Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple

La Academia Americana  de Neurología (AAN) ha publicado una nueva guía práctica sobre el uso de la vacunación y la inmunización en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), que aconseja que los pacientes reciban las vacunas recomendadas, incluidas las vacunas anuales contra la gripe, a menos que existan contraindicaciones específicas, como el tratamiento activo con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Practice guideline update summary: Vaccine-preventable infections and immunization in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P.

Abstract

OBJECTIVE: 

To update the 2002 American Academy of Neurology (AAN) guideline regarding immunization and multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

The panel performed a systematic review and classified articles using the AAN system. Recommendations were based on evidence, related evidence, principles of care, and inferences according to the AAN 2011 process manual, as amended.

MAJOR RECOMMENDATIONS LEVEL B EXCEPT WHERE INDICATED: 

Clinicians should discuss the evidence regarding immunizations in MS with their patients and explore patients' opinions, preferences, and questions. Clinicians should recommend that patients with MS follow all local vaccine standards, unless there are specific contraindications and weigh local vaccine-preventable disease risks when counseling patients. Clinicians should recommend that patients with MS receive the influenza vaccination annually. Clinicians should counsel patients with MS about infection risks associated with specific immunosuppressive/immunomodulating (ISIM) medications and treatment-specific vaccination guidance according to prescribing information (PI) and vaccinate patients with MS as needed at least 4-6 weeks before initiating patients' ISIM therapy. Clinicians must screen for infections according to PI before initiating ISIM medications (Level A) and should treat patients testing positive for latent infections. In high-risk populations, clinicians must screen for latent infections before starting ISIM therapy even when not specifically mentioned in PI (Level A) and should consult specialists regarding treating patients who screen positive for latent infection. Clinicians should recommend against using live-attenuated vaccines in people with MS receiving ISIM therapies. Clinicians should delay vaccinating people with MS who are experiencing a relapse.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Resumen de la actualización de la guía práctica: Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de la Academia Americana de Neurología.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P. 

Resumen

OBJETIVO:

Actualizar la guía de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2002 sobre inmunización y Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS

El panel realizó una revisión sistemática y artículos clasificados utilizando el sistema AAN. Las recomendaciones se basaron en evidencia, evidencia relacionada, principios de cuidado e inferencias de acuerdo con el manual de proceso AAN 2011, según enmendado.

RECOMENDACIONES PRINCIPALES NIVEL B, EXCEPTO DONDE SE INDICA:

Los médicos deben analizar la evidencia sobre las vacunas en la Esclerosis Múltiple con sus pacientes y explorar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas, a menos que existan contraindicaciones específicas y sopesen los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza anualmente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple sobre los riesgos de infección asociados con los medicamentos inmunosupresores / inmunomoduladores (ISIM) específicos y la guía de vacunación específica del tratamiento de acuerdo con la información de prescripción (PI) y vacunar a los pacientes con Esclerosis Múltiple según sea necesario al menos 4-6 semanas antes de iniciar la terapia  ISIM. Los médicos deben detectar infecciones de acuerdo con PI antes de iniciar los medicamentos ISIM (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que dan positivo por infecciones latentes. En poblaciones de alto riesgo, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar la terapia con ISIM, incluso cuando no se menciona específicamente en IP (Nivel A) y deben consultar a especialistas con respecto al tratamiento de pacientes que dan positivo por infección latente. Los médicos deben recomendar no usar vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias ISIM. Los médicos deben retrasar la vacunación de las personas con Esclerosis Múltiple que experimenten una recaída.

Con base en su revisión de la evidencia, principios de atención e inferencias, los autores hicieron las siguientes ocho recomendaciones para el cuidado general de personas con Esclerosis Múltiple al considerar la inmunización y las infecciones prevenibles por vacunación

1. Los médicos tratantes  deben discutir con los pacientes la evidencia con respecto a la inmunización en la Esclerosis Múltiple (Nivel B). Además, los médicos deben examinar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes con respecto a las vacunas (Nivel B).
2. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas en ausencia de contraindicaciones específicas (Nivel B).
3. Los médicos deben considerar los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes (Nivel B).
4. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza si no hay una contraindicación específica, como una reacción grave previa (Nivel B).
5. Cuando se considera el tratamiento con un agente inmunosupresor o inmunomodulador, los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre los riesgos de infección asociados con el medicamento específico y la guía de vacunación específica del tratamiento en las instrucciones de prescripción del medicamento (Nivel B). Además, los médicos deben evaluar el estado de vacunación de los pacientes antes de prescribir terapia inmunosupresora o inmunomoduladora y vacunar a los pacientes de acuerdo con las normas reguladoras locales y los riesgos infecciosos específicos del tratamiento al menos de 4 a 6 semanas antes de iniciar la terapia, según lo recomendado por la información de prescripción (Nivel B) . Además, los médicos pueden discutir las ventajas de la vacunación poco después del diagnóstico de Esclerosis Múltiple, independientemente de los planes terapéuticos iniciales, para prevenir demoras en caso de que se inicien terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras en el futuro (Nivel C, basado en la variación en las preferencias del paciente).
6. Los médicos deben detectar ciertas infecciones (como hepatitis, tuberculosis y virus de la varicela zoster) de acuerdo con la información de prescripción de un medicamento antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que tienen infecciones latentes antes del tratamiento de la Esclerosis Múltiple de acuerdo con la prescripción del medicamento. información (Nivel B, basado en la factibilidad y el costo relativo al beneficio). Además, en poblaciones de alto riesgo o en países con una alta carga de enfermedades infecciosas, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar a tomar medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores, incluso cuando dicha detección no se menciona específicamente en la información de prescripción (Nivel A). Los médicos deben consultar a las enfermedades infecciosas u otros especialistas sobre el tratamiento de pacientes con infección latente antes de comenzar con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores (Nivel B).
7. Los médicos deben recomendar no realizar aplicación contra las vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras o que recientemente han descontinuado estas terapias (Nivel B, según la importancia de los resultados). Cuando el riesgo de infección es alto, los médicos pueden recomendar vacunas vivas atenuadas si otro tipo de vacuna  no están disponibles (Nivel C, según la variación en las preferencias del paciente, el beneficio en relación con el daño y la importancia de los resultados).
8. Si un paciente con Esclerosis Múltiple experimenta una recaída, los médicos deben retrasar la vacunación hasta que la recaída se haya resuelto clínicamente o ya no esté activa, a menudo muchas semanas después del inicio de la recaída (Nivel B).

