Hipogammaglobulinemia inducida por Rituximab en Neuromielitis Optica

Cel B ( Blausen.com staff (2014)

Las terapias con anticuerpos monoclonales anti-CD20 que depletan  las células B han demostrado una eficacia clínica significativa en individuos con trastornos neuroinflamatorios y cada dia tienen uso en el  enfoque terapéutico. Estudios clinicos  demuestran consistentemente una eficacia favorable para rituximab (un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20) en los resultados clínicos en pacientes con neuromielitis óptica (NMO) (Fernandez M et al , Neurologia 2015, Kim S. et al   JAMA Neurol 2013, Damato V et al , JAMA Neurol 2016) ,   asi como el uso off label en Esclerosis Multiple  (EM) (blog). Más recientemente, ocrelizumab (un monoclonal anti-CD20 totalmente humanizado) también ha demostrado ser eficaz en EM recaida remision  y es el primer agente terapéutico que ha mostrado una reducción en la progresión de la discapacidad en un estudio de fase III de EM primaria progresiva  (blog).

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-ratón que reacciona específicamente con el antígeno CD20 expresado en linfocitos B principalmente . CD20 es una proteína integrada en la membrana y un antígeno de diferenciación de células B que parece regular el ciclo celular y la diferenciación celular. Los diferentes mecanismos de acción para rituximab incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) e inducción directa de apoptosis (Pescovitz M.D  Am J Transplant 2006). También incluye otros mecanismos como la fagocitosis y la ADCC potenciada con complemento (CR3-ADCC) (Golay J et al . Mabs 2013) La unión de rituximab a CD20 causa una rapida deplesion de las células B . Esto es seguido por una nueva repoblación de ontogenia del grupo de células B, caracterizada en primer lugar por la aparición de células inmaduras (CD38, CD10, CD24), células B naive  y finalmente célula B de memoria CD27. 

Como las células B son responsables de la producción de inmunoglobulinas, se espera que la depleción de células B pueda alterar los niveles de inmunoglobulinas. La inmunoglobulina desempeña un papel importante en la inmunidad adaptativa, y la depleción grave de inmunoglobulina, como se observa en los síndromes de inmunodeficiencia primaria, aumenta el riesgo de infección (Furst D . J M Semin Arthritis Rheum. 2009)

Una reducción profunda y duradera de las células B circulantes ocurre a los pocos días de la infusión de rituximab . El hecho de que las células plasmáticas no expresen CD20 y sean, por lo tanto, resistentes a los efectos  inmediatos de la terapia anti-CD20 se espera que preserve la inmunidad humoral , y aunque los ensayos clínicos iniciales no mostraron una hipogammaglobulinemia significativa o un aumento asociado del riesgo de infecciones graves con el uso de rituximab, recientemente ha aparecido la literatura que describe esto. (Pellkofer HL, et al  Neurology. 2011,  Kim S. et al   JAMA Neurol 2013, Salzer J, et al. Neurology. 2016) 

El potencial desarrollo de inmunodeficiencia secundaria debido a la medicación inmunosupresora, incluido el impacto de la depleción prolongada de células B sobre los niveles de IgG y el riesgo de infección, no está bien estudiado en pacientes con enfermedad autoinmune. Sin embargo, su frecuencia o consecuencias en enfermedades neurológicas no se han explorado completamente. 

En el articulo a continuacion  se evalua el efecto a largo plazo  del  rituximab sobre las inmunoglobulinas  en pacientes con NMOSD.

Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation

November 01, 2018; 5 (6) ARTICLE OPEN ACCESS

Rituximab-induced hypogammaglobulinemia in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders

Andrea Marcinnò, Fabiana Marnetto, Paola Valentino, Serena Martire, Alessia Balbo, Aurora Drago, Maria Leto, Marco Capobianco, Giancarlo Panzica, Antonio Bertolotto

First published September 14, 2018,  DOI: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000498

Abstract

Objective To evaluate the long-term effects of rituximab (RTX) on total and specific immunoglobulins (Igs) in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSDs).

Methods Total IgG, IgA, and IgM levels were evaluated in 15 patients with NMOSDs treated with RTX (median follow-up 70 months). Anti-aquaporin 4 (AQP4)-IgG titration was performed on samples from 9 positive patients. Anti-tetanus (TET), anti-varicella-zoster virus (VZV), and anti-Epstein–Barr virus nuclear antigen (EBNA) IgGs were also tested in patients with NMOSDs and in 6 healthy controls (HCs).

