OCT and disease activity during MS /

Optical coherence tomography (OCT) is a safe and non-invasive 3D imaging tool that uses low coherent, near-infrared light to generate cross-sectional images of the retina, which can be used to quantify axonal and neuronal atrophy. Three-dimensional volumetric scans can be formed from multiple cross-sectional images of the retina and, with contemporary spectral-domain OCT (SD-OCT) devices, identification and delineation (“segmentation”) of the individual layers is now possible. SD-OCT is more reproducible, faster and has better resolution than the previous time-domain (TD-OCT) devices.

When examining the retina, numerous studies have demonstrated peripapillary retinal nerve fiber layer (RNFL) thinning and decreased total macular volume (TMV) in MS, and this thinning is more prominent in patients with a history of ON but is also observed in those without. RNFL thinning reflects damage to unmyelinated ganglion cell axons and may be due to ON-related retrograde degeneration (damage propagating backward from the site of injury). Structural damage to the retina can occur with or without the presence of ON in both MS and NMOSD. Knier B et al. MSJ 2016, found thinning of the ganglion cell layer (GCL) and inner plexiform layer (IPL) in patients with radiologically isolated and clinically isolated syndromes, suggesting that not only is neurodegeneration a prominent component of MS pathology but that it can occur early in the disease course.

Recently, Martinez-Lapiscina EH Lancet Neurol. 2016, linked the reduced peripapillary retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness with confirmed worsening of disability in patients with progressive and relapsing-remitting MS in a large multicenter cohort study. OCT has also been shown to be useful in monitoring the course of MS. Curr Treat Options Neurol. 2017.

This study investigated whether retinal OCT measures are associated with cellular and humoral inflammatory patterns in the cerebro- spinal fluid (CSF) and whether OCT measures alone or in combination with CSF variables are associated with worsening disability in relapsing-remitting MS.

JAMA Neurol. Published online May 01, 2017. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0377

JAMA Neurology | Original Investigation


Association of Retinal Architecture, Intrathecal Immunity, and Clinical Course in Multiple Sclerosis

Benjamin Knier, MD; Gildas Leppenetier, MSc; Carmen Wetzlmair, CandMed; Lilian Aly, MD;
Muna-Miriam Hoshi, MD; Verena Pernpeintner, MD; Viola Biberacher, MD; Achim Berthele, MD; Mark Mühlau, MD; Claus Zimmer, MD; Bernhard Hemmer, MD; Thomas Korn, MD

IMPORTANCE Biomarkers to estimate long-term outcomes in patients with multiple sclerosis (MS) and to assign patients to individual treatment regimens are urgently needed.

OBJECTIVE To assess whether retinal layer volumes are correlated with immune cell subsets and immunoglobulin indices in the cerebrospinal fluid and whether retinal layer volumes alone or in combination with intrathecal variables are associated with worsening of disease in patients with relapsing-remitting MS.

DESIGN, SETTING,AND PARTICIPANTS This observational cohort study included 312 patients with relapsing-remitting MS in 2 independent cohorts (72 patients with short disease duration [cohort 1] and 240 patients with longer disease duration [cohort 2]) treated at a single German university hospital from April 15, 2013, through November 11, 2015.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES The common ganglion cell and inner plexiform layer (GCIPL) and inner nuclear layer (INL) volumes were tested for association with the immunoglobulin indices and the frequencies of immune cells in the cerebrospinal fluid (including B cells, T cells, and natural killer cells) (cohort 1). Volumes of GCIPL alone (cohorts 1 and 2) or GCIPL corrected for intrathecal B-cell frequencies (cohort 1) were tested for their association with worsening disability.

RESULTS A total of 312 patients (212 women [67.9%] and 100 men [32.1%]; median age,34.0 years [interquartile range (IQR), 28.0-42.0 years]) were available for analysis. In cohort 1 (50 women [69.4%] and 22 men [30.6%]; median age, 31.0 years [IQR, 26.3-38.3 years]), with short disease durations (median, 1.0 months [IQR, 1.0-2.0 months]), low GCIPL volumes were associated with increased intrathecal B-cell frequencies (median, 1.96% [IQR, 1.45%-4.20%]) and intrathecal IgG synthesis (median cerebrospinal fluid/serum IgG index, 0.78 [IQR, 0.53-1.07]). The INL volumes correlated with the frequencies of intrathecal CD56bright natural killer cells (r = 0.28; P = .007). Individuals with low GCIPL volumes (<1.99 mm3) had a 6.4-fold risk for worsening disability during follow-up compared with patients with higher GCIPL values (95% CI, 1.7-24.2; P = .007). This finding was reproduced in cohort 2 (162 women [67.5%] and 78 men [32.5%]; median age, 34.0 years [IQR, 29.0-42.0 years]) consisting of patients with longer disease durations (median, 36.0 months [IQR, 21.0-60.0 months]) (hazard ratio, 2.4; 95% CI, 1.2-4.8; P = .02). In both cohorts, INL volumes correlated with the prospective increase in T2 lesion load and the number of gadolinium-enhancing lesions.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE Retinal layers reflect different aspects of disease activity during MS. Loss of GCIPL is associated with intrathecal B-cell immunity and constitutes an independent risk factor for worsening disability, whereas high INL volumes are associated with activity on magnetic resonance imaging in the brain parenchyma. Thus, retinal optical coherence tomography might be a means to support stratification of patients with MS for different therapeutic regimens.