Recomendaciones Racionales : 

1. Ninguna evidencia definitiva sugiere que la Esclerosis Múltiple sea causada por las vacunas o que el riesgo de diagnóstico de Esclerosis Múltiple aumente después de la vacunación.
2. Todas las personas no vacunadas tienen un mayor riesgo de contraer infecciones prevenibles por vacunación. Aunque no hay evidencia de que la Esclerosis Múltiple sola aumente el riesgo de contraer una infección prevenible por vacunación, las personas con Esclerosis Múltiple tienen al menos el mismo riesgo que las personas no vacunadas sin Esclerosis Múltiple. Las personas con Esclerosis Múltipleque reciben terapia inmunosupresora como parte del tratamiento de la EM pueden tener un mayor riesgo de infecciones. No hay evidencia de que la vacunación aumente el riesgo de exacerbación de la Esclerosis Múltiple, aunque la literatura es escasa. Además de conferir beneficios personales, la vacunación de la población de pacientes con EM contribuye al fenómeno bien establecido de la inmunidad colectiva para las comunidades en las que viven los pacientes con EM. Por lo tanto, se espera que la vacunación de pacientes con Esclerosis Múltiple tenga un nivel  de beneficios en lo personal y de población.
3. La prevalencia de las enfermedades prevenibles por vacunación y la seropositividad para ellas varían según el país y la región, y las recomendaciones para la inmunización también varían. La OMS recomienda que en países o entornos con alta incidencia de tuberculosis o alta carga de lepra o ambos, se administre una dosis única de la vacuna BCG a todos los recién nacidos sanos al nacer. Si la vacuna BCG no se puede administrar al nacer, se debe administrar a la brevedad posible. En los casos en que los riesgos locales de infección son particularmente altos, los beneficios de vacunación para las personas con EM, incluso con vacunas vivas y terapia inmunomoduladora, pueden superar los riesgos de vacunación.
4. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados.
5. Los medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores que incluyen alemtuzumab (Lemtrada), dimetilfumarato (Tecfidera), fingolimod, mitoxantrona, natalizumab (Tysabri), ocrelizumab (Ocrevus), rituximab y teriflunomida (Aubagio) se han asociado con ocurrencia o recurrencia de infecciones severas , prevenibles por vacunas ( incluyendo varicela zoster y hepatitis B) ,  los insertos de FDA proveen informacion de guia con respecto a la vacunas con virus vivos y su tratamiento, adicionalmente con el tiempo a realizarse previamente. La vacunación de pacientes con EM antes de la decisión de usar la terapia ISIM evitará los retrasos de 4 a 6 semanas entre la inmunización con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con estos medicamentos.
6. Debido a las inconsistencias en los enfoques de vacunación, las variaciones en los estándares de vacunación por país (por ejemplo, para la tuberculosis) y el aumento de los riesgos de infección con medicamentos ISIM, PI para medicamentos ISIM a menudo recomienda la detección de infecciones latentes prevenibles por vacunación. Debido a la aparición de infecciones de tuberculosis en estudios de teriflunomida, el IP de teriflunomida aconseja a los médicos que evalúen a los pacientes para detectar tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP también recomienda el tratamiento para la tuberculosis en pacientes que dan positivo  antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP para alemtuzumab recomienda la detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales. El IP para el ocrelizumab requiere la detección del virus de la hepatitis B antes de la primera dosis y establece que la infección activa de la hepatitis B es una contraindicación para su uso. Para los portadores de hepatitis B, se recomienda consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes del tratamiento. Alemtuzumab PI señala que no hay información disponible sobre el riesgo de reactivación de hepatitis B o C para pacientes con infección de hepatitis activa o crónica porque esos pacientes fueron excluidos de los estudios de alemtuzumab. El IP recomienda considerar el tamizaje  de pacientes con alto riesgo de infección por hepatitis B o C antes de iniciar alemtuzumab y precaución al prescribir alemtuzumab a los portadores debido a los riesgos. El IP de alemtuzumab también observa una mayor incidencia de infecciones virales por herpes en pacientes tratados con alemtuzumab, incluidos herpes oral y genital, herpes zoster, herpes simple, varicela primaria y meningitis herpética. El IP para alemtuzumab recomienda la evaluación de antecedentes de varicela o vacunación contra VZV antes del inicio del tratamiento y la prueba de anticuerpos contra VZV en ausencia de antecedentes de enfermedad o vacunación. El IP también recomienda considerar la vacunación para aquellos que tienen anticuerpos negativos y posponer el tratamiento hasta 6 semanas después de la vacunación contra el VZV. Los agentes antivirales para la profilaxis herpética a dosis supresoras se recomiendan comenzando el primer día de cada ciclo de tratamiento y continuando durante un mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento o hasta que el recuento de linfocitos CD4 + - sea ≥ 200 células por microlitro, lo que ocurra más primero. 
7. Aunque no hay evidencia de que los pacientes con EM que reciben terapia ISIM tengan un mayor riesgo de inmunización con vacunas vivas, debido a los riesgos biológicamente plausibles de las vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos, generalmente se aconseja que los pacientes que reciben terapia ISIM eviten la inmunización con vacunas vivas En circunstancias de alto riesgo de infección, se debe reconsiderar los pros y los contras de la inmunización con vacunas vivas en individuos que reciben terapia ISIM.
8. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados. Los expertos siguen preocupados porque las vacunas pueden empeorar la gravedad de la recaída si se administran a pacientes que están experimentando activamente una recaída de la EM. Además, aunque los datos son limitados con respecto al efecto de los esteroides en la respuesta a la vacunación, las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización establecen: “Los efectos inmunosupresores del tratamiento con esteroides varían, pero muchos médicos consideran una dosis equivalente a 2 mg / kg de cuerpo peso o un total de 20 mg / día de prednisona como suficientemente inmunosupresor como para generar preocupación sobre la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos. Los corticosteroides utilizados en dosis superiores a las fisiológicas también pueden reducir la respuesta inmune a las vacunas. Los médicos deben esperar al menos 3 meses después de la interrupción de la terapia antes de administrar una vacuna de virus vivos a pacientes que han recibido esteroides sistémicos en dosis altas durante más de 2 semanas o más. La inmunización no suele ser una necesidad urgente y, en la mayoría de los casos, puede retrasarse temporalmente sin un aumento marcado en el riesgo de infección.

