, Ayrignac X, Dallière CC, Labauge P, Dulau C, Tourdias T, Dumas H, Cognard C, Brassat D, Bonneville F.

Abstract

El espectro de la enfermedad del anticuerpo glicoproteína (MOG) de los oligodendrocitos de mielina constituye una entidad desafiante recientemente descrita, que se refiere a un espectro relativamente nuevo de trastornos autoinmunes con anticuerpos contra MOG que afectan predominantemente al nervio óptico y la médula espinal. El propósito de este artículo es describir las características de la IRM de la participación de MOG-AD en los nervios ópticos, la médula espinal y el cerebro de los adultos.

Por ultimo : invitacion a asistir a  20 reunion de   BCTRIMS : Brazilian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (BCTRIMS)  São Paulo, Brasil, del  21-24 Agosto  2019. 

Congreso de Esclerosis Multiple y Neuromielitis Optica. 

El Dr Becker y el Dr.  Lana-Peixoto, con su gestion y esfuerzo enorme , organizan una reunion de las mas altas excelencias academicas a nivel mundial ,  siendo LACTRIMS este año un invitado con participacion importante . Los esperamos. 

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Trastornos Psiquiátricos en la Esclerosis Múltiple

En esta entrega , una revisión completa y reciente que informa sobre las herramientas epidemiológicas, de evaluación clínica y las características neurorradiológicas de los sindromes psiquiatricos  en pacientes con Esclerosis Multiple. (acordarse que la version web del blog , permite ver los anexos donde se podra encontrar conferencias , recomendaciones de inmunosupresion e inmunonutricion) . Adicionalmente las referencias siempre se encuentran con hipervinculo para que pueda revisarla.

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune  inflamatoria que produce desmielinización y pérdida axonal del sistema nervioso central (SNC). La evidencia emergente sugiere que la inflamación también desempeña un papel importante en los trastornos psiquiátricos, por ejemplo, la neuroinflamación es un proceso complejo que implica la circulación periférica y el Sistema Nervioso Central (SNC) , y se considera un factor importante en la fisiopatologia  en muchos trastornos del SNC, como depresión, ansiedad, esquizofrenia y dolor. La neuroinflamación podría ser uno de los mecanismos potenciales que contribuyen a la patogénesis, anclada en la interacción de factores ambientales como la hipoxia o infecciones y la susceptibilidad genética del sistema inmunitario.

La original teoría de “macrófagos de la depresión de Smith” (Smith RS. Med Hypotheses, 1991) ha sido  extensamente validada por  trabajos que han examinado la interacción bidireccional entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso en los trastornos del estado de ánimo (Réus G. Z.  et al. Neuroscience  2015,  Lurie  Diana J Exp Neurosci 2018,  Hong H et al Int Neurourol J. 2016  , Barichello T et al.  Curr Top Behav Neurosci 2019). 

Los síntomas psiquiátricos son comunes en personas con Esclerosis Múltiple y ya fueron descritos por (Charcot Charcot J-M 1877). La comorbilidad psiquiátrica se asocia con una menor calidad de vida, mayores niveles de fatiga y una menor adherencia a la terapia modificadora de la enfermedad en la esclerosis múltiple. Entre los síntomas psiquiátricos, los trastornos del estado de ánimo  son los más comunes; son más frecuentes en pacientes con  Esclerosis Múltiple en comparación con la población general; de hecho, los pacientes con  Esclerosis Múltiple tienen una mayor tasa de prevalencia anual de síntomas depresivos (1,77; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,64; 1,91), y ansiedad (1,46; IC del 95%: 1,35 a 1,58), en comparación con las personas con el mismo nivel socioeconómico, edad, sexo, y región de residencia. (Marrie RA, et al. BMC Res Notes 2017).

