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Mult Scler. 2018 Jan;24(1):6-11. doi:
10.1177/1352458517738131.
A review of vitamin
D supplementation as disease-modifying therapy.
Shoemaker TJ, Mowry EM
Abstract:
Multiple sclerosis (MS)
is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous sys- tem (CNS)
and a major contributor to disability of young adults in western countries. MS
prevalence is highest in areas with low vitamin D. Vitamin D is a fat-soluble
compound with numerous physiologic responses, including immune regulation. An
increasing volume of work suggests that lower levels of serum vitamin D are
associated with an increased risk of MS and a more severe disease course. With
the suggestion of a role in MS disease activity, increasing attention is being
paid to the potential of using vita- min D as an add-on therapy to established
MS disease-modifying therapies. Several preliminary studies have reported
results which have shown some promise, but none has yet provided significant
evidence of a clinically meaningful improvement. We review our recommendations
for off-label supplementation in the context of these findings
Resumen: La esclerosis múltiple (EM)
es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central
(SNC) y un importante contribuyente a la discapacidad de los adultos jóvenes en
los países occidentales. La prevalencia de la EM es más alta en áreas con poca
vitamina D. La vitamina D es un compuesto soluble en grasa con numerosas
respuestas fisiológicas, incluida la regulación inmune. Un volumen creciente de
trabajo sugiere que los niveles más bajos de vitamina D en suero se asocian con
un mayor riesgo de EM y un curso de enfermedad más grave. Con la sugerencia de
un papel en la actividad de la enfermedad de la esclerosis múltiple, se está
prestando cada vez más atención al potencial del uso de la vitamina D como una
terapia complementaria a las terapias de modificación de la enfermedad
establecidas. Varios estudios preliminares han informado resultados que han
demostrado ser prometedores, pero ninguno ha proporcionado evidencia significativa
de una mejora clínicamente significativa. Revisamos nuestras recomendaciones
para suplementos fuera de etiqueta en el contexto de estos hallazgos.
El riesgo de desarrollar EM en asocio de
niveles bajos séricos de 25 (OH) D (1 ng / ml = 2.49 nmol / L para 25 (OH) D)
se ha sugerido a través de una serie de estudios observacionales. Utilizando
datos prospectivos, Munger et al.
encontró una relación inversa entre los niveles séricos de 25 (OH) D y el
riesgo de MS entre la población blanca. El efecto fue más pronunciado con
niveles de 25 (OH) D en el quintil más alto (99.2-152.9 nmol / L); en este
rango, el odds ratio para MS (vs el quintil más bajo) fue 0,38.
El nivel de vitamina D3 no solo está
asociado con el riesgo y el inicio de la EM, sino que también parece tener un
papel en la modulación del grado de actividad de la enfermedad. En un análisis secundario realizado
por Munger et
al que incluyó hasta 2 años de
seguimiento de los participantes en el ensayo BENEFIT, la presencia de lesiones
con realce al gadolinio se asoció inversamente con los niveles de 25 (OH) D;
aquellos cuyos niveles de 25 (OH) D eran ≥50 nmol / L tenían un riesgo 39%
menor de nuevas lesiones que realzaran con gadolinio.
El estudio EPIC de 5 años
de cohorte de EM incluyó a 469 sujetos con EM recidivante o síndrome
clínicamente aislado (CIS). El estudio reveló una asociación entre los niveles
de vitamina D y la actividad de la MRI; cada nivel superior de vitamina D 10 ng
/ mL se asoció con un 15% menos de riesgo de nuevas lesiones ponderadas en T2 y
una reducción de alrededor de un tercio en el riesgo de nuevas lesiones con
gadolinio. Adicionalmente demostró que por cada nivel mayor de vitamina D3 10
ng / mL se asoció con una discapacidad posterior más baja según lo evaluado por
la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) (0.047; IC 95%:
0.091-0.003; p = 0.037).
Otro aspecto a tener en cuenta la
seguridad que se presenta con la administración de dosis suprafisiológicas de
vitamina D3.
Los autores recomiendan iniciar suplementación
de vitamina D3 entre 2000-50000 IU/dia, con control a los 3 meses de niveles,
para ajustar dosis.
Mult Scler. 2018 Jan;24(1):12-16. doi:
10.1177/1352458517737372.
Dietary fatty acids and susceptibility to multiple sclerosis.