Excelente aporte , y trabajo liderado por el Dr. Farez.


Adicionalmente los links de vacunación en general: 
Para guias de Vacunacion dependiendo del grupo de edad: Centers for Disease Control and Prevention, CDC : link https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/
y un análisis de actualización por el Dr Beverly E. Sha, en JAMA .  link : https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2748767

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Rituximab y Esclerosis Multiple

Con la creciente evidencia  que sugiere el incremento del uso fuera de etiqueta del Rituximab en Esclerosis Múltiple, el articulo de esta semana  es una  reciente revision por parte del grupo sueco , que hoy por hoy son los que tienen la  mayor experiencia de rituximab en Esclerosis Multiple . En Suecia, el Rituximab se ha convertido en el tratamiento modificador de la enfermedad (DMT) más utilizado para todos los subtipos de Esclerosis Múltiple,   (incluido el tratamiento de primera línea).

Adicionalmente un articulo de la Dra Nelson sobre lesion desmielinizante tumefacta y por ultimo  noticias de esta  semana sobre la autorizacion por parte de la FDA para el tratamiento NMOSD con Eculizumab.

Introduccion: 

Estudios recientes han generado  un nuevo marco conceptual en la fisiopatogenesis de la Esclerosis Múltiple. Este nuevo enfoque y comprensión se centran en la función de los anticuerpos anti-CD20. La investigación indica que las células B afectan el desarrollo y la progresión de la Esclerosis Múltiple dirigiéndose a  autoantígenos (Disanto G et al. Neurology 2012). Recientemente se documento el importante papel que tiene las celulas B en la inflamacion leptomeningea , la cual esta asociada a peor pronostico clinico (Wicken C et al. Mult Scler Relat Dis 2018). Los estudios han demostrado  que la inmunoglobulina oligoclonal (Ig) persiste en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente el 90% de los pacientes, lo que respalda la idea de que las células B contribuyen a la patogénesis de la EM (Siritho S, Freedman MS, J Neurol Sci. 2009, Tomescu-Baciu A  et al J Neuroimmunol 2019, Freedman MS, et al Arch Neurol. 2005 , en este blog : revision.)

El rituximab un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que depleta  las células B, ha demostrado efectos en 2 ensayos aleatorizados controlados con placebo de fase 2 (RCTs): the Helping to Evaluate Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HERMES) para Esclerosis Múltiple recurrente-remitente (EMRR) y un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia del Rituximab en adultos con Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (OLYMPUS) ensayo para la esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS).  En el ensayo HERMES, la tasa de eventos  graves entre los pacientes en el grupo de RTX en comparación con el grupo de placebo (13% frente a 14,3%) no fue significativamente diferente. La frecuencia de eventos  graves severos en pacientes tratados con RTX en el ensayo OLYMPUS alcanzó el 8,6% .

Estos resultados  y concepto son respaldados por los recientes resultados  positivos del tratamiento con anticuerpos anti-CD20 en RRMS con 2 nuevos anticuerpos: ocrelizumab (humanizado) y Ofatumumab (humano). Tres grandes RCTs, con Ocrelizumab en EMRR (estudio de Ocrelizumab en comparación con interferón Beta 1a [Rebif] en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente OPERA I y II) y PPMS (estudio de Ocrelizumab en pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva primaria ORATORIO). En estos estudios, Ocrelizumab mostró un beneficio significativo sobre el interferón-b-1a para la EMRR y sobre el placebo para la EMPP. Además, en dos estudios recientes, se demostró una eficacia superior de rituximab en comparación con fingolimod en pacientes con Esclerosis Múltiple que venian con Natalizumab y que requieren  cambio   principalmente  por presentar  serología positiva del virus JC,  Alping P, et al. Ann Neurol 2016) , así como perfil de seguridad y eficacia en una gran cohorte de rituximab.(Salzer Jet al. Neurology 2016).

Estudios Suecos publicados  , como la del grupo Dr. Granqvist M et al. JAMA Neurol 2018, que   incluyó 494 pacientes de 2 condados suecos, valoro adherencia y efectividad , demostrando significativamente mayores resultados para el rituximab en comparación con los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad (interferones, acetato de glatiramero), dimetil fumarato. y, en la mayoría de las comparaciones, fingolimod y natalizumab.

