Neuromielitis Optica NMOSD familiar, que sabemos en la actualidad?

 

"Desorden del espectro de la neuromielitis óptica" (NMOSD, por sus siglas en inglés) se utiliza como un término genérico que se refiere a la neuromielitis óptica (NMO) positiva para acuaporina-4 inmunoglobulina G (AQP4-IgG) y una serie de síndromes clínicos estrechamente relacionados pero con  AQP4-IgG negativos. El NMOSD originalmente se considero con una variedad agresiva de la esclerosis múltiple (EM), actualmente se reconoce ampliamente como un conjunto de desórdenes que son distintivos  de la Esclerosis Múltiple con respecto a la inmunopatogénesis, biomarcador AQP4-IgG, presentación clínica (con mayor compromiso y generación de discapacidad en los ataques), tratamiento distinto y el pronóstico funcional. 

La incidencia muestra un pico en adultos de mediana edad en la mayoría de los estudios ( ~ 40 años entre los pacientes AQP4-IgG positivos y 38,5 años entre los pacientes AQP4-IgG negativos) Jarius S. et al. J Neuroinflammation 2012. Prevalencias mundiales: NMOSD entre caucásicos es ~1/100 000 habitantes, con una incidencia anual de < 1 / millón de habitantes. Entre los asiáticos orientales, la prevalencia es mayor, ~3,5/100 000 habitantes, mientras que la prevalencia en afrodescendientes puede llegar a estar en 10/100000 habitantes (Hor JY et al. Front Neurol 2020, Papp V et al. Neurology 2021).

Si bien el NMOSD debe considerarse en ambos sexos, existe una fuerte preponderancia femenina independientemente de la etnia, con una proporción mujer:hombre de hasta 10:1 entre los pacientes seropositivos para AQP4-IgG, que representan la gran mayoría de NMOSD, y hasta a 3:1 en pacientes seronegativos (Borisow N.et al. Mult Scler 2016).

Entre los pacientes seropositivos AQP4-IgG en edad fértil, la proporción de sexos puede incluso llegar a 20:1.En consecuencia, las mujeres con NMOSD tienen significativamente más probabilidades de ser AQP4-IgG-positivas que los hombres . Por el contrario, MOG-EM/MOGAD afecta a mujeres y hombres en casi la misma medida. La EM muestra una preponderancia femenina similar a la reportada para el NMOSD seronegativo.

NMOSD se considera un trastorno multifactorial complejo. 

La evidencia de NMOSD  familiar ha sido limitada y se ha informado que comprende el 3 % del total de casos (Matiello M. et al., Neurology 2010), concluyendo los autores de este estudio que los datos siguieren una susceptibilidad genética compleja en NMOSD.

Un metanálisis de estudios de asociación del genoma completo en NMO mostraron una asociación de NMO positivo para AQP4-IgG con dos señales independientes en la región MHC. En particular, se ha sugerido que una de estas señales está relacionada con variaciones estructurales en la región del componente 4 del complemento. Además, se ha encontrado un efecto causal significativo entre la NMO AQP4-IgG positiva y la variante de riesgo reconocido para el lupus eritematoso sistémico. Lo más notable es que no se ha observado tal vínculo causal con las variantes de riesgo de la EM (Estrada K et al. Nat Commun 2018). Varios otros estudios han informado una asociación entre variantes genéticas y alteraciones de la expresión génica y NMO. 

En resumen, en la actualidad y con los estudios realizados, los pacientes con neuromielitis óptica tienen 2,46 más posibilidades de tener el grupo alelo DRB1*03 que los controles. El origen étnico puede influir en la susceptibilidad genética. La principal asociación de HLA con la neuromielitis óptica fue el alelo DRB1*03:01 en las poblaciones occidentales y el alelo DPB1*05:01 en Asia. Se confirmaron diferencias en la susceptibilidad genética de Esclerosis Múltiple y Neuromielitis Óptica en afrodescendientes. El grupo alelo DRB1*03 asociado con Neuromyelitis Optica también se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes sistémicas (Lupus). (Alvarenga MP et al. Sci Rep 2021)

Que sabemos de estudios familiares en Neuromielitis Optica?

Matiello y colbs nos describieron que la NMO familiar y esporádica son similares en términos de manifestaciones clínicas, edad de inicio de la enfermedad, efectos basados ​​en el género y proporción de casos positivos para AQP4-IgG (Matiello M. et al., Neurology 2010). Varios estudios nos han reportado la presentación de NMOSD en hermanas gemelas idénticas a las edades de 24 y 26 años, respectivamente (McAlpine D. Brain 1938).

En resumen,  la NMO tiene antecedentes genéticos complejos con roles prominentes de genes relacionados con el sistema inmunitario, en particular genes que codifican citoquinas y aquellos que codifican receptores de citoquinas

 

A continuación, los autores de la siguiente revisión, publicada en Mult Scler Relat Disord: descripción de 6 casos de NMOSD de tres familias y una revisión sistemática recolectando 77 casos, totalizando 83 casos de 40 familias.

 

Mult Scler Relat Disord. 2023 21 de marzo; 73: 104627. 

doi: 10.1016/j.msard.2023.104627.