Haase
S, Haghikia A, Gold R, Linker RA
Abstract
Background:
The
gut microbiome as well as dietary habits have recently been established as
environmental contributors to the pathogenesis of multiple sclerosis (MS), a
T-cell-mediated autoimmune disease of the central nervous system (CNS).
Objective: To summarize recent findings on
the Janus-faced effects of dietary short-chain fatty acids (SCFAs) and
long-chain fatty acids (LCFAs) on T-cell immunity with a special focus on the
gut and the microbiome as an interface linking diet and T-cell responses during
MS.
Methods: Review
article.
Results: The
autoimmune basis of MS most likely stems from an imbalance between
pro-inflammatory T helper cell (Th)1 and Th17 cells and anti-inflammatory or
regulatory mechanisms including regulatory T cells (Treg). Hence, the rationale
of currently available therapeutic interventions is to either suppress
pathogenic Th1/Th17 and/or to foster Treg responses. Dietary fatty acids are
often discussed for their detrimental role in MS. However, recent studies
investigating saturated fatty acids in animal models of MS revealed harmful as
well as beneficial effects depending on their aliphatic chain length.
Conclusion: Dietary
SCFAs constitute interesting candidates as safe and potent add-on therapy in
the immunomodulatory treatment armamentarium for relapsing-remitting MS.
Antecedentes:
el microbioma intestinal y los hábitos alimenticios se han establecido
recientemente como factores ambientales que contribuyen a la patogénesis de la
esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune mediada por células T del
sistema nervioso central (SNC).
Objetivo:
resumir los hallazgos recientes sobre los efectos con Janus-Faced (es una molécula que puede representar efectos
beneficiosos y tóxicos) de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y
ácidos grasos de cadena larga (ACLC) de la dieta , sobre la inmunidad de células T con un
enfoque especial en el intestino y el microbioma como una interfaz que vincula
la dieta y las respuestas de células T durante la EM.
Métodos:
artículo de revisión.
Resultados:
La base autoinmune de la EM probablemente se deba a un desequilibrio entre las
células T auxiliares (Th) 1 y Th17 proinflamatorias y los mecanismos
reguladores o antiinflamatorios, incluidas las células T reguladoras (Treg).
Por lo tanto, el fundamento de las intervenciones terapéuticas actualmente
disponibles es suprimir Th1 / Th17 patogénico y / o fomentar las respuestas
Treg. Los ácidos grasos provenientes de la dieta a menudo se discuten por su papel
perjudicial en la EM. Sin embargo, estudios recientes que investigaron los
ácidos grasos saturados en modelos animales de EM revelaron efectos
perjudiciales y beneficiosos dependiendo de su longitud de cadena alifática.
Conclusión:
Los AGCC de la dieta constituyen candidatos interesantes como terapia
complementaria segura y potente en el arsenal de tratamiento inmunomodulador
para EM con recaídas y remisiones.
La
asociación entre la dieta y el riesgo de desarrollar EM u otras enfermedades
inflamatorias se propuso hace ya 50 años. La mayoría de los informes
describieron una disminución del riesgo de esclerosis múltiple con el consumo
de dietas bajas en calorías ricas en pescado, verduras y fibras vegetales. En
contraste, las dietas que contienen altas cantidades de leche, carne y grasa
animal se correlacionan con una prevalencia creciente de la EM. Ya en la década
de 1950, Swank et al. observaron que las personas que consumen menos grasa animal
contenida en una típica "Dieta occidental" tuvo tasas más bajas de
MS. Coincidiendo con esto, la obesidad como resultado de la ingesta alta de
grasa demostró posteriormente que influía negativamente en la enfermedad, especialmente
durante la adolescencia. Sin embargo, estudios más recientes mostraron que el
tipo de ácido graso, en lugar de evitar la ingesta de grasa, afecta la
enfermedad. Por ejemplo, se demostró que los ácidos grasos poliinsaturados ω-3
inducen un fenotipo más bien antiinflamatorio, mientras que se descubrió que
los ácidos grasos poliinsaturados ω-6 promueven un entorno proinflamatorio.