La Dra Langer Gould A y colbs, presentaron en la  AAN 2019 (Neurology 2019) , un estudio de 1450 pacientes con Esclerosis Multiple  o Neuromielitis óptica que recibieron tratamiento con rituximab a partir de registros electrónicos de salud de personas hospitalizadas en Kaiser Permanente Southern California entre 2008 y mediados de 2018 para evaluar el efecto y la relación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de una infección grave. Además, los investigadores identificaron una cohorte de subgrupos de pacientes del registro sueco de Esclerosis Multiple. 

El estudio encontró que 85 pacientes (5,9%) fueron hospitalizados 180 veces como resultado de infecciones graves después del inicio de rituximab; Los investigadores atribuyen el 91.8% de estas hospitalizaciones a la Esclerosis Multiple  avanzada. En contraste, informaron que las infecciones estaban relacionadas con el tratamiento con rituximab en el 0.9% de los pacientes (n = 13) en la cohorte, todos los cuales se recuperaron completamente. La tasa bruta  de infección grave relacionada con rituximab fue de 4,16 por 1000 personas-año. No hubo casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva o infecciones graves debidas a patógenos de herpesviridae.

Los investigadores concluyeron que "las infecciones graves relacionadas con el rituximab son raras y hasta el momento todos los pacientes se han recuperado completamente”.

Revision de Rituximab en Esclerosis Multiple en este blog: 

Rituximab: Meta-análisis en Esclerosis Multiple y Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)

Aunque existen algunos colegas que consideran el uso de rituximab tanto para EM como para NMO como terapias sin mayor respaldo ,  los datos disponibles para Esclerosis Múltiple y Rituximab , a Enero 2019 , son  48 estudios clínicos que incluyen al menos 2151 RREM / 1437 pacientes con EM progresiva (PMS) tratados con RTX que estaban disponibles en Pubmed. Estos estudios evaluaron diferentes resultados clínicos, de imagen y de biomarcadores solubles ( datos del articulo a continuacion).

Mult Scler. 2019 Jun 25:1352458519858604. doi: 10.1177/1352458519858604. [Epub ahead of print]

Rituximab treatment for multiple sclerosis.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Abstract

Rituximab, a chimeric anti-CD20-antibody, attracts increasing attention as a treatment option for multiple sclerosis (MS). Apart from smaller controlled trials, an increasing number of studies in real-world populations indicate high efficacy based on clinical and neuroradiological outcomes for rituximab in relapsing-remitting MS patients. Additional evidence also demonstrates the efficacy of rituximab with the treatment of progressive MS phenotypes. In this topical review, we summarize and discuss current evidence on mechanisms of action, efficacy, safety, tolerance and other clinical aspects of rituximab in the treatment of MS. Finally, we will highlight current knowledge gaps and the need for comparative studies with other disease-modifying therapies in MS.

Tratamiento con Rituximab para la Esclerosis Múltiple.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Resumen

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 quimérico, atrae cada vez más atención como opción de tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). Además de los ensayos controlados más pequeños, un número cada vez mayor de estudios en poblaciones del mundo real indican una alta eficacia basada en los resultados clínicos y neurorradiológicos para el rituximab en pacientes con EM con recaídas remitentes. Evidencia adicional también demuestra la eficacia de rituximab con el tratamiento de fenotipos de EM progresivos. En esta revisión temática, resumimos y discutimos la evidencia actual sobre los mecanismos de acción, la eficacia, la seguridad, la tolerancia y otros aspectos clínicos del rituximab en el tratamiento de la EM. Finalmente, destacaremos las brechas de conocimiento actuales y la necesidad de estudios comparativos con otras terapias que modifican la enfermedad en la EM.

Excelente revision. 

Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jun 18;5(2):2055217319855755. doi: 10.1177/2055217319855755. eCollection 2019 Apr-Jun.

Tumefactive demyelination: Clinical outcomes, lesion evolution and treatments.

Brod SA, Lindsey JW, Nelson F.

Resumen

OBJETIVO:

Las lesiones desmielinizantes grandes con un posible efecto de masa (esclerosis múltiple tumefactiva o desmielinización tumefactiva) pueden confundirse con lesiones ocupantes de espacio tipo tumoral que sugieren un resultado maligno.

MÉTODOS:

Revisamos nuestra propia experiencia de sujetos con esclerosis múltiple (n = 28) con desmielinización tumefactiva para determinar la relación entre los resultados clínicos y la evolución de las lesiones, los resultados clínicos y su relación con diferentes terapias. Los pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central se identificaron en nuestra base de datos durante los últimos 10 años.

RESULTADOS:

Ningún paciente aumentó en la escala de estado de discapacidad extendida (EDSS). En general, la regresión de la lesión se asoció con una mejora de la EDSS. La regresión de la lesión también se asoció con el tratamiento versus ningún tratamiento. Ninguna terapia específica o infusiones de corticosteroides mejoraron la EDSS a largo plazo. La ausencia de realce en el seguimiento de la resonancia magnética representó la regresión de la lesión.

CONCLUSIÓN:

La desmielinización tumefactiva puede predecir un curso general más benigno y es susceptible a los tratamientos inmunomoduladores tradicionales.

El período de observación que incluyó IRM  seriadas varió de 3 a 94 meses (media 24.9 ± SE 4.6 meses). La edad promedio fue de 39 años ± 1.88; 16 mujeres 12 hombres . La EDSS promedio al inicio de la observación fue de 2.76 ± 0.38 y al final de 1.71 ± 0.39. Ninguno de los pacientes empeoró clínicamente.

