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La Esclerosis Múltiple
usualmente comienza con un curso clínico recurrente remitente (RR), que se
caracteriza por episodios de disfunción neurológica, llamados recaídas,
relacionados con el desarrollo de lesiones dentro del SNC. La remisión completa
de los síntomas generalmente ocurre durante las primeras etapas de la
enfermedad. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, después de un período
de tiempo variable, la enfermedad entra en una fase de progresión gradual de la
discapacidad, denominada EM secundaria progresiva (SP). Aunque la naturaleza de
los síntomas y la duración de la fase RR son extremadamente variables, la
acumulación de discapacidad durante la fase SP parece ser bastante constante en
la mayoría de los pacientes, independientemente del curso inicial.
En aproximadamente
el 10-15% de los pacientes con EM, la enfermedad se caracteriza por una
progresión constante de la discapacidad neurológica desde el comienzo, con un
aumento continuo e irreversible del deterioro funcional durante meses o años,
además de pequeñas fluctuaciones. Estos pacientes son diagnosticados con EM
primaria progresiva (PPMS). (Miller 2007)
Después de una revisión
por un panel internacional en 1996 (Lublin 1996) la
definición de SPMS se estandarizó como un curso de enfermedad RR inicial, seguido
de progresión con o sin recaídas ocasionales, remisiones menores y mesetas (estabilidad)
. La reciente revisión de 2013 (Lublin 2014)
destacó que SPMS generalmente se diagnostica retrospectivamente por un
historial de empeoramiento gradual después del curso RR inicial y que se
necesitan criterios clínicos, de imagen (MRI), inmunológicos o patológicos para
caracterizar el punto de transición cuando el RRMS se convierte en SPMS. El
significado de la progresión de la enfermedad, determinado anualmente por la
historia o la medida objetiva del cambio de la discapacidad, también se ha
discutido. La palabra "progresión" denota el empeoramiento continuo
del deterioro neurológico, independientemente de las recaídas, durante un
período de al menos 6 o 12 meses. La progresión clínica no es uniforme, pero
puede estabilizarse y caracterizarse por períodos de estabilidad relativa. Por
lo general, es difícil determinar el momento preciso de la transición de la fase
RR a la fase SP, lo que implica que los médicos usualmente diagnostican SPMS
retrospectivamente, después de varios años de empeoramiento neurológico
continuo documentado.
La conversión a
esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) se asocia con un pronóstico
relativamente pobre, que se debe en parte al efecto limitado de las terapias
modificadoras de la enfermedad disponibles en la enfermedad progresiva (Ontaneda
, 2015 ) Hasta la fecha, no se ha aceptado universalmente ninguna
definición para SPMS; SPMS es principalmente diagnosticado en retrospectiva, esta
falta de definición coherente para SPMS
ha dado lugar a la heterogeneidad en los criterios de inclusión para ensayos
clínicos y ha limitado la capacidad de estudiar los biomarcadores que pueden
caracterizar este curso de la enfermedad.
Un
excelente articulo y revisión sobre refinicion del criterio de Esclerosis Multiple
Secundaria Progresiva es el siguiente, donde unos investigadores, liderados por
Dr Lorscheider J et al. Brain 2016usando el conjunto de datos MSBase, desarrollo
una medida objetiva que refleja el empeoramiento de la enfermedad a
largo plazo.
MSBase
incluye datos clínicos de más de 34,154 pacientes y 113 centros de EM en 34
países. Las definiciones de SPMS se basaron en los siguientes criterios:
empeoramiento de la Escala del Estado de Discapacidad Ampliada (EDSS), EDSS
mínimo en progresión, puntuación mínima del Sistema Funcional Piramidal (FS) en
progresión, tiempo hasta la progresión confirmada, confirmación dentro del
mismo FS que desencadenó la progresión, actividad de recaída antes del evento
de progresión y actividad de recaída posterior a progresión.
De
17,356 pacientes con suficiente seguimiento y datos completos, SPMS se diagnosticó
en 2360 (14%).