Results RTX reduced total IgG by 0.42 g/L per year, IgA by 0.08 g/L per year, and IgM by 0.07 g/L per year. Hypogammaglobulinemia (hypo-IgG) (IgG < 7 g/L) developed in 11/15 patients. Severe hypo-IgG (IgG < 4 g/L) was found in 3/15 patients, of whom 2 patients developed serious infectious complications. In group analysis, anti-AQP4 IgG titers were reduced by RTX over time, and a significant correlation between anti-AQP4 IgG titers and total IgG levels was found. The effects of RTX were observed on pathogen-specific IgGs as well. In particular, the levels of anti-TET IgG in patients were significantly lower than those in HCs. The half-life of anti-TET IgG was reduced by about 50% in patients compared with the general population.

Conclusions Long-term RTX treatment is associated with the risk of hypo-Ig and reduction of anti-TET protection in patients with NMOSDs. Results obtained in this study suggest the importance of monitoring total and specific Ig levels before and during treatment with anti-CD20 drugs to prevent hypo-Ig–related complications and to optimize clinical management.

Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation

November 01, 2018; 5 (6) ARTICLE OPEN ACCESS

Hipogammaglobulinemia inducida por Rituximab en Neuromielitis Optica

Abstract

Objetivo Evaluar los efectos a largo plazo del rituximab (RTX) sobre las inmunoglobulinas totales y específicas (Igs) en pacientes con desorden del espectro neuromielitis optica  (NMOSD).

Métodos Los niveles totales de IgG, IgA e IgM se evaluaron en 15 pacientes con NMOSD tratados con RTX (mediana de seguimiento de 70 meses). La titulación Anti-aquaporina 4 (AQP4) -IgG se realizó en muestras de 9 pacientes positivos. El antitetánico (TET), el virus varicela-zoster (VZV) y el antígeno nuclear del virus anti-Epstein-Barr (EBNA) IgG también se analizaron en pacientes con NMOSD y en 6 controles sanos (HC).

Resultados RTX redujo la IgG total en 0,42 g / l por año, la IgA en 0,08 g / l por año y la IgM en 0,07 g / l por año. La hipogammaglobulinemia (hipo-IgG) (IgG <7 g / l) se desarrolló en 11/15 pacientes. Se encontró hipogammaglobulinemia grave (IgG <4 g / l) en 3/15 pacientes, de los cuales 2 pacientes desarrollaron complicaciones infecciosas graves. En el análisis de grupo, los títulos de IgG anti-AQP4 se redujeron mediante RTX a lo largo del tiempo, y se encontró una correlación significativa entre los títulos de IgG anti-AQP4 y los niveles de IgG total. Los efectos de RTX también se observaron en IgG específicas de patógenos. En particular, los niveles de anti-TET IgG en pacientes fueron significativamente más bajos que los de los HC. La vida media de anti-TET IgG se redujo en aproximadamente un 50% en los pacientes en comparación con la población general.

Conclusiones El tratamiento RTX a largo plazo se asocia con el riesgo de hipo-Ig y la reducción de la protección anti-TET en pacientes con NMOSD. Los resultados obtenidos en este estudio sugieren la importancia de controlar los niveles de Ig total y específica antes y durante el tratamiento con fármacos anti-CD20 para prevenir las complicaciones relacionadas con la hipo Ig y optimizar el tratamiento clínico.

El estudio demostro  hipo IgG que ocurrió en 11/15 pacientes (73%), hipo-IgA en 6/15 pacientes (40%) e hipo-IgM en 9/15 pacientes (60%) durante el tratamiento. El porcentaje de pacientes hipo Ig aumentó con el tiempo. Se han demostrado resultados comparables en estudios sobre enfermedades reumáticas con seguimiento similar y características de dosis de RTX.

En pacientes con al menos 2 años de seguimiento, no se encontraron diferencias en la edad, niveles iniciales de IgG o tasa de recaída anualizada entre pacientes que mostraron una reducción de IgG a lo largo del tiempo y pacientes que mostraron un nivel estable de IgG durante el seguimiento.

Notablemente, todos los pacientes demostraron deplesion  de las células B CD19 + después de cada infusión RTX, lo que indica la eficacia biológica del fármaco. No se encontró asociación entre la aparición de hipo-o severa hipo-Ig  y los valores iniciales de Ig, el número de ciclos RTX y la duración del tratamiento. Finalmente, no se encontró relación entre los tratamientos inmunosupresores previos y la condición hipogammaglobulinemia basal. Es importante observar que el tamaño de la muestra de nuestra cohorte no permite realizar estadísticas adecuadas para tales análisis.

