Lymphopenia in oral DMT, is there a roadmap? Linfopenia en DMT oral, ¿hay una hoja de ruta?

Lymphopenia has been associated as a risk factor for severe viral infections during the treatment of different disease modifying treatments (DMT) in multiple sclerosis. Lymphopenia is a frequent occurrence on interferon-beta, mitoxantrone, fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and alemtuzumab, which are all licensed for use in MS .

One point to consider is the presence of lymphopenia in patients naive of Multiple Sclerosis, and its documentation is described in about 10%. ( Lim ZM et al  2016  Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm).

There was no association between pretreatment lymphocyte count and any patient characteristic (age, sex, MS type, autoimmune comorbidities, age at onset of first MS symptom, disease duration, time since last relapse, number of functional systems affected, relapse rate, last relapse severity, and severity index) or month or season (using correlation coefficients, group comparison tests, and linear or logistic regression). 

With this in mind, three oral DMTs: fingolimod, teriflunomide, and dimethyl fumarate, we use them daily in clinical practice and despite the lymphopenia they generate, we do not have a road map in the case of persistent lymphopenia and the continuation of DMT, especially with fingolimod and dimethyl fumarate , to which I will refer in more detail, with teriflunomide, the mean reductions in lymphocyte counts from the initial values were small in magnitude (0.3 x 109 per liter) about 10% in Patients who received 14 mg doses of teriflunomide, that is why I will not go into describing it.

Fingolimod

Fingolimod works via modulating sphingosine-1- phosphate (S1P) biology  After phosphorylation fingolimod acts as a high-affinity agonist on several G protein-coupled S1P receptors.On binding fingolimod initially, stimulates the S1P1 receptor before resulting in the aberrant internalization of the receptor that prevents the receptors from being recycled back to the cell surface membrane. The loss of cell surface receptors renders lymphocytes unresponsive to the S1P gradient that is an obligatory signal for the egress of lymphocytes from the lymph nodes into the periphery. Functional lymphocytes are therefore trapped in lymph nodes.

The effects of FTY-induced sustained lymphopenia are poorly understood. Because sequestration of lymphocytes in lymph nodes is reversible, lymphopenia observed with FTY is thought to represent a redistribution of lymphocytes. Lymphocyte counts dropped by 60% of baseline values within 4 to 6 hours of FTY administration and over 2 weeks reached a nadir of 500 cells/μL or 30% of baseline value. According to the Gilenya package insert and the placebo-controlled study, (Kappos L, et al. N Engl J Med. 2010) about 18% (n = 78) of patients had drug interruption at least once owing to lymphopenia (<200 cells/μL) during the 2- year study period.  The absolute lymphocyte count <0.2 x 10⁹ / l, if confirmed, should lead to discontinuation of treatment until recovery. This would mean that approximately 1 in 5 patients will need to have their treatment stopped or interrupted in response to this level of lymphopenia.

The question, then what do we do?

We know that absolute lymphocyte count levels below <0.2 x 10⁹ / l, are related to adverse effects such as opportunistic infections, and we do not know in the long term its relationship with cancer.

Following fingolimod discontinuation, average counts exceeded the lower limit of normal range within 6–8 weeks, and were 80% of baseline values by three months. Lymphopenia in fingolimod-treated reduces naïve and central memory T cells, but not effector memory T cells. This occurs because naïve T cells and central memory T cells express the homing receptor CCR7, allowing them to recirculate to secondary lymphoid tissues on a regular basis and, thus, trapping of the cells by fingolimod in lymph nodes.

Potential rebound activity after fingolimod discontinuation is reported ( Hatcher S. et al JAMA Neurol. 2016)  Recent reports have described patients with increases in clinical and radiographic disease activity after cessation. The time- frame of risk for these events, predisposing factors, and associations with pharmacokinetics and immune system markers are not established, although 1 study suggested high levels of prefingolimod disease activity as a common factor.

So, discontinuation of fingolimod appears to be fraught with more complications than continuing the drug in patients with lymphopenia.

Current recommendations suggest monitoring ALC at baseline and every 3 months during the duration of treatment along with baseline magnetic resonance imaging of brain done within the first 3-6 months of drug initiation.

J Clin Pharmacol. 2017 May 25. doi: 10.1002/jcph.945. [Epub ahead of print]

Approach to Fingolimod-Induced Lymphopenia in Multiple Sclerosis Patients: Do We Have a Roadmap?

Avasarala J, Jain S, Urrea-Mendoza E.

This article contributes to the question we ask when patients with multiple sclerosis present lymphopenia on fingolimod treatment? We know the deleterious of maintaining at levels below <0.2 x 10⁹ / l, but suspending it, in some cases leads to rebound, which can be very deleterious for the patient. Thank you for our friend and colleague, Enrique Urrea.