Los trastornos psiquiátricos en pacientes con esclerosis múltiple se asocian con  progresión de la enfermedad , especialmente en mujeres, un estudio de cohorte de más de 2300 pacientes con Esclerosis Múltiplede inicio en adultos mostró que aquellas con comorbilidades psiquiátricas tenían puntuaciones en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) con un promedio de 3 puntos más altos en un período de seguimiento de 10 años que aquellos sin comorbilidades, lo que significa una mayor progresión de la discapacidad de la Esclerosis Múltiple. Además, la asociación con la progresión de la Esclerosis Múltiplefue significativa en las mujeres pero no en los hombres, y en la depresión, pero no en la ansiedad ni en el trastorno bipolar. Durante los diez años, cerca del 36% de las personas en el estudio experimentaron uno de los trastornos del estado de ánimo. Las mujeres que tenían un trastorno del estado de ánimo además de su Esclerosis Múltipletenían niveles más altos de discapacidad debido a su Esclerosis Múltiplecuando se tenían en cuenta otros factores (McKay KA et al. Neurology 2018). 

En el siguiente estudio , una revision completa actual del compromiso psiquiatrico en pacientes con Esclerosis Multiple . 

J Neurol. 2019 Jun 13. doi: 10.1007/s00415-019-09426-6. [Epub ahead of print]

Psychiatric disorders in multiple sclerosis.

Sparaco M, Lavorgna L, Bonavita S

Abstract

BACKGROUND: 

Multiple sclerosis (MS) is characterized by a large spectrum of symptoms, involving all functional systems. Psychiatric symptoms are common in people with MS (pwMS) having an important impact on quality of life and on some features of MS (fatigue, sleep, disability, adherence to disease-modifying drugs). The main psychiatric disturbances in MS are depressive, bipolar, anxiety, schizophrenic and obsessive-compulsive syndromes.

METHODS: 

Literature search for original articles and review in the databases, including PubMed and Scopus from 1959 to 2019.

RESULTS AND CONCLUSION: 

Studies answering the aim of this review were selected and reported. Epidemiological and clinical aspects of psychiatric syndromes (PS) in MS as well as self-report diagnostic scales and radiological correlates of PS in MS are described. Moreover, some radiological studies about primary psychiatric disorders (PD) are reported to underline how gray matter atrophy, white matter abnormalities and corpus callosum involvement in these diseases, as features in common with MS, may explain the more frequent occurrence of PD in MS than in the general population.

J Neurol. 2019 Jun 13. doi: 10.1007/s00415-019-09426-6. [Epub ahead of print]

Trastornos psiquiátricos en la Esclerosis Múltiple.

Sparaco M, Lavorgna L, Bonavita S

Resumen

La Esclerosis Múltiple (EM) se caracteriza por un amplio espectro de síntomas que afectan a todos los sistemas funcionales. Los síntomas psiquiátricos son comunes en personas con EM (pwMS) que tienen un impacto importante en la calidad de vida y en algunas características de la Esclerosis Múltiple (fatiga, sueño, discapacidad, adherencia a fármacos que modifican la enfermedad). Los principales trastornos psiquiátricos en la Esclerosis Múltiple son los síndromes depresivos, bipolares, de ansiedad, esquizofrénicos y obsesivo-compulsivos.

MÉTODOS:

La búsqueda bibliográfica de artículos originales y la revisión en las bases de datos, incluidos PubMed y Scopus desde 1959 hasta 2019.

RESULTADOS Y CONCLUSIÓN:

Los estudios que respondieron al objetivo de esta revisión fueron seleccionados e informados. Se describen los aspectos epidemiológicos y clínicos de los síndromes psiquiátricos (SP) en la Esclerosis Múltiple, así como las escalas diagnósticas de autoinforme y los correlatos radiológicos de los SP  en la Esclerosis Múltiple. Además, algunos estudios radiológicos sobre trastornos psiquiátricos primarios  subrayan cómo la atrofia de la sustancia gris, las anomalías de la  sustancia blanca y la participación del cuerpo calloso en estas enfermedades, como características comunes a la Esclerosis Múltiple, pueden explicar la aparición más frecuente de sindromes psiquiatricos  en la Esclerosis Múltiple que en la población general.