Finalmente , esta semana que paso , la FDA , aprobo basado en el trial , publicado en NEJM en Mayo 2019

N Engl J Med. 2019 May 3. doi: 10.1056/NEJMoa1900866. [Epub ahead of print]

Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.

Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, Kim HJ, Levy M, Palace J, Nakashima I, Terzi M, Totolyan N, Viswanathan S, Wang KC, Pace A, Fujita KP, Armstrong R, Wingerchuk DM.

Abstract

El Desorden de Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) es un trastorno inflamatorio, autoinmune y recidivante que afecta típicamente a los nervios ópticos y la médula espinal. Al menos dos tercios de los casos están asociados con los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4-IgG) y el daño mediado por el complemento del sistema nervioso central. En un estudio anterior pequeño, abierto, que incluyó pacientes con enfermedad positiva para AQP4-IgG, se demostró que el eculizumab, un inhibidor del complemento , reduce la frecuencia de recaída.

MÉTODOS:

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, prueba de tiempo para el evento, 143 adultos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir eculizumab intravenoso (a una dosis de 900 mg por semana para las primeras cuatro dosis a partir del día 1). Seguido de 1200 mg cada 2 semanas a partir de la semana 4) o placebo . Se permitió el uso continuado de la terapia inmunosupresora de dosis estable. El punto final primario fue la primera recaída adjudicada. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de recaída anualizada adjudicada, las medidas de calidad de vida y el puntaje en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), que varía de 0 (sin discapacidad) a 10 (muerte).

RESULTADOS:

El ensayo se detuvo después de 23 de las 24 recaídas adjudicadas previamente especificadas, dada la incertidumbre en la estimación de cuándo ocurriría el evento final. La tasa de recaída anualizada media (± SD) en los 24 meses anteriores a la inscripción fue de 1.99 ± 0.94; El 76% de los pacientes continuaron recibiendo su terapia inmunosupresora anterior durante el ensayo. Las recaídas adjudicadas ocurrieron en 3 de 96 pacientes (3%) en el grupo de eculizumab y 20 de 47 (43%) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0.06; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.02 a 0.20; P <  0.001). La tasa de recaída anualizada adjudicada fue de 0,02 en el grupo de eculizumab y de 0,35 en el grupo de placebo (proporción de tasa de 0,04; IC del 95%, de 0,01 a 0,15; p < 0,001). El cambio promedio en la puntuación EDSS fue de -0.18 en el grupo de eculizumab y de 0.12 en el grupo de placebo (diferencia de medias de cuadrados mínimos, -0.29; IC del 95%, -0.59 a 0.01). Las infecciones del tracto respiratorio superior y los dolores de cabeza fueron más comunes en el grupo de eculizumab. Hubo una muerte por empiema pulmonar en el grupo de eculizumab.

CONCLUSIONES:

Entre los pacientes con AQP4-IgG positivo para NMOSD, los que recibieron eculizumab tuvieron un riesgo significativamente menor de recaída que los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en las medidas de progresión de la discapacidad.

Eculizumab (Soliris) tiene una advertencia en un recuadro para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre las infecciones meningocócicas mortales y que ponen en peligro la vida en pacientes tratados con Soliris, y que tales infecciones pueden llegar a ser rápidamente mortales o mortales si no se reconocen y tratan de manera temprana. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos tempranos de infecciones meningocócicas y evaluarse de inmediato si se sospecha una infección. El uso debe suspenderse en pacientes que están siendo tratados por infecciones meningocócicas graves. Los profesionales de la salud deben tener cuidado al administrar Soliris a pacientes con cualquier otra infección. En el ensayo clínico de NMOSD, no se observaron casos de infección meningocócica.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

NHS : Algoritmo de tratamiento para la Esclerosis Múltiple con Terapias modificadoras de la enfermedad

Siguiendo con la publicación de  los Algoritmos de tratamiento y consensos de manejo para Esclerosis Múltiple, previamente referidos en este blog: AAN (Academia Americana de Neurología) y EAN (Academia Europea de Neurología) recientemente fue publicado el algoritmo de tratamiento para Esclerosis Múltiple: tratamientos modificadores de Enfermedad (DMT) del Servicio Nacional de Salud (NHS Inglaterra).

“El propósito de este algoritmo es proporcionar un marco para ayudar a la toma de decisiones para los especialistas y pacientes de esclerosis múltiple (EM), para ayudar a reducir la variación excesiva en la práctica y garantizar la prescripción segura y efectiva. Se entiende que puede haber situaciones en las que no existe un enfoque terapéutico único "correcto" o "incorrecto", y diferentes expertos pueden razonablemente mantener diferentes puntos de vista” NHS 2018

“El paciente debe estar en el centro de cualquier servicio de terapias modificadoras de la enfermedad. Estos servicios deben organizarse para optimizar el acceso oportuno y equitativo a las personas con EM a las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT)” NHS 2018

Definiciones : tomadas de paper previo (NHS Inglaterra 2014)

Recaída clínicamente significativa:todas las recaídas son clínicamente significativas, pero en la práctica habitual, las recaídas que contribuyen a la elegibilidad para las terapias modificadoras de enfermedades son:

• Cualquier recaída motora
• Cualquier recaída en el tallo cerebral
• Una recaída sensorial si conduce a un deterioro funcional
• Recaída que conduce a la disfunción del esfínter
• Neuritis óptica
• Dolor intrusivo que dura más de 48 horas.