Un
componente integral de la "Dieta occidental" son los ácidos grasos
saturados de cadena media y larga (LCFA),
como el ácido láurico (AL) con una cola alifática de 12 átomos de carbono. El
ácido láurico promueve la diferenciación de las células T CD4 + murinas y
humanas hacia las células Th1 y Th17, produciendo las citocinas
proinflamatorias interferón-γ (IFN-γ) e IL-17A. El efecto del ácido láurico en
la polarización de las células Th17 está directamente mediado y no se produce a
través de los efectos sobre las células dendríticas (DC). LCFA también suprime
la diferenciación de las células T reguladoras (Treg) y disminuyó la expresión
de la citocina antiinflamatoria IL-10
En
forma natural, los AGCC como el propionato (PA), el acetato y el butirato se
generan por fermentación bacteriana y se encuentran entre los más abundantes de
estos metabolitos derivados de la dieta , con concentraciones que varían de 50 a 100 mM.
En el intestino, se demostró que los AGCC
actúan a través de vías de señalización tales como la activación de los
receptores acoplados a la proteína G (GPCR), la inhibición de las desacetilasas
de histonas (HDAC) y la estimulación de la actividad de histona
acetiltransferasa. Los AGCC administrados por vía oral promueven la
diferenciación de las células Treg actuando directamente sobre las células CD4
+ T en el intestino o actuando como inhibidores de HDAC en el intestino,
manteniendo la acetilación de los genes importantes para la función Treg. En un
modelo murino, la administración de AGCC
aumentó el nivel de células Treg en el intestino.
Por
lo tanto, SCFA, como nutrientes naturales o productos de fermentación, puede
representar una opción terapéutica atractiva para enfermedades autoinmunes como
la EM, desencadenando potencialmente la producción de células Treg
antiinflamatorias. Hasta el momento, influir en la EM a través de efectos
directos sobre las células Treg, por ejemplo, a través de anticuerpos anti-CD28
súper-agonistas, se ha considerado valioso, pero no es factible en la práctica
a menos que en condiciones experimentales específicas. Por el contrario, los
AGCC son productos naturales con un bajo perfil de efectos secundarios, lo que
los hace atractivos para futuros ensayos clínicos en pacientes con EM, por
ejemplo, como terapia adicional para inmunoterapias establecidas o como
antecedentes para recomendaciones dietéticas.
Mult Scler. 2018 Jan;24(1):17-21. doi: 10.1177/1352458517737396.
Hormones and MS: Risk factors, biomarkers, and therapeutic targets.
Bove R, Gilmore W.
Abstract: Sex differences in
epidemiological, clinical, and pathological features of multiple sclerosis (MS)
have been observed for decades, establishing a foundation for more recent
progress in our understanding of their overall impact on the disease. In the
ACTRIMS session on Hormones, Sex Chromosomes, and MS: Risk Factors, Biomarkers,
and Therapeutic Targets, this progress was summarized in three presentations by
pioneers in the field, revealing evidence that sex chromosomes, epigenetic
factors, and sex hormones function as interactive determinants of disease risk
and phenotype in a fashion dependent upon life stage, from prenatal
development, childhood, and adolescence to adulthood and aging. Implications
for the effects of puberty, pregnancy, menopause, and andropause on autoimmune
and neurodegenerative mechanisms were discussed, along with potential
applications of exogenous hormones. Although several limitations in current
approaches and concepts were noted, current insights pave the way for future
progress in our understanding of this enigmatic disease.
Mult Scler. 2018 Jan;24(1):22-31. doi: 10.1177/1352458517737394.
Sex
chromosome contributions to sex differences in multiple
sclerosis susceptibility
and progression.Voskuhl RR, Sawalha AH, Itoh Y
Abstract
BACKGROUND: Why are women more susceptible to multiple
sclerosis, but men have worse disability progression? Sex differences in
disease may be due to sex hormones, sex chromosomes, or both.
OBJECTIVE: Determine whether differences in sex
chromosomes can contribute to sex differences in multiple
sclerosis using
experimental autoimmune encephalomyelitis.
METHODS: Sex chromosome transgenic mice, which
permit the study of sex chromosomes not confounded by differences in sex
hormones, were used to examine an effect of sex chromosomes on autoimmunity and
neurodegeneration, focusing on X chromosome genes.
RESULTS: T-lymphocyte DNA methylation studies of
the X chromosome gene Foxp3 suggested that maternal versus paternal imprinting
of X chromosome genes may underlie sex differences in autoimmunity. Bone marrow
chimeras with the same immune system but different sex chromosomes in the
central nervous system suggested that differential expression of the X
chromosome gene Toll-like receptor 7 in neurons may contribute to sex
differences in neurodegeneration.