Familial neuromyelitis optica spectrum disorders: Case series and systematic review

Chalothorn Wannaphut, Tatchaporn Ongphichetmetha, Piraya Satiraphan, Jiraporn Jitprapaikulsan, Metha Apiwattanakul, Sasitorn Siritho, Naraporn Prayoonwiwat, Pakawee Savangned, Natthapon Rattanathamsakul

 

Abstract

Antecedentes: El desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD, por sus siglas en inglés) se consideran un trastorno multifactorial complejo. La mayoría de los casos son esporádicos y se supone que el NMOSD familiar es una ocurrencia rara. Sin embargo, pocos estudios informaron agregación familiar del desorden.

Objetivos: Informar casos familiares de NMOSD en Tailandia y realizar una revisión sistemática de NMOSD familiar.

Métodos: Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes con NMOSD familiar en el hospital universitario. Se buscaron y revisaron sistemáticamente artículos relacionados con "genética" y "NMOSD". Incluimos pacientes con NMOSD cuyos uno o más familiares fueron diagnosticados con la misma enfermedad o esclerosis múltiple (EM). Los datos relacionados con la demografía, las características clínicas, los resultados de la enfermedad y las pruebas genéticas se recopilaron y analizaron mediante estadísticas descriptivas.

Resultados: Identificamos 6 casos familiares de 165 casos de NMOSD (3,6%) en nuestro hospital y reunimos 77 casos de una revisión sistemática, totalizando 83 casos de 40 familias. La edad media (DE) de inicio fue de 37,2 (18,0) años. NMOSD familiar involucró 1-2 generaciones con principalmente 2 individuos afectados. El patrón de parentesco más común fue el de hermandad en 21 familias (52,5%). Los síndromes iniciales fueron principalmente neuritis óptica y mielitis transversa. La IgG sérica de acuaporina-4 fue positiva en el 79,7% de los casos. La mediana del número de recaídas fue de 3 (rango 1-26). La mediana de la escala ampliada del estado de discapacidad en la última visita fue de 2 (rango 0-8). Los alelos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) informados compartidos entre los casos familiares fueron HLA-A*01 y HLA-DRB1*03.

Conclusión: el agrupamiento familiar de NMOSD es más común de lo que se esperaría en la población general. Los perfiles demográficos, clínicos y de resultados de los casos familiares no fueron diferentes de los casos esporádicos. Ciertos haplotipos HLA específicos se compartieron entre los casos familiares. Nuestra revisión sistemática destacó la predisposición genética compleja al NMOSD.

 

Revisión Sistemática

Dos investigadores independientes buscaron artículos elegibles en las bases de datos EMBASE y OVID/Medline desde el inicio hasta el 30 de diciembre de 2022 utilizando términos relacionados con "NMOSD" y "genético".

Selección de estudios

Los estudios elegibles deben incluir pacientes con NMOSD en familias con dos o más miembros diagnosticados con NMOSD (es decir, familias concordantes) o en familias con uno o más miembros diagnosticados con EM (es decir, familias discordantes).

Características demográficas

Familias concordantes (NMOSD-NMOSD): 83 casos en 40 familias

De los 83 casos incluidos, 72 casos (86,7%) eran mujeres. La mayoría de los casos eran asiáticos (44 casos, 53,0 %), seguidos de caucásicos (25,3 %), africanos (12,0 %) y latinos (9,6 %), respectivamente.

De 40 familias, el NMOSD familiar afectó principalmente a 2 personas en 37 familias (92,5%), mientras que afectó a 3 personas en las otras 3 familias (7,5%). El patrón de parentesco más común fue el de hermanos en 21 familias (52,5%), seguido de parejas de padres e hijos en 13 familias (32,5%).

Se identificaron tres pares de gemelos monocigóticos (7,5%). Solo hubo 1 familia con tres generaciones sucesivas afectadas. Sin embargo, de 1 a 2 generaciones estuvieron involucradas en el resto de las familias.

De los casos de NMOSD familiar que no involucraban hermanos (19 familias), pudieron inferir la transmisión materna en 16 familias (84,2%) y la transmisión paterna en 3 familias (15,8%). No se reportó matrimonio consanguíneo en ninguna familia.

Características clínicas de Familias concordantes (NMOSD-NMOSD)

• De 75 casos con datos disponibles, la edad media ± SD de inicio fue de 37,2 ± 18,0 años. 
• De 48 casos con datos disponibles, los síndromes iniciales más frecuentes fueron :
• Mielitis Trasversa (68,8%) y Neuritis Optica (45,8%). La concordancia intrafamiliar para el síndrome de presentación se observó en 22 casos (45,8%).
• La AQP4-IgG sérica fue positiva en 55 de 69 casos (79,7%). Otras enfermedades autoinmunes fueron documentadas en 11 casos, incluyendo tiroiditis autoinmune (n = 4), síndrome de Sjogren (n = 3), polimiositis (n = 2), posible sarcoidosis (n = 2), artritis reumatoide (n = 1), y miastenia gravis infantil (n = 1). Trece casos tenían serología anormal, incluyendo ANA positivo (n = 7), factor reumatoideo (n = 4), anti-SSA (n = 3), anti-Ro52 (n = 2), anti-histona (n = 2), anticuerpo antitiroideo (n = 1) y glicoproteína anti-β2 (n = 1). Sin embargo, estos casos no cumplían criterios diagnósticos de ninguna enfermedad específica.

Conclusiones

El agrupamiento familiar de NMOSD es más común de lo que se esperaría en la población general. La epidemiología, las características clínicas y el resultado de la enfermedad de los casos familiares son indistinguibles del NMOSD esporádico. Algunos haplotipos HLA específicos se compartieron entre los casos familiares. Se  enfatiza la susceptibilidad genética en esta enfermedad.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

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