Dimethyl Fumarate

Delayed-release dimethyl fumarate (DMF; also, known as gastro- resistant DMF) is a DMT with potential immunomodulatory and neuroprotective effects. DMF is indicated for the treatment of patients with RRMS. In clinical trials, DMF was associated with flushing and gastrointestinal events as well as reduced white blood cell (WBC) and absolute lymphocyte counts (ALCs). Current US prescribing information recommends obtaining a complete blood count, including absolute 
lymphocyte count
 ALC, before initiating and during DMF treatment and considering treatment interruption in patients with ALCs <500 mm3 persisting >6 months to minimize the risk of developing severe, prolonged lymphopenia and its potential complications (Tecfidera[package insert]. Cambridge, MA: Biogen).

In a recent integrated analysis of phase 2b/3/long-term extension studies of DMF in MS (n= 2,470) to characterize ALC
 profiles,  (Fox , et al Neurol Clin Pract. 2016) the results: Mean ALCs decreased by 30% during
 the first year and then plateaued, remaining above the 
lower limit of normal (LLN). Among patients treated >6
 months (n= 2,099), 2.2% experienced ALCs <500
mm3 persisting >6 months. ALCs remained >LLN in
 84% and 76% of patients during the first 6 and
 12 months, respectively; of these, 0.1% and 0%, respectively, developed ALCs <500 mm3 persisting >6 months at any time. Evidence of ALC improvement following DMF discontinuation was observed. DMF efficacy was not substantially different in patients with and without lymphopenia. There was no overall increased risk of serious opportunistic infections; however, subsequent to the data cutoff for this report, a fatal case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in a patient treated with DMF 240 mg TID was reported in the setting of severe, prolonged lymphopenia (~290–580 cells/mL³ over 3.5 years). Right now this number is rise to 5 . 

The underlying mechanism of DMF-induced lymphopenia is not well understood. Preliminary findings suggest that DMF affects several lymphocyte populations, most notably CD4⁺ and CD8⁺ cells, potentially eliciting a greater reduction in the latter. Longbrake et al. (CMSC)  2015. 
DMF reduced circulating memory B-cells regardless of ALC (Longbrake EE  Mult Scler. 2017 ).

Periodic monitoring of ALCs to identify patients who may have developed severe, prolonged lymphopenia is therefore recommended (as per the label for DMF). Furthermore, health care providers should assess the benefit and risk of continued DMF treatment in patients who experience moderate lymphopenia persisting for >6 months .

ESPAÑOL 

La linfopenia se ha asociado como factor de riesgo de infecciones virales graves con el uso de l tratamientos dmodificadores de la enfermedad (DMT) en Esclerosis Multiple. La linfopenia se presenta con el uso de  interferón beta, mitoxantrona, fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato  y alemtuzumab, todos ellos aprobados  para su uso en la EM.

Un punto a considerar es la presencia de linfopenia en pacientes naive  de Esclerosis Múltiple, y su documentación se describe en aproximadamente el 10%. (Lim ZM et al 2016 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm). Esta linfopenia no presenta  asociación entre el recuento de linfocitos pretratamiento y ninguna característica del paciente (edad, sexo, tipo MS, comorbilidades autoinmunes, edad de inicio del primer síntoma de MS, duración de la enfermedad, tiempo desde la última recaída, número de sistemas funcionales afectados, tasa de recaída, última recaída Severidad e índice de gravedad) o mes o temporada (utilizando coeficientes de correlación, pruebas de comparación de grupos y regresión lineal o logística).

Con esto en mente, tres DMTs orales: fingolimod, teriflunomida y dimetilfumarato, los usamos diariamente en la práctica clínica, y a  pesar de la linfopenia que generan, no tenemos una hoja de ruta en el caso de linfopenia persistente y la continuación del DMT, especialmente con  fingolimod y dimetilfumarato  a los que me referiré con más detalle, con teriflunomida, las reducciones medias en los recuentos de linfocitos de los valores iniciales fueron de pequeña magnitud (0,3 x 10⁹ por litro) aproximadamente 10% en los pacientes que recibieron 14 mg de teriflunomida, es por ello que no voy a referirme en mayor extension. 

Fingolimod

Después de la fosforilación, fingolimod actúa como un agonista de alta afinidad en varios receptores S1P acoplados a proteína G. La unión de fingolimod inicialmente estimula el receptor S1P1 antes de dar lugar a la internalización aberrante del receptor que evita que los receptores sean reciclados de nuevo a la membrana de la superficie celular. La pérdida de los receptores de la superficie celular hace que los linfocitos no respondan al gradiente S1P que es una señal obligatoria para la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos hacia la periferia. Los linfocitos funcionales quedan atrapados en los ganglios linfáticos.