CONCLUSION: Mapping the transcriptome and methylome
in T lymphocytes and neurons in females versus males could reveal mechanisms
underlying sex differences in autoimmunity and neurodegeneration.
ANTECEDENTES: ¿Por qué las mujeres son más susceptibles a la esclerosis
múltiple, pero los hombres tienen una peor progresión de la discapacidad? Las
diferencias de sexo en la enfermedad pueden deberse a hormonas sexuales,
cromosomas sexuales, o ambos.
OBJETIVO: Determinar si las diferencias en los cromosomas sexuales pueden
contribuir a las diferencias sexuales en la esclerosis múltiple mediante el uso
de encefalomielitis autoinmune experimental.
MÉTODOS: Los ratones transgénicos cromosómicos sexuales, que permiten el
estudio de los cromosomas sexuales no confundidos por las diferencias en las
hormonas sexuales, se utilizaron para examinar un efecto de los cromosomas
sexuales sobre la autoinmunidad y la neurodegeneración, centrándose en los
genes del cromosoma X.
RESULTADOS: Estudios de metilación del ADN de los linfocitos T del gen del
cromosoma X Foxp3 sugirió que la impronta materna frente a la impresión paterna
de los genes del cromosoma X puede ser la base de las diferencias de sexo en la
autoinmunidad. Las quimeras de médula ósea con el mismo sistema inmune pero
diferentes cromosomas sexuales en el sistema nervioso central sugirieron que la
expresión diferencial del gen del cromosoma X El receptor Toll-like 7 en las
neuronas puede contribuir a las diferencias sexuales en la neurodegeneración.
CONCLUSIÓN: mapear el transcriptoma y el metiloma en los linfocitos T y las
neuronas en las mujeres frente a los hombres podría revelar los mecanismos
subyacentes a las diferencias de sexo en la autoinmunidad y la
neurodegeneración.
Existe un aumento de la susceptibilidad de las
mujeres en comparación con los hombres en la EM y muchas enfermedades
autoinmunes. Además, las respuestas inmunes son más sólidas en las mujeres
sanas en comparación con los hombres, incluidas las respuestas autoantígenas
específicas en la EM. Además, se observó una mayor tasa de recaída en las
mujeres en comparación con los hombres que tienen RRMS durante toda la
enfermedad y a cualquier edad. En los primeros 5 años de la enfermedad, (Brain. 2013) los
pacientes con EMRR con al menos cuatro recaídas al año tienen una mayor
proporción de mujer-hombre (3,3: 1) que los pacientes que no experimentan
recaídas (2,3: 1).
Por el contrario, el riesgo de progresión de la
discapacidad a largo plazo es mayor en los hombres. (Brain. 2003). Un estudio de historia
natural de pacientes con EM no tratados encontró que el sexo masculino se
asoció con un menor tiempo y una menor edad para la conversión a esclerosis
múltiple progresiva secundaria (SPMS) Koch et al , mientras que otro mostró que los hombres
tienen un fenotipo de enfermedad más grave que resulta en más rápido
acumulación de discapacidad(J Neurol Sci. 2009). Otro mostró que ser varón y tener una edad más
avanzada de inicio predijo una progresión más rápida de la discapacidad( Mult Scler. 2012).
Effect of puberty on multiple sclerosis risk and course.
Waubant E
Abstract: Puberty
occurs over several years and is a time of major sex hormone changes. These
changes impact many physiological functions including immune system maturation.
This review details the cur- rent understanding of the impact of puberty on the
risk to develop multiple sclerosis (MS) and the age at which it occurs, as well
as its effect on the risk of relapses.
Resumen: La pubertad ocurre
durante varios años y es un momento de cambios importantes en las hormonas
sexuales. Estos cambios afectan muchas funciones fisiológicas, incluida la
maduración del sistema inmune. Esta revisión detalla la comprensión actual del
impacto de la pubertad sobre el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple (EM)
y la edad a la que ocurre, así como su efecto sobre el riesgo de recaídas.
En niños con una edad posterior a la menarquia, asociados
con eventos desmielinizantes incluyendo
encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuritis óptica aislada, mielitis
transversa aislada, neuromielitis óptica y esclerosis múltiple, se asoció con
un menor riesgo de diagnóstico posterior de MS (HR 0,64). Además, la edad de
inicio también puede asociarse con la primera y segunda recuperación de la
recaída, ya que los niños se recuperaron mejor que los adultos.