Revision: 

Depresion

El transtorno de animo más común en la Esclerosis Múltiple es el síndrome depresivo con una prevalencia que oscila entre el 30,5% (95%, IC 26,3–35,1%) [23] y el 31,7% (95% CI 29,8–33,5%) en pacientes con Esclerosis Multiple en comparación con el 20,5% (95%). % IC 19.8-21.2%) en la población general (RP 1.60; IC 95% 1.41-1.82). El pico de prevalencia es de 45 a 59 años, tanto en pacientes con Esclerosis Multiple  como en la población general. Marrie RA, et al . BMC Neurol 2013.

Características clínicas de la depresión relacionada con la Esclerosis Múltiple.

Se ha demostrado  que el síndrome depresivo en la Esclerosis Múltiple está relacionado con el fenotipo clínico ( las personas con Esclerosis Múltiple fenotipos progresivos ) están más deprimidas que las que presentan fenotipo  remitente recurrentes) y la edad (las Esclerosis Múltiple fenotipos progresivos con edades entre 45 y 64 años tienen niveles más altos de depresión). El síndrome depresivo tiene un impacto importante en el rendimiento cognitivo, la fatiga, la calidad de vida, la discapacidad física y la calidad del sueño, por lo tanto, se recomienda el tratamiento de la depresión en los pacientes con Esclerosis Multiple para mejorar estos aspectos. Jones KH, et al PLoS ONE 2012.  Se ha encontrado  que la gravedad de la depresión se correlacionó significativamente con la gravedad de la fatiga incluso después de ajustar el estado de discapacidad (EDSS).  Bakshi R, et al . Mult Scler 2000. 

En un estudio reciente, se confirmo  que el síndrome depresivo estaba asociado con una peor calidad de vida, incluso después de ajustar la edad, el sexo, la educación, el estado de discapacidad y la comorbilidad física. Marrie RA, et al Int JMS Care 2018.

Imagen de resonancia magnética de la depresión relacionada con la Esclerosis Múltiple

En conclusión, los estudios de resonancia magnética apoyan un vínculo estructural y funcional entre la patología de la  Esclerosis Multiple y la aparición de síntomas depresivos en los pacientes con Esclerosis Multiple.

Sindrome de ansiedad

En la Esclerosis Múltiple, la prevalencia del síndrome de ansiedad es del 35,6% (IC 95% 33,7–37,7%) en comparación con el 29,6% (IC 95% 28,8–30,5%) en la población general (RP 1,24; IC 95% 1,12–1,38). De 45 a 59 años es el pico de prevalencia tanto en pacientes con Esclerosis Multiple como en la población general. Recientemente, Boeschoten informó en pacientes con Esclerosis Multiple una prevalencia de ansiedad del 22,1% (IC del 95%: 15,2–31,0%). Boeschoten RE, et al.  J Neurol Sci 2017.  

Aspectos clínicos de la ansiedad relacionada con la Esclerosis Multiple.

El síndrome de ansiedad en la Esclerosis Multiple  se relaciona con el género femenino (entre las personas con EM recurrente-remitente, las mujeres están más ansiosas que los hombres), la edad más joven (pacientes con Esclerosis Multiplecon edades entre 15 y 24 años tienen niveles más altos de ansiedad, mientras que los mayores de 65 años tienen menos niveles de ansiedad)

Imagen de resonancia magnética de la ansiedad relacionada con la Esclerosis Multiple

El vínculo entre la aparición de ansiedad en la patología en pacientes con Esclerosis Multiple (pwEM)y sustancia blanca  ya sea focal o difusa, debe investigarse más a fondo.

Sindrome bipolar

En pwEM , la prevalencia del síndrome bipolar SB varía de 0% a 16,2%. Marrie RA, et al. Mult Scler 2015.   Marrie et al. informaron una prevalencia de 0.5% de SB en el momento de la aparición de la EM y un 1% en el momento del diagnóstico de la EM (Marrie RA, et al. Mult Scler Relat Disord 2018). Algunos fármacos utilizados para la recaída aguda y algunos tratamientos sintomáticos en la Esclerosis Multiple (corticosteroides, baclofeno y sustancias psicoactivas) pueden desencadenar la aparición de síntomas bipolares. Por lo tanto, es obligatorio identificar pwEM  con riesgo potencial de desarrollar SB , para asociar correctamente el tratamiento sintomático con DMT.  (Lorefice L, et al. Mult Scler Relat Disord 2018, Carta MG, et al. J Affect Disord 2014 ,  Geoffroy PA, et al Psychosomatics 2014).