In the present study, they show that retinal layers as measured by OCT are associated with distinct facets of intrathecal immunity and reflect different aspects of disease activity in MS. Low GCIPL volumes are associated with increased frequencies of intrathecal CD19+ B cells and higher rates of intrathecal immunoglobulin synthesis. In addition, low GCIPL values are a risk factor for future confirmed disability worsening. In contrast, high INL measures correlate with frequencies of intrathecal CD56 bright NK cells and paraclinical inflammatory disease activity as measured by MRI.

Analysis includes 240 patients (385 eyes) in cohort B, Cumulative fraction of patients with disability worsening (as measured by EDSS score) in patients stratified according to their GCIPL volume measurements at baseline. GCIPL values were divided into groups according to the median: 1.38 to 2.00 mm₃ (low) and 2.01 to 2.48 mm₃ (high)

The predictive value of GCIPL atrophy for subsequent disease activity was different for both MS cohorts. The effect of GCIPL loss on EDSS worsening was higher in patients with early MS compared with patients with longer disease durations.

ESPAÑOL 

La tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés) es una herramienta de imagen 3D segura y no invasiva que utiliza luz infrarroja cercana y de baja coherencia para generar imágenes transversales de la retina, que pueden usarse para cuantificar la atrofia axonal y neuronal. Los escaneos volumétricos tridimensionales pueden formarse a partir de múltiples imágenes en sección transversal de la retina y, con los dispositivos contemporáneos OCT de dominio espectral (SD-OCT), la identificación y delineación ("segmentación") de las capas individuales es ahora posible. SD-OCT es más reproducible, más rápido y tiene una mejor resolución que los dispositivos anteriores de dominio temporal (TD-OCT).

Cuando se examina la retina, numerosos estudios han demostrado un adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina peripapilares (RNFL) y disminución del volumen macular total (TMV) en la EM, y este adelgazamiento es más prominente en los pacientes con historia de neuritis óptica, pero también se observa en aquellos sin episodios previos. El adelgazamiento de RNFL refleja el daño a los axones de las células ganglionares no mielinizadas y puede deberse a una degeneración retrógrada relacionada con NO (daño que se propaga hacia atrás desde el sitio de la lesión). El daño estructural a la retina puede ocurrir con o sin la presencia de NO en MS y NMOSD. Knier B et al. MSJ 2016  encontró un adelgazamiento de la capa de células ganglionares (GCL) y la capa plexiforme interna (IPL) en pacientes con síndromes radiológicamente aislados y clínicamente aislados, lo que sugiere que no sólo la neurodegeneración es un componente prominente de la patología de MS, sino que puede ocurrir tempranamente en la enfermedad.

Recientemente, Martinez-Lapiscina EH Lancet Neurol. 2016  relaciono el espesor de la capa de fibras nerviosas retinianas perifilares (RNFL) reducida con un empeoramiento confirmado de la discapacidad en pacientes con EM progresiva y recurrente-remitente en un gran estudio de cohorte multicéntrico. La OCT ha mostrado también utilidad en la monitorización del curso de EM, Curr Treat Options Neurol 2017.

Este estudio investigó si las mediciones OCT de retina están asociadas con patrones inflamatorios celulares y humorales en el líquido cefalorraquídeo y si las medidas de OCT solas o en combinación con variables del LCR se asocian con un deterioro de la discapacidad en la EM recurrente-remitente.

JAMA Neurol. Published online May 01, 2017. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0377

JAMA Neurology | Original Investigation


Asociación de Arquitectura Retiniana, Inmunidad Intratecal y Curso Clínico de Esclerosis Múltiple

Benjamin Knier, MD; Gildas Leppenetier, MSc; Carmen Wetzlmair, CandMed; Lilian Aly, MD;
Muna-Miriam Hoshi, MD; Verena Pernpeintner, MD; Viola Biberacher, MD; Achim Berthele, MD; Mark Mühlau, MD; Claus Zimmer, MD; Bernhard Hemmer, MD; Thomas Korn, MD 

IMPORTANCE Los biomarcadores para estimar los resultados a largo plazo en pacientes con esclerosis múltiple (EM) y para asignar a los pacientes a regímenes de tratamiento individuales son urgentemente necesarios.