Recaída incapacitante:una recaída que incapacita se define como cualquier recaída que cumple uno o más de los siguientes criterios:

• Afecta la vida u ocupación social del paciente o, de lo contrario, el paciente la considera incapacitante 
• Afecta las actividades de la vida diaria del paciente según lo evaluado por un método apropiado
• Afecta la función motora o sensorial lo suficiente como para afectar la capacidad o reserva para cuidar ellos mismos u otros
• Necesita tratamiento / admisión en el hospital.

Enfermedad altamente activa: pacientes con una tasa de recaída con cambios o aumentada o recaídas graves en comparación con el año anterior a pesar del tratamiento con interferón beta. La evaluación de NICE sobre cladribina ofrece una definición ligeramente diferente: "definido como 1 recaída en el año anterior  y evidencia  de actividad  documentada por resonancia magnética  (IRM) "[De NICE Technical Advice (TA) 254: Fingolimod para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante altamente activa]

Enfermedad remitente recidivante (RES) de evolución rápida: definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año y una o más lesiones con realce de gadolinio en la resonancia magnética cerebral o un aumento significativo en la carga de la lesión T2 en comparación con una resonancia magnética previa. [De NICE Technical Advice (TA) 127: Natalizumab para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple recaída-remisión altamente activa].

Los criterios de inicio de tratamiento (comunes a todos los DMT)

En general, el tratamiento debe recomendarse tan pronto como un paciente sea elegible. Para que un paciente sea elegible para cualquier DMT, debe cumplir los siguientes criterios:

La discapacidad sostenida debida a la esclerosis múltiple es menor a 7 en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), es decir, al menos con posibilidad de deambulación con dos muletas. (Los pacientes que experimentan una recaída pueden tener una discapacidad transitoria mayor que EDSS 7.0, si se recuperan a un EDSS sostenido menor que 7.0, son elegibles para DMT)

No hay evidencia de esclerosis múltiple progresiva no recidivante.

Es importante que, al inicio del tratamiento, el paciente comprenda que el tratamiento puede interrumpirse si no es efectivo, si surgen eventos adversos intolerables, si la paciente queda embarazada o desarrolla una enfermedad progresiva o una discapacidad fija superior a EDSS 6.5.

Criterios de suspender DMT (comunes para todos los DMT)

El DMT actual debe detenerse si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. No hay reducción en la frecuencia o gravedad de las recaídas en comparación con la fase de pretratamiento después de una exposición adecuada a los DMT (que varía para cada DMT, pero debe ser un mínimo de 6 meses)
2. Efectos adversos intolerables de la droga
3. Desarrollo de la incapacidad para caminar (EDSS 7.0), persistente durante más de 6 meses debido a EM
4. Enfermedad progresiva secundaria confirmada con un aumento observable de la discapacidad durante más de un período de 12 meses, en ausencia de actividad de recaída, y una EDSS de 6.0 o mayor (excepto por el raro fenotipo de "esclerosis múltiple progresiva recidivante").

Los Criterios 1 y 2 pueden llevar a cambiar a DMT alternativos. Los criterios 3 y 4 llevarán a detener todos los DMT.

Los criterios anteriores incluyeron el embarazo, la lactancia o el intento de concepción, pero el aumento de la evidencia muestra que algunos DMT pueden considerarse seguros en estas situaciones.

La interrupción de los DMT debería conducir a la atención continua dentro del equipo de EM o la transferencia de atención a los servicios que pueden proporcionar el apoyo adecuado, como la neurorehabilitación.

Si un medicamento se suspende por una razón que no sea la intolerancia o la falta de eficacia, entonces puede ser reiniciado en una fecha posterior, a pesar de que el paciente puede no haber "recalificado" a través de nuevas lesiones.

Esto puede aplicarse, por ejemplo, a personas que se salgan de un medicamento durante el embarazo o que tomen un medicamento experimental en un ensayo.

Principios generales para el switching de DMT

El cambio se puede hacer por razones de intolerancia (que incluye modos de administración) o actividad de la enfermedad. Ninguna de las drogas promete una eficacia del 100% y algunos pacientes y médicos pueden optar por tolerar alguna actividad de la enfermedad sin cambiar los medicamentos.

La actividad de la enfermedad debe provocar la consideración del cambio solo si ha habido una exposición adecuada, con buena adherencia, al DMT (que varía para cada DMT, pero debe ser un mínimo de 6 meses).

La evidencia de la actividad de la enfermedad que debería impulsar la consideración del cambio para todos los DMT es la recaída clínica; La evidencia de MRI de la actividad de la enfermedad complementa de forma útil esta evaluación. NICE ha aprobado el uso de alemtuzumab en base solo a la actividad radiológica de la enfermedad; sugerimos que esto signifique 2 o más nuevas lesiones de MS en MRI durante un año.

DMT inapropiados

Los corticosteroides y el intercambio de plasma (plasmaferesis) tienen un papel en el tratamiento de recaídas agudas de esclerosis múltiple pero no tienen eficacia modificadora de la enfermedad a largo plazo.

La inmunoglobulina intravenosa no tiene cabida en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

A continuación el documento .  

Tratamientos modificadores de Enfermedad (DMT) del Servicio Nacional de Salud (NHS Inglaterra).

Iniciar a tiempo el   DMT  o escalonamiento en el tiempo e indicacion  adecuada , es lo que debe primar en el tratamiento idoneo del paciente con Esclerosis Multiple , bajo ningun motivo debe ser calificado  como agresivo , todas las guias , consensos y literatura cientifica lo respaldan .