La
mejor definición incluyo:
- Un empeoramiento de EDSS de 1 punto con EDSS ≤5.5 o empeoramiento de EDSS de 0.5 puntos con EDSS ≥6.0, en ausencia de una recaída
- Una puntuación mínima de EDSS de 4
- Puntuación de FS piramidal de ≥2
- El empeoramiento confirmado durante ≥3 meses, y
- Confirmación de empeoramiento dentro del mismo SF como empeoramiento.
Esta
definición identificó 18% de los pacientes como conversión a SPMS. Entre
aquellos con ≥5 años de seguimiento después del diagnóstico SPMS según esta
definición, el 78% tenía un empeoramiento continuo de la discapacidad y el 70%
necesitaba usar al menos un bastón para caminar 100 m. Esta definición también
permitió el diagnóstico 3 años antes que el diagnóstico clínico de SPMS por
parte del médico tratante.
Ahora bien , de
acuerdo con las directrices de la Agencia Médica Europea (EMA)
, el objetivo de cualquier tratamiento propuesto para SPMS debe ser la
prevención o el retraso de la acumulación de discapacidad. Idealmente, los
ensayos clínicos en SPMS deberían inscribir pacientes sin recaídas recientes y
actividad neurorradiológica. Además, una progresión constante, independiente de
las recaídas clínicas, debe documentarse en el período inmediatamente anterior
a la inscripción.
En el reciente artículo publicado en LANCET , y que sus resultados
fueron expuestos inicialmente en eposter y plenaria (ECTRIMS. Kappos L. Sep 16, 2016; 147077) y en (AAN, poster Neurology 2017 ) Nos brinda los resultados
completos del estudio EXPAND, que muestra reducciones significativas en el
riesgo de progresión de discapacidad a 3 meses (punto final primario) y progresión
de discapacidad confirmada a seis meses con siponimod versus placebo.Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis. (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study
Prof Ludwig Kappos, MD, Prof
Amit Bar-Or, MD, Prof Bruce A C Cree, MD, Robert J Fox, MD, Prof
Gavin Giovannoni, MD, Prof Ralf Gold, MD, Prof Patrick Vermersch, MD, Prof Douglas L Arnold, MD, Sophie Arnould, MSc, Tatiana
Scherz, MD, Christian Wolf, MD, Erik Wallström, MD, Frank
Dahlke, MD for the EXPAND Clinical Investigators
Published: 22 March 2018
Summary
Background
No treatment has consistently shown efficacy
in slowing disability progression in patients with secondary progressive
multiple sclerosis (SPMS). We assessed the effect of siponimod, a selective
sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor1,5 modulator, on
disability progression in patients with SPMS.
Methods
This event-driven and exposure-driven,
double-blind, phase 3 trial was done at 292 hospital clinics and specialised
multiple sclerosis centres in 31 countries. Using interactive response
technology to assign numbers linked to treatment arms, patients (age 18–60
years) with SPMS and an Expanded Disability Status Scale score of 3·0–6·5 were
randomly assigned (2:1) to once daily oral siponimod 2 mg or placebo for up to
3 years or until the occurrence of a prespecified number of confirmed
disability progression (CDP) events. The primary endpoint was time to 3-month
CDP. Efficacy was assessed for the full analysis set (ie, all randomly assigned
and treated patients); safety was assessed for the safety set. This trial is
registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01665144.
Findings
1651 patients were randomly assigned between
Feb 5, 2013, and June 2, 2015 (1105 to the siponimod group, and 546 to the
placebo group). One patient did not sign the consent form, and five patients
did not receive study drug, all of whom were in the siponimod group. 1645
patients were included in the analyses (1099 in the siponimod group and 546 in
the placebo). At baseline, the mean time since first multiple sclerosis
symptoms was 16·8 years (SD 8·3), and the mean time since conversion to SPMS
was 3·8 years (SD 3·5); 1055 (64%) patients had not relapsed in the previous 2
years, and 918 (56%) of 1651 needed walking assistance. 903 (82%) patients
receiving siponimod and 424 (78%) patients receiving placebo completed the
study. 288 (26%) of 1096 patients receiving siponimod and 173 (32%) of 545
patients receiving placebo had 3-month CDP (hazard ratio 0·79, 95% CI
0·65–0·95; relative risk reduction 21%; p=0·013). Adverse events occurred in
975 (89%) of 1099 patients receiving siponimod versus 445 (82%) of 546 patients
receiving placebo; serious adverse events were reported for 197 (18%) patients
in the siponimod group versus 83 (15%) patients in the placebo group.
