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El estudio metagenómico del microbioma humano ha demostrado que hay cerca de 3,3 millones de genes únicos en el intestino humano, 150 veces más genes que nuestro propio genoma, y el análisis de diversidad bacteriana mostró que alrededor de 1000 especies bacterianas viven en nuestro intestino y la mayoría de ellas pertenecen a las divisiones de Firmicutes y Bacteriodetes. Además, la mayoría de las personas comparten un microbiota central que comprende de 50 a 100 especies bacterianas y un microbioma central que alberga más de 6000 grupos de genes funcionales presentes en la mayoría de los intestinos humanos. Las bacterias intestinales no solo son fundamentales para regular el metabolismo intestinal, sino que también son importantes para el sistema inmunitario del huésped (Almeida, A. et al. Nat. Biotechnol 2021).
Muchos estudios revelan una conexión significativa entre la microbiota intestinal humana, los hábitos alimentarios y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, o más precisamente, la inflamación, que es el principal objetivo a abordar para mejorar el curso de la Esclerosis Múltiple.
Muchas conexiones funcionales y disfuncionales se han explicado en virtud de la extensión de la simbiosis entre el organismo humano y la población microbiana que reside en diversas partes del cuerpo, especialmente en el tracto gastrointestinal. Está claro que la influencia de la microbiota no se limita a efectos locales sino que también se extiende a órganos remotos, particularmente al cerebro.
La comunicación entre el intestino y el cerebro se produce a través del eje intestino-cerebro (GBA), una vía de señalización bidireccional que conecta el tracto gastrointestinal y el SNC; consistente por el sistema inmunitario, nervio vago, varios neurotransmisores, el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, metabolitos bacterianos y sus derivados (Rutsch A, et al. Front Immunol 2020, Mitra S et al. J Adv Research 2022, Blacher E, et al. Nature 2019, Keefe SJ Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016, Mittal R. et al. J Cell Physiol 2017).
A través del GBA, el cerebro controla el movimiento intestinal, la secreción intestinal y las funciones sensoriales, y las señales del intestino también pueden afectar la función cerebral (Morais L et al. Nat Rev Microbiol 2021). Sorprendentemente, el papel de los microorganismos en la salud humana y el sistema neuronal comienza durante la etapa neonatal, justo después del nacimiento. Sin embargo, muchos factores de apoyo, como los hábitos alimenticios, el medio ambiente, la edad, el modo de nacimiento y el estrés, afectan el microbioma intestinal.
En la Esclerosis Múltiple, los factores ambientales son esenciales para el desarrollo de en individuos genéticamente susceptibles (Belbasis L et al. Lancet Neurol 2015, Waubant E et al. Ann Clin Trans Neurol 2019).
A continuación, algunos estudios representativos sobre la relación entre microbiota y Esclerosis Múltiple:
- Un estudio japonés, se encontró una diferencia en la composición bacteriana intestinal de 20 pacientes con EM remitente-recurrente en comparación con 40 individuos de control sanos. Algunos de los 20 pacientes con EM recibían una terapia modificadora de la enfermedad. Aunque no se observó significación (p ≥ 0,05) para las diferencias a nivel de filo entre los dos grupos, se encontraron diferencias significativas a nivel de genus (Miyake S et al. PLoS One 2015).
- En la Clínica Mayo, secuenciaron y analizaron el microbiota de 32 pacientes con EM, incluidos 12 pacientes con EMRR activa en recaída. La estructura del microbiota difirió significativamente entre el grupo de Esclerosis Múltiple y el control según el análisis de coordenadas principales. La estructura del microbiota de los pacientes con EM activa también era diferente de la de los pacientes con EM en remisión, siendo los pacientes con EM en remisión más similares a los controles sanos (Chen J et al. Sci Rep 2016).
- Cambios en el microbiota intestinal durante la exposición a DMT midiendo las diversidades beta en 151 pacientes con EM progresiva y RR (4 tratados con agentes anti-CD20, 33 con DMF, 57 con FIN, 36 con NTZ) y 33 sujetos con EM no tratados; el estudio también incluyó 40 controles sanos. La composición general del microbiota no difirió significativamente entre los pacientes con EM tratados y no tratados, pero difirió de los controles sanos. Sin embargo, se encontró que bacterias específicas estaban vinculadas a cada DMT, en general que incrementan los ácidos grasos de cadena corta. Los agentes anti-CD20 aumentaron Faecalibacterium prauznitzii, y Dimetil Fumarato aumentó Roseburia intestinalis, ambos productores de butirato. Fingolimod y Natalizumab aumentaron Ruminococcaceae, y todos los DMT aumentaron Ruthenibacterium lactatiformans. (Cox L, et al. Ann Neurol 2021).
- Cantoni y Cols, identificaron alteraciones multisistémicas en el microbiota intestinal, el sistema inmunitario y el metaboloma sanguíneo de pacientes con Esclerosis Múltiple a nivel de características globales e individuales. La integración de datos Multi-OMICS descifró una importante red biológica potencial que vincula la ingesta de carne con un aumento de los metabolitos sanguíneos asociados a la carne, una disminución de las bacterias que digieren los polisacáridos y un aumento del marcador proinflamatorio circulante (Cantoni C et al. The Lancet 2021).