Espero les sea util¡¡ 

Existe alguna enfermedad , en que tratar tarde , sea mejor ? NO.... y La Esclerosis Multiple no es la excepción¡¡

En el contexto de una adecuada terapéutica en la Esclerosis múltiple (EM) esta debería contener el  enfoque orientado hacia la minimización de recaídas, lesiones inflamatorias y atrofia cerebral en todas las etapas de la enfermedad. Esto es especialmente importante en las etapas tempranas de la enfermedad, cuando es posible reducir el número de nuevas lesiones y la cantidad de inflamación cerebral, lo que conduce inexorablemente a la presentación de atrofia cerebral. Este enfoque tiene como objetivo maximizar la salud cerebral, la productividad y la calidad de vida.

Desde la revisión de los criterios de McDonald en 2010 (Polman 2011), la EM se puede diagnosticar en el momento de un primer ataque clínico cuando la resonancia magnética (IRM) muestra la presencia de lesiones focales en la sustancia blanca en el sistema nervioso central, que se consideran típicas para la EM en términos de distribución, morfología, evolución y anormalidades de la señal en las secuencias de IRM convencionales (Filippi 2016).

Un Consenso de expertos han recomendado iniciar medidas tempranas, ya que "tratar el primer ataque clínico puede ser la estrategia más efectiva para controlar la progresión de la enfermedad" (Freedman 2014). Los lineamientos revisados de la the Association of British Neurologists (Scolding 2015) y NHS England (NHS England 2014) sugieren que se debe recomendar tratamiento a los pacientes dentro de los 12 meses de un primer ataque si la MRI establece un diagnóstico de EM según los criterios McDonald 2010 o existe una alta probabilidad de recurrencia de ataques. El beneficio de comenzar un tratamiento temprano con medicamentos modificadores de la enfermedad (DMT) ha sido demostrado por ensayos clínicos el resultado de un retraso del segundo ataque en participantes que recibieron interferones beta (ETOMS, CHAMPS , BENEFIT, REFLEX yTOPIC) o acetato de glatiramero (PreCISe) en comparación con placebo.

Los (DMT), actualmente disponibles, los cuales tienen propiedades inmunomoduladoras o inmunosupresoras, mejoran el curso en el tipo recaída remisión en esclerosis múltiple, el fenotipo más común de la enfermedad. Sin embargo, los DMT actuales no tienen mayor impacto en las fases progresivas de la enfermedad (SPMS EM secundaria progresiva) en la que los mecanismos neurodegenerativos asumen una importancia clínica primordial. Se ha recomendado el tratamiento precoz con DMT para controlar la actividad inflamatoria clínica y subclínica, pero también han aparecido nuevos riesgos asociados con el tratamiento, que incluyen infecciones tipo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP -infección del sistema nervioso central por la mutación del virus John Cunningham (JCV)) o el desarrollo de autoinmunidad secundaria.

Los diversos perfiles de eficacia y seguridad de los DMT han dado como resultado un mayor énfasis en los enfoques "personalizados" que adaptan las decisiones sobre el tratamiento a las características y preferencias de la enfermedad del paciente. Sin embargo, la falta de biomarcadores pronósticos y terapéuticos continúa obstaculizando el desarrollo de estrategias biológicas.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la comparación de efectividad a largo plazo de DMT en tratamiento temprano después del primer síntoma de EM vs inicio tardío de la terapia para alcanzar EDSS 6 o la muerte en los pacientes de dos cohortes danesas.  Adicionalmente la eficacia del tratamiento estratificada por sexo.

Eur J Neurol. 2018 May 30. doi: 10.1111/ene.13692. [Epub ahead of print]

Early versus later treatment start in multiple sclerosis a register-based cohort study.

Chalmer T, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS; Danish Multiple Sclerosis Group.

Abstract

OBJECTIVE: 

To assess long-term treatment effectiveness of disease-modifying therapy (DMT) initiated in early disease course versus later treatment start.

METHODS: 

We included all Danish multiple sclerosis (MS) patients treated with DMT through two nationwide population-based MS registries. Patients were categorized as early treated if treatment started within two years after the first MS symptom (n=2,316) and later treated patients if treatment started between two and eight years after clinical onset (n=1,479). We compared time from treatment start to progression to Expanded Disability Status Scale (EDSS) 6 and mortality between cohorts as hazard ratio (HR) using a Cox proportional hazards model with adjustment for the stabilized inverse probability of treatment weights. Several sensitivity analyses were conducted.

RESULTS: 

Median follow-up time of 3,795 patients was 7.0 years (range 0.6-19.5) for the EDSS 6 outcome and 10.4 years (range 1.2-20.1) for the mortality outcome. Patients with later treatment start showed 42% increased hazard rate of reaching EDSS 6 compared with the early treated patients (HR 1.42; 95% CI 1.18-1.70; p<0.001). When stratified by sex the increased hazard among later treated women persisted (HR 1.53; 95% CI 1.22-1.93; p<0.001), while the HR was lower in men (1.25; 95% CI 0.93-1.69; p=0.15). Mortality was 38% increased in later starters (HR 1.38; 95% CI 0.96-1.99; p=0.08).

CONCLUSION: 

Patients who started treatment with DMT later had a shorter time to reach EDSS 6 compared with patients who started early, and the delay showed a tendency to shorten time to death. Our results support the use of early treatment. 

Eur J Neurol. 2018 May 30. doi: 10.1111/ene.13692. [Epub ahead of print]

El inicio de tratamiento temprano versus posterior  en la esclerosis múltiple un estudio de cohortes basado en registros.

Chalmer T, Baggesen LM, Nørgaard M, Koch-Henriksen N, Magyari M, Sorensen PS; Danish Multiple Sclerosis Group.

Abstract

OBJETIVO:

Evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo de la terapia modificadora de la enfermedad (DMT) iniciada en el curso temprano de la enfermedad versus el inicio del tratamiento posterior.