Lymphopenia, increased liver transaminase concentration, bradycardia and
bradyarrhythmia at treatment initiation, macular oedema, hypertension,
varicella zoster reactivation, and convulsions occurred more frequently with
siponimod than with placebo. Initial dose titration mitigated cardiac
first-dose effects. Frequencies of infections, malignancies, and fatalities did
not differ between groups.
Interpretation
Siponimod reduced the risk of disability
progression with a safety profile similar to that of other S1P modulators and
is likely to be a useful treatment for SPMS.
Siponimod versus placebo en la esclerosis múltiple progresiva secundaria (EXPAND): un estudio doble ciego, aleatorizado, de fase 3
Resumen
Ningún tratamiento ha demostrado consistentemente
eficacia para desacelerar la progresión de la discapacidad en pacientes con
esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS). Evaluamos el efecto de
siponimod, un modulador selectivo de esfingosina 1-fosfato (S1P) receptor 1,5,
sobre la progresión de la discapacidad en pacientes con SPMS.
Métodos
Este ensayo controlado por eventos y doble ciego, fase 3,
impulsado por exposición, se realizó en 292 clínicas hospitalarias y centros de
esclerosis múltiple especializados en 31 países. Utilizando la tecnología de
respuesta interactiva para asignar números vinculados a los brazos de
tratamiento, los pacientes (edad 18-60 años) con SPMS y un puntaje de Escala de
Estado de Discapacidad Ampliada de 3.0-6.5 fueron asignados aleatoriamente (2:1)
a siponimod oral una vez al día 2 mg o placebo durante hasta 3 años o hasta la
aparición de un número preestablecido de eventos confirmados de progresión de
la discapacidad (CDP). El punto final primario fue el tiempo hasta 3 meses CDP.
La eficacia se evaluó para el conjunto de análisis completo (es decir, todos los
pacientes asignados y tratados aleatoriamente); la seguridad se evaluó para el
conjunto de seguridad. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov,
número NCT01665144.
Resultados
1651 pacientes fueron asignados aleatoriamente entre el 5
de febrero de 2013 y el 2 de junio de 2015 (1105 para el grupo siponimod y 546
para el grupo placebo). Un paciente no firmó el formulario de consentimiento y
cinco pacientes no recibieron el medicamento del estudio, todos estaban en el
grupo de siponimod. 1645 pacientes se incluyeron en los análisis (1099 en el
grupo siponimod y 546 en el placebo). Al inicio del estudio, el tiempo promedio
desde la aparición de los primeros síntomas de esclerosis múltiple fue de 16.8
años (SD 8.3), y el tiempo promedio desde la conversión a SPMS fue de 3.8 años
(SD 3.5); 1055 (64%) pacientes no habían recaído en los 2 años previos, y 918
(56%) de 1651 necesitaban asistencia para caminar. 903 (82%) pacientes que
recibieron siponimod y 424 (78%) pacientes que recibieron placebo completaron
el estudio. 288 (26%) de 1096 pacientes que recibieron siponimod y 173 (32%) de
545 pacientes que recibieron placebo tuvieron 3 meses de CDP (cociente de riesgo
0.79, IC 95% 0.65-0.95, reducción del riesgo relativo 21%; p = 0.013). Los
eventos adversos ocurrieron en 975 (89%) de 1099 pacientes que recibieron
siponimod frente a 445 (82%) de 546 pacientes que recibieron placebo; se
informaron eventos adversos graves en 197 (18%) pacientes en el grupo de
siponimod frente a 83 (15%) en el grupo de placebo. La linfopenia, el aumento
de la concentración de transaminasas hepáticas, la bradicardia y la
bradiarritmia al inicio del tratamiento, el edema macular, la hipertensión, la
reactivación de varicela zóster y las convulsiones se produjeron con mayor
frecuencia con siponimod que con placebo. La titulación de la dosis inicial
mitiga los efectos de la primera dosis cardíaca. Las frecuencias de
infecciones, tumores malignos y muertes no difirieron entre los grupos.