Los efectos de la linfopenia sostenida inducida por FTY son poco conocidos. Debido a que el secuestro de linfocitos en los ganglios linfáticos es reversible, se cree que la linfopenia observada con FTY representa redistribución de linfocitos. Los recuentos de linfocitos disminuyeron en un 60% de los valores basales dentro de las 4 a 6 horas de la administración de FTY y más de 2 semanas alcanzaron un nadir de 500 células / μl o 30% del valor basal. De acuerdo con el inserto de Gilenya y el estudio controlado con placebo, (Kappos L, et al. N Engl J Med. 2010) aproximadamente 18% (n = 78) de los pacientes tuvieron interrupción del fármaco al menos una vez debido a linfopenia (<200 células / μL  durante el período de estudio de 2 años. El recuento absoluto de linfocitos <0.2 x 10⁹ / l,  si se confirma, debe conducir a la interrupción del tratamiento hasta la recuperación. Esto significa que aproximadamente 1 de cada 5 pacientes necesitará que su tratamiento sea detenido o interrumpido en respuesta a este nivel de linfopenia.

La pregunta, entonces ¿qué hacemos?

Sabemos que los niveles absolutos de linfocitos <0.2 x 10⁹ / l están relacionados con efectos adversos como las infecciones oportunistas, y no sabemos a largo plazo su relación con el cáncer.

Después de la interrupción del fingolimod, los recuentos promedio excedieron el límite inferior del rango normal dentro de 6-8 semanas, y fueron 80% de los valores basales en tres meses. La linfopenia en el tratamiento con fingolimod reduce las células T naïve y de memoria central, pero no las células T de memoria efectoras. Esto ocurre porque las células T naïve y las células T de la memoria central expresan el receptor de localización CCR7, permitiéndoles recircular a los tejidos linfoides secundarios de forma regular y, por lo tanto, atrapar las células mediante fingolimod en los ganglios linfáticos.

Se ha informado de una posible actividad de rebote después de la interrupción del fingolimod (Hatcher S. et al JAMA Neurol. 2016  Recientes informes han descrito pacientes con aumentos en la actividad de la enfermedad clínica y radiográfica después del cese. No se establecen los plazos de riesgo para estos eventos, factores predisponentes y asociaciones con la farmacocinética y los marcadores del sistema inmunológico, aunque un estudio sugiere altos niveles de actividad de la enfermedad con prefingolimod como factor común.

Por lo tanto, la interrupción del fingolimod parece estar cargado de más complicaciones que continuar el fármaco en pacientes con linfopenia.

Las recomendaciones actuales sugieren la monitorización de ALC al inicio y cada 3 meses durante la duración del tratamiento junto con la imagen de resonancia magnética basal del cerebro realizada dentro de los primeros 3-6 meses de iniciación del fármaco.

J Clin Pharmacol. 2017 May 25. doi: 10.1002/jcph.945. [Epub ahead of print]

Approach to Fingolimod-Induced Lymphopenia in Multiple Sclerosis Patients: Do We Have a Roadmap?

Avasarala J, Jain S, Urrea-Mendoza E

Este artículo contribuye a la pregunta que hacemos cuando los pacientes con esclerosis múltiple presentan linfopenia en el tratamiento con fingolimod? Sabemos que es deletereo de mantener niveles por debajo de <0.2 x 10⁹ / l  pero la suspensión, en algunos casos conduce a rebote, lo que puede ser muy perjudicial para el paciente. Gracias por nuestro amigo y colega Enrique Urrea.

DIMETILFUMARATO

El dimetilfumarato de liberación retardada (DMF, también conocido como DMF gastro-resistente) es un DMT con potenciales efectos inmunomoduladores y neuroprotectores. DMF está indicado para el tratamiento de pacientes con EMRR. En los ensayos clínicos, la DMF se asoció con enrojecimiento y eventos gastrointestinales, así como la reducción de leucocitos (WBC) y los recuentos absolutos de linfocitos (ALCs). La información actual sobre la prescripción de los Estados Unidos recomienda obtener un recuento sanguíneo completo, incluyendo el recuento absoluto de linfocitos ALC, antes del inicio y durante el tratamiento con DMF y considerar la interrupción del tratamiento en pacientes con ALC <500 mm3 durante> 6 meses Para minimizar el riesgo de desarrollar síntomas severos y prolongados Linfopenia Posibles complicaciones (Tecfidera[package insert]. Cambridge, MA: Biogen).