OBJECTIVE  Evaluar si los volúmenes de la capa de retina están correlacionados con subconjuntos de células inmunes e índices de inmunoglobulina en el líquido cefalorraquídeo y si los volúmenes de la capa de retina solos o en combinación con variables intratecal están asociados con el empeoramiento de la enfermedad en pacientes con EM recurrente-remitente . 

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS  Este estudio observacional de cohortes incluyó a 312 pacientes con EM recurrente-remitente en 2 cohortes independientes (72 pacientes con corta duración de la enfermedad [cohorte 1] y 240 pacientes con mayor duración de la enfermedad [cohorte 2] Hospital Universitario desde el 15 de abril de 2013 hasta el 11 de noviembre de 2015. 

MAIN OUTCOMES AND MEASURES  Los volúmenes de la célula ganglionar común y de la capa interna de la capa plexiforme (GCIPL) y de la capa nuclear interna (INL) fueron probados para asociarse con los índices de inmunoglobulina y las frecuencias de las células inmunes en el líquido cefalorraquídeo (incluyendo células B, células T y células asesinas naturales) (cohorte 1). Se probaron volúmenes de GCIPL solo (cohortes 1 y 2) o GCIPL corregido para las frecuencias de células B intratecal (cohorte 1) para su asociación con el empeoramiento de la discapacidad. 

RESULTS  Se dispuso de un total de 312 pacientes (212 mujeres [67,9%] y 100 hombres [32,1%], mediana de edad, 34,0 años [intervalo intercuartil  (IQR), 28,0-42,0 años]). En la cohorte 1 (50 mujeres [69,4%] y 22 hombres [30,6%], mediana de edad, 31,0 años [IQR, 26,3-38,3 años]), con una duración corta de la enfermedad), los volúmenes bajos de GCIPL se asociaron con aumento de la célula B intratecal (Mediana, 1,96% [IQR, 1,45% -4,20%]) y la síntesis de IgG intratecal (índice mediano de líquido cefalorraquídeo / IgG sérico, 0,78 [IQR, 0,53-1,07]). Los volúmenes de INL se correlacionaron con las frecuencias de células histológicas naturales de CD56bright (r = 0,28; P = 0,007). Los individuos con bajos volúmenes de GCIPL (<1,99 mm3) tuvieron un riesgo 6,4 veces mayor de incapacidad durante el seguimiento en comparación con los pacientes con valores de GCIPL (IC del 95%, 1,7-24,2; P = 0,007). Este hallazgo fue reproducido en la cohorte 2 (162 mujeres [67,5%] y 78 hombres [32,5%], mediana de edad, 34,0 años [IQR, 29,0-42,0 años]), que consta de pacientes con mayor duración de la enfermedad, 21,0-60,0 meses) (Razón de riesgo, 2,4, IC del 95%, 1,2 - 4,8, P = 0,02). En ambas cohortes, los volúmenes de INL se correlacionaron con el aumento prospectivo de la carga de lesión T2 y el número de lesiones que realzan a  gadolinio. 

CONCLUSIONS AND RELEVANCE  Las capas de la retina reflejan diferentes aspectos de la actividad de la enfermedad durante la EM. La pérdida de GCIPL se asocia con la inmunidad intratecal de las células B y un factor de riesgo independiente para el empeoramiento de la discapacidad, mientras que los volúmenes altos de INL se asocian con la actividad en la resonancia magnética en el parénquima cerebral. Por lo tanto, la tomografía de coherencia óptica de la retina podría ser un medio para apoyar la estratificación de pacientes con EM para diferentes regímenes terapéuticos . 

En el presente estudio, muestran que las capas de la retina medida por la OCT se asocian con facetas distintas de la inmunidad intratecal y reflejan diferentes aspectos de la actividad de la enfermedad en la EM. Los volúmenes bajos de GCIPL se asocian con un aumento de las frecuencias de las células B CD19 + intrathecal y mayores tasas de síntesis de inmunoglobulina intratecal. Además, los valores bajos de GCIPL son un factor de riesgo para el futuro empeoramiento confirmado de la discapacidad. Por el contrario, las altas medidas de INL se correlacionan con las frecuencias de las células NK intrathecal CD56 brillantes y la actividad de la enfermedad inflamatoria paraclínica medida por la resonancia magnética.

El valor predictivo de atrofia GCIPL para el desarrollo posterior de  actividad en la  enfermedad fue diferente para ambas cohortes MS. El efecto de la pérdida de GCIPL en el deterioro de EDSS fue mayor en pacientes con EM temprana en comparación con pacientes con períodos de enfermedad más largos.