Investigation of probiotics in multiple sclerosis.
Tankou SK, Regev
K, Healy BC, Cox LM, Tjon E, Kivisakk P, Vanande IP, Cook S, Gandhi R, Glanz B, Stankiewicz J, Weiner HL.
Abstract
Ninguna de las terapias modificadoras de la enfermedad
(DMT) que se usan actualmente para el tratamiento de la esclerosis múltiple
(EM) es 100% efectiva. Además, los efectos secundarios asociados con el uso de
estos DMT han limitado la práctica de la terapia combinada. Por lo tanto,
existe la necesidad de agentes inmunomoduladores seguros para afinar el manejo
de la EM. El microbioma intestinal juega un papel importante en la
autoinmunidad, y varios estudios han informado alteraciones en el microbioma
intestinal de pacientes con EM. Los estudios en un modelo animal de EM han
identificado miembros de la microflora comensal del intestino que exacerban o
mejoran la neuroinflamación. Los probióticos representan un agente
inmunomodulador oral no tóxico que podría usarse en combinación con la terapia
actual con EM. Diseñamos un estudio piloto para investigar el efecto de VSL3 en
el microbioma intestinal y la función del sistema inmunitario periférico en
controles sanos y pacientes con EM. La administración de VSL3 se asoció con una
mayor abundancia de muchos taxa con taxa enriquecidas que predominan en las
especies de Lactobacillus, Streptococcus y Bifidobacterium. En el nivel inmune,
la administración de VSL3 indujo una respuesta inmune antiinflamatoria periférica
caracterizada por una disminución de la frecuencia de monocitos intermedios (CD14highCD16low),
una intensidad de fluorescencia media disminuida (MFI) de CD80 en monocitos
clásicos y una disminución del antígeno-antígeno leucocitario humano D (HLA-DR)
MFI en células dendríticas.
Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que el uso
de VSL3 probiótico puede inducir cambios en la composición de la microbiota
intestinal que se asocian con una respuesta inmune innata periférica
antiinflamatoria en los controles y pacientes con EM. Estos efectos
inmunomoduladores no persistieron después de la interrupción de VSL3.
Mult Scler. 2018 Jan;
Multiple sclerosis genetics
Ester Canto and Jorge R
Oksenberg
Abstract: A broad scientific consensus
has emerged linking multiple sclerosis (MS) risk to multiple independent and
interacting DNA variants that are relatively frequent in the population and act
in concert with environmental exposures. The multifactorial, polygenic model of
heritability provided the rationale and impetus to pursue genome-wide
association studies (GWAS), which have been highly successful in uncovering
genetic variants influencing susceptibility. Over 200 loci have been firmly
associated with MS susceptibility. The main association signal genome-wide maps
to the major histocompatibility com- plex (MHC) gene cluster in
chromosome 6p21. This association has been observed across all populations
studied. However, a significant proportion of MS heritability remains
unexplained. Decoding the genetics of MS represents a long-standing and
important research goal in this disease, as the demonstration of even modest
functional genomic effects on risk or the course of MS is likely to reveal
fundamental disease mechanisms and possibly yield new therapeutic
opportunities.
Resumen: Ha surgido un amplio consenso científico que
vincula el riesgo de esclerosis múltiple (EM) con múltiples variantes de ADN
independientes e interactivas que son relativamente frecuentes en la población
y que actúan de acuerdo con las exposiciones ambientales. El modelo
polifacético de heredabilidad multifactorial proporcionó la razón y el impulso
para realizar estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que han sido
muy exitosos para descubrir variantes genéticas que influyen en la
susceptibilidad. Más de 200 loci se han asociado firmemente con la
susceptibilidad a la EM. La asociación principal señaliza la totalidad del
genoma se asigna al conjunto de genes del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) en el cromosoma 6p21. Esta asociación se ha observado en todas las
poblaciones estudiadas. Sin embargo, una proporción significativa de la
heredabilidad de la EM permanece sin explicación. Descodificar la genética de
la EM representa un objetivo de investigación importante y de larga data en
esta enfermedad, ya que la demostración de efectos genómicos funcionales
incluso modestos sobre el riesgo o el curso de la EM es probable que revele.
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