En un reciente análisis integrado de DMF 2b / 3 / estudios de extensión a largo plazo en DM (n = 2.470) para caracterizar los perfiles LAC (Fox et al. Neurol Clin Pract  2016), los ALCs promedio disminuyeron en 30% durante el primer año y luego se estabiliza, permaneciendo por encima del límite inferior de normalidad (LLN). Entre los pacientes tratados> 6 meses (n = 2099), el 2,2% experimentó ALCs <500mm3 persistiendo> 6 meses. ALCs se mantuvo> LLN en el 84% y el 76% de los pacientes durante los primeros 6 y 12 meses, respectivamente; De estos, 0,1% y 0%, respectivamente, desarrollaron ALCs <500 mm3 persistiendo > 6 meses en cualquier momento. Hubo evidencia de mejoría en el CLA después de la interrupción de la DMF. La eficacia de la DMF no fue sustancialmente diferente en pacientes con y sin linfopenia. No hubo mayor riesgo general de infecciones oportunistas severas; Sin embargo, después de la recopilación de datos para este informe, se informó un caso fatal de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) en un paciente tratado con DMF 240 mg TID en el establecimiento de linfopenia severa y prolongada (~ 290-580 células / mL3 más de 3,5 años ). En este momento este número es 5 casos de PML . 

El mecanismo subyacente de la linfopenia inducida por DMF no se conoce bien. Los hallazgos preliminares sugieren que el DMF afecta a varias poblaciones de linfocitos, especialmente a las células CD4 + y CD8 +, potencialmente causando una reducción adicional en este  último. Longbrake et al. (CMSC) 2015. DMF redujo la circulación de células B de memoria independientemente de ALC (Longbrake EE Mult Scler., 2017).

Por lo tanto, se recomienda el monitoreo periódico de ALC para identificar a los pacientes que pueden haber desarrollado linfopenia severa y prolongada (de acuerdo con la etiqueta DMF). Además, los neurologos  deben evaluar el beneficio y el riesgo de continuar el tratamiento con DMF en pacientes con linfopenia moderada que persiste durante más de 6 meses.

Discusion : 

Actualmente contamos con varios medicamentos en el tratamiento de Esclerosis Multiple ,  como siempre y para las personas seguidoras de este blog , lo importante del enfoque en el manejo es la individualizacion del paciente, tomando todas las consideraciones sobre su particular biologia , estadio , factores pronosticos y sobre todo , que el paciente conozca este analisis . 

A continuacion unas diapositivas donde esta el mecanismo de accion de los tres orales , seguidos de las caracteristicas de escalonamiento actuales y posteriormente concepto sobre falla terapeutica , esto para contextualizar lo que a continuacion me preocupa , con base al blog previo que publique . 

Ok , estan los conceptos de falla , no son infalibres , pero es lo que tenemos . La discusion se dirige , que posterior al post que coloque previamente , varios pacientes se comunicaron y colegas igualmente , preocupados porque recientemente han llamado a sus pacientes , con el fin de " cambiarles el tratamiento que viene recibiendo ( plataforma )  , por uno nuevo via oral novedoso¡¡¡ " - 

No estoy en contra de los cambios  es mas , creo que no debemos ni ser los primeros ni los ultimos para hacerlos , pero debemos seguir reglas , no moda , esto es medicina , pacientes , vida y complicaciones ,dependen de nuestro juicio . 

Hay que indivualizar el manejo , debe haber una explicacion logica , por lo que algunos colegas realizaran el cambio , y dicha decision debe ser expresada , explicada en forma extensa a los pacientes ,  como siempre anteponiendo la gravedad de enfermedad que se tiene con el tratamiento a definir , los riesgos del mismo y el seguimiento .  NO debe ser el cambio por capricho o  lo peor ,  inducida por Bigpharma  . 

Esta data que presento espero les sea util , tanto a los colegas , como pacientes ,  siempre se debe preguntar el porque ? y el como ?  y adicionamente ... el que sigue en ahora en adelante ??  porque el adecuado seguimiento , es vital para evitar complicaciones , las cuales son en muchas ocasiones , prevenibles . 

Actualmente ingresan los genericos   . Cabe notar que debemos estar vigilantes de estos productos , saber su procedencia , independiente si  vienen de EEUU o Europa , y si estan avaladas por FDA o EMA , cosa que no pasa en este caso . 

Celebro el ingreso de genericos , dado que Bigpharma , con sus precios afectan notable las economias, no preocupandose mucho por los sistemas de salud y su supervivencia ,  el fin ultimo de los genericos es disminuir precio  y facilitar el acceso , espero que ello se cumpla, pero soy exceptico, dado las experiencias en otros paises latinoamericanos , donde su ingreso no marco una disminucion de precios ....  interesante cierto ¡¡¡¡ como un generico , o copia en estos casos , puede hacer eso .... pues las debiles legislaciones que son el comun denominador de nuestras sociedades latinoamericanas. 

El conocimiento es vital , y espero que les sea util , lo que les expreso .