Interpretación
Siponimod redujo el riesgo de progresión de la
discapacidad con un perfil de seguridad similar al de otros moduladores S1P y
es probable que sea un tratamiento útil para SPMS.
El estudio EXPAND es el mayor estudio aleatorizado,
controlado en la EMSP hasta la fecha.
Siponimod es un modulador del receptor S1P , que actúa selectivamente en S1P1 y S1P5, sin
necesidad de fosforilación in vivo. El siponimod se elimina la mayor parte dentro de los 7 días de la interrupción debido
a una vida media de aproximadamente 30 horas.
Los moduladores del receptor S1P actúan en esclerosis múltiple, uniéndose a S1P1 expresado en linfocitos y
reteniendo selectivamente un subconjunto de linfocitos en tejidos linfoides.
Esta retención selectiva evita la recirculación de linfocitos potencialmente
autoagresivos y la infiltración en el SNC. La evidencia de los modelos
preclínicos sugiere que los moduladores del receptor S1P también podrían tener
efectos directos en el SNC a través de la modulación de S1P1 y S1P5 en
astrocitos, oligodendrocitos y axones.
El criterio
de valoración principal del estudio fue una mejoría en el tiempo en tres meses
midiendo la progresión de la discapacidad, según lo medido por la escala de estado
de discapacidad (EDSS), en comparación con el placebo. Los objetivos secundarios incluyeron el retraso en
el tiempo de seis meses confirmado de la progresión de la discapacidad en
comparación con el placebo, al tiempo que confirmó el empeoramiento de al menos el
20% del valor basal en el tiempo del test medición caminata de 25 pies (T25FW),
volumen de la lesión T2, la tasa anual de recaídas (ARR), y la seguridad y
tolerabilidad de Siponimod en los
pacientes con EMSP.
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| demografia estudio |
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| Tiempo hasta 3 meses CDP (punto final primario). |
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Tiempo hasta 6 meses CDP (punto final secundario).
Puntos finales relacionados con MRI en el conjunto de análisis completo
(A) Cambio absoluto en el volumen total de lesiones cerebrales en la MRI potenciada en T2 desde el inicio hasta el mes 24 (segundo punto final secundario clave). (B) Porcentaje de cambio en el volumen cerebral desde el inicio hasta el mes 24 (punto final secundario). Las barras son IC del 95%. El volumen de lesiones T2 se evaluó en 1494 pacientes (997 siponimod vs 497 placebo) en el mes 12 y en 913 pacientes (614 vs 299) en el mes 24. El cambio porcentual en el volumen cerebral se evaluó en 1342 pacientes (903 siponimod frente a 439 placebo) en el mes 12 y en 709 pacientes (470 vs 239) en el mes 24.
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En esta población con discapacidades establecidas, el siponimod retrasó la
progresión de la discapacidad adicional medida por un cambio confirmado de 3
meses en la puntuación de EDSS. Los análisis de sensibilidad del punto final
primario y los efectos observados en la CDP a los 6 meses y otros resultados
secundarios clínicos y de IRM, notablemente la reducción en la pérdida de
volumen cerebral (un marcador objetivo de daño tisular permanente), fueron
consistentes con este resultado.
La revisión de subgrupos también sugiere que
el efecto del tratamiento se volvió menos pronunciado a medida que aumentaba la
edad, la discapacidad, la duración de la enfermedad basal y la disminución de
los signos de actividad de la enfermedad. EXPAND no mostró un efecto
significativo en T25FW.
El perfil de seguridad de
siponimod en EXPAND generalmente se alineó con el de otras drogas en la clase.
Los eventos adversos más frecuentes en pacientes con siponimod que con placebo
incluyeron concentraciones elevadas de transaminasas hepáticas, bradicardia al
inicio del tratamiento, edema macular, hipertensión, reactivación del virus
varicela zóster y convulsiones, todos los cuales se han descrito anteriormente
en el contexto de la modulación del receptor S1P en la esclerosis múltiple Las
frecuencias globales de infecciones no se incrementaron, ni las frecuencias de
muerte y tumores malignos.
Esperemos que las agencias reguladoras tanto FDA y EMA , con la informacion de este estudio EXPAND , definan si siponimod se convierte en una alternativa unica en el momento , para el manejo de pacientes con Esclerosis Multiple Secundaria Progresiva .
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