MÉTODOS:

Se incluyeron todos los pacientes daneses de esclerosis múltiple (EM) tratados con DMT a través de dos registros nacionales de EM basados en la población. Los pacientes se clasificaron como tratados tempranamente si el tratamiento comenzaba dentro de los dos años posteriores al primer síntoma de MS (n = 2,316) y pacientes de tratamiento posterio si el tratamiento comenzaba entre dos y ocho años después del inicio clínico (n = 1,479). Comparamos el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión con la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) 6 y la mortalidad entre cohortes como hazard ratio (HR) usando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajuste para la probabilidad inversa estabilizada del peso de cada brazo de tratamiento. Se realizaron varios análisis de sensibilidad.

RESULTADOS:

La mediana del tiempo de seguimiento de 3.795 pacientes fue de 7.0 años (rango 0.6-19.5) para el resultado EDSS 6 y de 10.4 años (rango 1.2-20.1) para el resultado de la mortalidad. Los pacientes con inicio de tratamiento posterior mostraron un 42% de aumento de la tasa de riesgo de alcanzar EDSS 6 en comparación con los pacientes tratados temprano (HR 1.42, IC 95% 1.18-1.70, p <0.001). Cuando se estratificó por sexo, persistió el mayor riesgo entre las mujeres tratadas posteriormente (HR 1,53, IC del 95%: 1,22-1,93; p <0,001), mientras que la HR fue menor en los hombres (1,25; IC del 95%: 0,93-1,69; p = 0,15). La mortalidad aumentó un 38% en los iniciadores posteriores (HR 1,38; IC del 95%: 0,96-1,99; p = 0,08).

CONCLUSIÓN:

Los pacientes que comenzaron el tratamiento con DMT más tarde tuvieron un tiempo más corto para llegar a EDSS 6 en comparación con los pacientes que comenzaron temprano, y el retraso mostró una tendencia a acortar el tiempo hasta la muerte. Nuestros resultados respaldan el uso del tratamiento temprano de DMT. 

El estudio incluyó datos de todos los pacientes daneses tratados con DMT desde la aprobación del primer fármaco en 1996 hasta octubre de 2015 (n = 8991 pacientes). La cohorte se consideró representativa de la población total de MS danesa tratada con DMT ya que el sistema de salud en Dinamarca tiene una base impositiva universal, lo que significa que a todos los pacientes con EM se les ofrece tratamiento con DMT sin cargo en una de las 13 clínicas de MS en hospitales públicos. y los DMT no se pueden prescribir fuera de estas clínicas de EM. Existen directrices nacionales para la prescripción de DMT en Dinamarca, garantizando la igualdad de acceso.

Este estudio evaluó la efectividad del tratamiento con DMT usando datos del mundo real de los registros de EM en Dinamarca y es el primer estudio poblacional nacional que muestra un efecto beneficioso del tratamiento temprano versus el tratamiento posterior con DMT. Las guías de tratamiento estadounidenses (AAN) y europeas (ECTRIMS / EAN) recientemente publicadas concuerdan que los pacientes con EM se les debe ofrecer el tratamiento lo antes posible. Estos resultados muestran que el inicio del tratamiento posterior se asocia con una tasa de riesgo significativamente mayor del 42% de EDSS 6. De interés, el beneficio del tratamiento fue más convincente en las mujeres que en los hombres, aunque las pruebas de interacción entre sexo y tratamiento posterior no fueron significativas. El efecto atenuado en los hombres podría deberse a un error aleatorio en el tamaño de muestra reducido cuando se estratifica por sexo. Un inicio de tratamiento posterior también mostró una tendencia hacia un mayor de mortalidad, pero el resultado no alcanzó significación estadística. Además, la curva de supervivencia de Kaplan Meier no indicó una diferencia convincente entre los grupos.

Este estudio documenta una asociación entre el tratamiento temprano y un riesgo reducido de EDSS 6, pero no existe una asociación clara entre el tratamiento temprano y el riesgo de muerte.

En conclusión, estos resultados apoyan el uso del tratamiento temprano para evitar la acumulación de discapacidad permanente.

Finalmente , recientemente la Dra Coyle este fin de semana , en el marco del CMSC realizado en Nashville , considero : La EM es el único trastorno neurológico con DMT establecidos, incluidos terapias inyectables (interferones beta y acetato de glatiramero), terapia oral (teriflunomida, dimetilfumarato) y terapias intravenosas: monoclonales, natalizumab (Tysabri), alemtuzumab (Lemtrada), ocrelizumab (Ocrevus). 

Todos fueron aprobados para formas recurrentes de EM y en 2017, ocrelizumab se convirtió en el primer agente aprobado por la FDA/EMA para la EM primaria progresiva (PPMS).

Las guías de práctica de la American Academy of Neurology (AAN) recomiendan ofrecer DMT a todos los pacientes con diagnostico reciente de síndrome clínico aislado (CIS) con dos o más lesiones en IRM cerebrales (nivel de evidencia B) y pacientes con EM recurrente con presencia de recaídas recientes o evidencia de actividad en IRM (nivel B).

En general, entre mas temprano se trate a los pacientes con EM, mayormente incidiremos en control de lesiones silentes, características en etapas tempranas en la EM tanto en cerebro, médula espinal y el nervio óptico.

Sabemos que la EM implica un daño continuo, permanente y acumulativo en el sistema nervioso central y queremos intervenir lo más temprano posible para minimizar ello dijo, prácticamente todos los estudios que comparan los resultados entre los pacientes tratados temprano y los que recibieron el tratamiento diferido al grupo de tratamiento temprano presentan mejor pronostico.
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