3/15 pacientes mostraron concentraciones de IgG por debajo de 4 g/l durante el tratamiento, un nivel indicativo de riesgo infeccioso aumentado. De forma similar, se encontró otro factor de riesgo independiente, es decir, concentración sérica de IgM <0,2 g / l, en 2 de nuestros pacientes. Ambas condiciones se asocian con una mayor incidencia de infecciones bacterianas, que afectan especialmente a las vías respiratorias. En el estudio  2 pacientes (13.3%) desarrollaron complicaciones infecciosas graves mientras tenían un estado de hipo IgG. Con base en el diseño y la intención del estudio actual, no es posible hacer ninguna declaración concluyente con respecto a la relación causal entre infecciones graves y RTX / hypo-Ig. Sin embargo, sí especulamos que podría existir una relación entre infecciones y RTX / hipo Ig como lo demuestran las siguientes evidencias: (1) Nunca observamos infecciones graves en otros pacientes tratados con RTX en los que los niveles de IgG e IgM eran normales; (2) los mismos pacientes nunca informaron infecciones graves durante otros tratamientos antes de iniciar RTX; y (3) la prevalencia de eventos infecciosos graves en nuestra cohorte está en línea con los reportados en la literatura.

Se observó una reducción en los niveles de IgG anti-patógeno analizados con mayor frecuencia en pacientes tratados con RTX en comparación con los HC . Además, nuestros resultados destacan la vida media de IgG anti-TET de 5,52 años (IC del 95%: 3,63 a 10,89), que representa una reducción sustancial (50%) en comparación con la T1/2 estimada en la población general. Por lo tanto, estos pacientes podrían correr el riesgo de estar desprotegidos inesperadamente del tétanos y pueden requerir una vacunación adicional. Esto es de particular interés, dada una terapia inmunosupresora, que se ha demostrado que afecta la eficacia de la inmunización activa con antígenos vitales o nuevos, bacterianos o virales.

La concentración de Ig sérica debe medirse antes del tratamiento y al menos una vez al año durante el tratamiento. En el presente estudio, no observaron ninguna reducción repentina en los niveles de Ig a lo largo del curso de tratamiento. En base a estos  datos, la monitorización anual proporciona información sobre el cambio en la concentración de Ig a lo largo del tiempo. Tal monitoreo podría prevenir la deficiencia persistente de Ig y sería útil para la prevención de complicaciones infecciosas también. De importancia, cualquier disminución en los niveles de IgG por debajo del umbral de advertencia (4 g / L) siempre fue precedida por valores deficientes (hipo-IgG) durante más de un año durante nuestro estudio.

Con respecto a las IgG anti-patógenas, nuestros datos sugieren fuertemente la medición de IgG anti-TET antes de iniciar la RTX y realizar la vacunación si es necesario. Además, la IgG anti-TET debe medirse al menos después de 5 años para evaluar cualquier necesidad adicional de garantizar la seroprotección.

Estudios asociados . 

Cambios en las subpoblaciones de linfocitos B y T en el título de anticuerpos anti-acuaporina-4 tras el tratamiento de un brote agudo con inmunoglobulinas y rituximab.  Andres C , et al . Neurologia 2015 .

Conclusion : Tras el tratamiento con Ig-IV y RTX, observaron  una importante depleción de las células B CD19⁺, así como de los subtipos de células memoria y las de cambios de isotipo, aunque todavía persistían más altas en el LCR que en la periferia. El incremento en el porcentaje de células CD8⁺ en el LCR

Secondary antibody deficiency: a complication of anti-CD20 therapy for neuroinflammation.Tallantyre EC, J Neurol. 2018 

Conclusion: Esta serie de casos ilustra varias ideas adicionales. En primer lugar, rituximab había mantenido la eficacia clínica en pacientes que no se había logrado con terapias modificadoras de la enfermedad previas (tasa de recaída anualizada previa al tratamiento de 1,8 frente a 0,4 post-rituximab). Este fue un factor clave que influyó en la decisión de continuar usando rituximab en todos los casos, a pesar de los episodios de infección. En segundo lugar, se requiere vigilancia clínica y de laboratorio para detectar los primeros signos de estas infecciones asociadas al tratamiento. En tercer lugar, una combinación de la medición de la inmunoglobulina sérica más los títulos de anticuerpos específicos de la enfermedad parece óptima para determinar el riesgo, maximizar la oportunidad de medidas preventivas y evitar el desarrollo de bronquiectasias.

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