- Recientemente publicado, un estudio de 148 casos daneses con esclerosis múltiple y 148 sujetos de control sanos emparejados, con secuenciación rápida de ADN microbiano fecal y hallazgos de microbiota bacteriana y viral asociada con citocinas plasmáticas, perfiles de expresión génica de células sanguíneas y actividad de la enfermedad (Thirion F. et al. BMC Genome Medicine 2023). Documentaron alteraciones considerables en la microbiota intestinal de pacientes con esclerosis múltiple que están directamente asociadas con biomarcadores sanguíneos de inflamación, y en casos sin tratamiento previo, la riqueza bacteriana se asocia positivamente con la actividad de la enfermedad.
Los cambios en la composición microbiana inducidos por la terapia modificadora de enfermedad en esclerosis múltiple pueden contribuir a la eficacia al favorecer patrones de microbiota con propiedades antiinflamatorias, Esto podría llevar a cambios del microbiota intestinal inicial asociada con el estado de la enfermedad. Iliana Katz and Colbs, documentaron como las terapias modificadoras de enfermedad DMT, en 168 participantes (sin tratamiento previo n = 75, DMF dimetilfumarato n = 33 y GA acetato glatiramero n = 60), se asociaron con cambios en la composición del microbiota fecal. Ambas terapias se asociaron con una disminución de la abundancia relativa de las familias Lachnospiraceae y Veillonellaceae. Además, DMF se asoció con una disminución de la abundancia relativa de los phyla Firmicutes y Fusobacteria y el orden Clostridiales y un aumento en el phylum Bacteroidetes. A pesar de los diferentes cambios en los taxones bacterianos, hubo una superposición entre las vías funcionales afectadas por ambas terapias (Katz I et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018).
A continuación, un artículo que resume la evidencia más reciente del impacto de los DMT en el microbioma intestinal, su asociación con el eje intestino-cerebro en la EM, así como las posibles implicaciones para los aspectos etiológicos y pronósticos de la EM.
Mult Scler Relat Disord 2023 Mar 26;73:104671. doi: 10.1016/j.msard.2023.104671.
Disease-modifying therapy for multiple sclerosis: Implications for gut microbiota
Terapia modificadora de la enfermedad para la esclerosis múltiple: implicaciones para el microbiota intestinal
Silvy Pilotto, Magdalena Zoledziewska, Giuseppe Fenu, Eleonora Cocco, Lorena Lorefice
Abstract
Antecedentes: Evidencia creciente ha sugerido la participación del microbiota intestinal en la fisiopatología de la esclerosis múltiple (EM). Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) ejercen un efecto paralelo en el microambiente intestinal con la posterior modulación del sistema inmunitario intestinal y sistémico. En este documento, resumimos la literatura actual sobre el efecto de los DMT en el microbioma intestinal y las posibles implicaciones para la EM.
Métodos: Se revisó toda la literatura disponible en PubMed sobre los efectos de los DMT en la composición del microbiota intestinal en pacientes con EM. Utilizamos múltiples combinaciones de las siguientes palabras clave: "esclerosis múltiple; enfermedad desmielinizante; microbioma intestinal; microbioma; eje cerebro-intestino; dieta; microbioma fecal; terapia modificadora de la enfermedad; inmunomodulador; interferón; acetato de glatiramero; teriflunomida; dimetilfumarato; natalizumab; alemtuzumab ; anti-CD20; fingolimod". Todos los artículos de investigación originales disponibles en inglés se incluyeron en esta revisión narrativa.
Resultados: Se consideraron elegibles diez artículos originales de texto completo, incluidos siete estudios de casos y controles y tres de cohortes. Se consideraron los DMT de primera línea, incluidos los tratamientos orales y subcutáneos (fumarato de dimetilo, acetato de glatirámero e interferón β 1b), mientras que un pequeño número de pacientes con EM recibían tratamientos con natalizumab, fingolimod y anti-CD20.
Conclusiones: la evidencia emergente informó cambios en el microbioma intestinal durante la exposición a DMT. Sin embargo, la asociación entre la exposición a DMT y los cambios microbianos fue en su mayoría indirecta, y los resultados de los diferentes estudios debían ser más consistentes. La mitigación del sesgo metodológico es necesaria para que los estudios futuros permitan la identificación de una "firma microbiana" relacionada con la fisiopatología de la EM, el papel de los DMT y las posibles implicaciones pronósticas.
Discusión
Dentro del creciente cuerpo de literatura destinada a investigar la asociación entre el microbiota intestinal y la EM, pocos estudios han evaluado los efectos de los DMT. Estos estudios, en su mayoría realizados en series pequeñas, se llevan a cabo en grupos heterogéneos de EM, y aunque se han identificado algunos cambios inducidos por DMT en el microbiota intestinal, actualmente no se informan firmas de DMT de microbiota específicas.
A pesar de estos hallazgos estimulantes, aún no se ha identificado una "firma microbiana" relacionada con la fisiopatología de la EM y la subsiguiente eficacia de la DMT. Se observó una composición microbiana diferente entre las cohortes de RRMS activas, lo que alentó los estudios sobre los efectos de los DMT en el microbiota intestinal y su eficacia. Sin embargo, la cantidad de estudios observacionales relacionados es limitada y la evidencia actualmente es contradictoria y, a menudo, está limitada por el pequeño tamaño de la población y el breve tiempo de observación. Además, se deben considerar las diferentes propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas (por ejemplo tratamiento con DMT orales), el tipo y calidad de dieta que recibe el individuo, el microambiente intestinal y las diferencias técnicas en la recolección y análisis de las muestras.
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Dr. Carlos Navas
Neurología Clínica Universitaria Colombia
Hospital San Jose Centro
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