Síndrome esquizofrénico

La prevalencia de un síndrome esquizofrénico en la Esclerosis Multiple varía de 0 a 7,4%; se ha informado en 0.06% de pwEM al inicio de la Esclerosis Multiple  y en 0.08% en el diagnóstico de la Esclerosis Multiple Marrie RA, et al . Mult Scler 2015.   

Sindrome obsesivo-compulsivo

La prevalencia del síndrome obsesivo-compulsivo en la Esclerosis Multiple es del 8,6%, en comparación con el 2,5% en la población general. Korostil M, Feinstein A. Mult Scler 2007.

Importante contribucion de los autores con este trabajo publicado:  para tener en cuenta tanto con el manejo conjunto con Psiquiatria , Psicologia , asi como la identificacion e intervencion temprana siempre sera un aspecto vital en el manejo de las comorbilidades descritas . 

Adicionalmente , tener en cuenta la alimentacion en estos aspectos neuropsiquiatricos:   

Eur J Nutr. 2019 Apr 3. doi: 10.1007/s00394-019-01943-4. [Epub ahead of print]

Association of food groups with depression and anxiety disorders.

Gibson-Smith D et al.

La adherencia a la dieta mediterránea se ha asociado con menos síntomas depresivos, sin embargo, se desconoce si esto se atribuye a algunos o a todos los componentes. Se examinó la asociación entre los grupos de alimentos individuales de la puntuación de la dieta mediterránea (MDS), de forma aislada y en combinación, con la depresión y la ansiedad (gravedad de los síntomas y diagnóstico).

MÉTODOS:

Los datos de 1634 adultos estaban disponibles en el Estudio de Depresión y Ansiedad de los Países Bajos. Se crearon once grupos de alimentos ajustados por energía a partir de un cuestionario de frecuencia de alimentos de 238 artículos. En el análisis de regresión, estos se asociaron de forma aislada y combinada con (1) trastornos depresivos y de ansiedad (establecido con la Entrevista diagnóstica internacional compuesta) (trastorno actual n = 414), y (2) depresión y gravedad de la ansiedad [medida con el Inventario de Sintomatología depresiva (IDS), el Inventario de Ansiedad de Beck (BAI) y el Cuestionario del Miedo (FEAR)].

RESULTADOS:

En general, la puntuación MDS muestra las relaciones más fuertes con depresión / ansiedad [Diagnóstico: cociente de probabilidad (OR) 0,77 por SD, intervalo de confianza del 95% (IC 95%) 0,66-0,90, IDS: betas estandarizadas (β) - 0,13, 95% IC - 0.18, - 0.08] y ansiedad (BAI: β- 0.11, IC 95% - 0.16, - 0.06, MIEDO: β- 0.08, IC 95% - 0.13, - 0.03). El mayor consumo de granos  no refinados y vegetales se asoció con una depresión más baja y la gravedad de la ansiedad, mientras que ser un no bebedor se asoció con una mayor gravedad de los síntomas. Una mayor ingesta de frutas y verduras se asoció con una menor gravedad del miedo. El consumo de granos no refinados se asoció con probabilidades más bajas y al ser un no bebedor con mayores probabilidades de trastornos de ansiedad / depresión actuales en comparación con los controles sanos, estas asociaciones persistieron después del ajuste para otros grupos de alimentos (OR 0,82 por SD, IC 95% 0,71). 0,96, O 1,26 por SD 95% CI 1.08-1.46).

CONCLUSIÓN:

Podemos concluir que los granos no refinados, las verduras y el consumo de alcohol parecieron ser las variables de conducción para el puntaje total de MDS asociado y la depresión / ansiedad. Sin embargo, el efecto combinado de toda la dieta sigue siendo importante para la salud mental. Se debe explorar si un aumento en el consumo de granos y vegetales no refinados puede ayudar a prevenir o reducir la depresión y la ansiedad.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante