Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple

La Academia Americana  de Neurología (AAN) ha publicado una nueva guía práctica sobre el uso de la vacunación y la inmunización en pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), que aconseja que los pacientes reciban las vacunas recomendadas, incluidas las vacunas anuales contra la gripe, a menos que existan contraindicaciones específicas, como el tratamiento activo con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Practice guideline update summary: Vaccine-preventable infections and immunization in multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P.

Abstract

OBJECTIVE: 

To update the 2002 American Academy of Neurology (AAN) guideline regarding immunization and multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

The panel performed a systematic review and classified articles using the AAN system. Recommendations were based on evidence, related evidence, principles of care, and inferences according to the AAN 2011 process manual, as amended.

MAJOR RECOMMENDATIONS LEVEL B EXCEPT WHERE INDICATED: 

Clinicians should discuss the evidence regarding immunizations in MS with their patients and explore patients' opinions, preferences, and questions. Clinicians should recommend that patients with MS follow all local vaccine standards, unless there are specific contraindications and weigh local vaccine-preventable disease risks when counseling patients. Clinicians should recommend that patients with MS receive the influenza vaccination annually. Clinicians should counsel patients with MS about infection risks associated with specific immunosuppressive/immunomodulating (ISIM) medications and treatment-specific vaccination guidance according to prescribing information (PI) and vaccinate patients with MS as needed at least 4-6 weeks before initiating patients' ISIM therapy. Clinicians must screen for infections according to PI before initiating ISIM medications (Level A) and should treat patients testing positive for latent infections. In high-risk populations, clinicians must screen for latent infections before starting ISIM therapy even when not specifically mentioned in PI (Level A) and should consult specialists regarding treating patients who screen positive for latent infection. Clinicians should recommend against using live-attenuated vaccines in people with MS receiving ISIM therapies. Clinicians should delay vaccinating people with MS who are experiencing a relapse.

Neurology. 2019 Aug 28. pii: 10.1212/WNL.0000000000008157. doi: 10.1212/WNL.0000000000008157. [Epub ahead of print]

Resumen de la actualización de la guía práctica: Infecciones prevenibles por vacunación e inmunización en la Esclerosis Múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de la Academia Americana de Neurología.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, Rae-Grant A, Gloss D, Donley D, Holler-Managan Y, Kachuck NJ, Jeffery D, Beilman M, Gronseth G, Michelson D, Lee E, Cox J, Getchius T, Sejvar J, Narayanaswami P. 

Resumen

OBJETIVO:

Actualizar la guía de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2002 sobre inmunización y Esclerosis Múltiple (EM).

MÉTODOS

El panel realizó una revisión sistemática y artículos clasificados utilizando el sistema AAN. Las recomendaciones se basaron en evidencia, evidencia relacionada, principios de cuidado e inferencias de acuerdo con el manual de proceso AAN 2011, según enmendado.

RECOMENDACIONES PRINCIPALES NIVEL B, EXCEPTO DONDE SE INDICA:

Los médicos deben analizar la evidencia sobre las vacunas en la Esclerosis Múltiple con sus pacientes y explorar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas, a menos que existan contraindicaciones específicas y sopesen los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza anualmente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes con Esclerosis Múltiple sobre los riesgos de infección asociados con los medicamentos inmunosupresores / inmunomoduladores (ISIM) específicos y la guía de vacunación específica del tratamiento de acuerdo con la información de prescripción (PI) y vacunar a los pacientes con Esclerosis Múltiple según sea necesario al menos 4-6 semanas antes de iniciar la terapia  ISIM. Los médicos deben detectar infecciones de acuerdo con PI antes de iniciar los medicamentos ISIM (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que dan positivo por infecciones latentes. En poblaciones de alto riesgo, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar la terapia con ISIM, incluso cuando no se menciona específicamente en IP (Nivel A) y deben consultar a especialistas con respecto al tratamiento de pacientes que dan positivo por infección latente. Los médicos deben recomendar no usar vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias ISIM. Los médicos deben retrasar la vacunación de las personas con Esclerosis Múltiple que experimenten una recaída.

Con base en su revisión de la evidencia, principios de atención e inferencias, los autores hicieron las siguientes ocho recomendaciones para el cuidado general de personas con Esclerosis Múltiple al considerar la inmunización y las infecciones prevenibles por vacunación

1. Los médicos tratantes  deben discutir con los pacientes la evidencia con respecto a la inmunización en la Esclerosis Múltiple (Nivel B). Además, los médicos deben examinar las opiniones, preferencias y preguntas de los pacientes con respecto a las vacunas (Nivel B).
2. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple sigan todos los estándares locales de vacunas en ausencia de contraindicaciones específicas (Nivel B).
3. Los médicos deben considerar los riesgos locales de enfermedades prevenibles por vacunación al aconsejar a los pacientes (Nivel B).
4. Los médicos deben recomendar que los pacientes con Esclerosis Múltiple reciban la vacuna contra la influenza si no hay una contraindicación específica, como una reacción grave previa (Nivel B).
5. Cuando se considera el tratamiento con un agente inmunosupresor o inmunomodulador, los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre los riesgos de infección asociados con el medicamento específico y la guía de vacunación específica del tratamiento en las instrucciones de prescripción del medicamento (Nivel B). Además, los médicos deben evaluar el estado de vacunación de los pacientes antes de prescribir terapia inmunosupresora o inmunomoduladora y vacunar a los pacientes de acuerdo con las normas reguladoras locales y los riesgos infecciosos específicos del tratamiento al menos de 4 a 6 semanas antes de iniciar la terapia, según lo recomendado por la información de prescripción (Nivel B) . Además, los médicos pueden discutir las ventajas de la vacunación poco después del diagnóstico de Esclerosis Múltiple, independientemente de los planes terapéuticos iniciales, para prevenir demoras en caso de que se inicien terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras en el futuro (Nivel C, basado en la variación en las preferencias del paciente).
6. Los médicos deben detectar ciertas infecciones (como hepatitis, tuberculosis y virus de la varicela zoster) de acuerdo con la información de prescripción de un medicamento antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador (Nivel A) y deben tratar a los pacientes que tienen infecciones latentes antes del tratamiento de la Esclerosis Múltiple de acuerdo con la prescripción del medicamento. información (Nivel B, basado en la factibilidad y el costo relativo al beneficio). Además, en poblaciones de alto riesgo o en países con una alta carga de enfermedades infecciosas, los médicos deben detectar infecciones latentes antes de comenzar a tomar medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores, incluso cuando dicha detección no se menciona específicamente en la información de prescripción (Nivel A). Los médicos deben consultar a las enfermedades infecciosas u otros especialistas sobre el tratamiento de pacientes con infección latente antes de comenzar con medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores (Nivel B).
7. Los médicos deben recomendar no realizar aplicación contra las vacunas vivas atenuadas en personas con Esclerosis Múltiple que reciben terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras o que recientemente han descontinuado estas terapias (Nivel B, según la importancia de los resultados). Cuando el riesgo de infección es alto, los médicos pueden recomendar vacunas vivas atenuadas si otro tipo de vacuna  no están disponibles (Nivel C, según la variación en las preferencias del paciente, el beneficio en relación con el daño y la importancia de los resultados).
8. Si un paciente con Esclerosis Múltiple experimenta una recaída, los médicos deben retrasar la vacunación hasta que la recaída se haya resuelto clínicamente o ya no esté activa, a menudo muchas semanas después del inicio de la recaída (Nivel B).

Recomendaciones Racionales : 

1. Ninguna evidencia definitiva sugiere que la Esclerosis Múltiple sea causada por las vacunas o que el riesgo de diagnóstico de Esclerosis Múltiple aumente después de la vacunación.
2. Todas las personas no vacunadas tienen un mayor riesgo de contraer infecciones prevenibles por vacunación. Aunque no hay evidencia de que la Esclerosis Múltiple sola aumente el riesgo de contraer una infección prevenible por vacunación, las personas con Esclerosis Múltiple tienen al menos el mismo riesgo que las personas no vacunadas sin Esclerosis Múltiple. Las personas con Esclerosis Múltipleque reciben terapia inmunosupresora como parte del tratamiento de la EM pueden tener un mayor riesgo de infecciones. No hay evidencia de que la vacunación aumente el riesgo de exacerbación de la Esclerosis Múltiple, aunque la literatura es escasa. Además de conferir beneficios personales, la vacunación de la población de pacientes con EM contribuye al fenómeno bien establecido de la inmunidad colectiva para las comunidades en las que viven los pacientes con EM. Por lo tanto, se espera que la vacunación de pacientes con Esclerosis Múltiple tenga un nivel  de beneficios en lo personal y de población.
3. La prevalencia de las enfermedades prevenibles por vacunación y la seropositividad para ellas varían según el país y la región, y las recomendaciones para la inmunización también varían. La OMS recomienda que en países o entornos con alta incidencia de tuberculosis o alta carga de lepra o ambos, se administre una dosis única de la vacuna BCG a todos los recién nacidos sanos al nacer. Si la vacuna BCG no se puede administrar al nacer, se debe administrar a la brevedad posible. En los casos en que los riesgos locales de infección son particularmente altos, los beneficios de vacunación para las personas con EM, incluso con vacunas vivas y terapia inmunomoduladora, pueden superar los riesgos de vacunación.
4. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados.
5. Los medicamentos inmunosupresores o inmunomoduladores que incluyen alemtuzumab (Lemtrada), dimetilfumarato (Tecfidera), fingolimod, mitoxantrona, natalizumab (Tysabri), ocrelizumab (Ocrevus), rituximab y teriflunomida (Aubagio) se han asociado con ocurrencia o recurrencia de infecciones severas , prevenibles por vacunas ( incluyendo varicela zoster y hepatitis B) ,  los insertos de FDA proveen informacion de guia con respecto a la vacunas con virus vivos y su tratamiento, adicionalmente con el tiempo a realizarse previamente. La vacunación de pacientes con EM antes de la decisión de usar la terapia ISIM evitará los retrasos de 4 a 6 semanas entre la inmunización con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con estos medicamentos.
6. Debido a las inconsistencias en los enfoques de vacunación, las variaciones en los estándares de vacunación por país (por ejemplo, para la tuberculosis) y el aumento de los riesgos de infección con medicamentos ISIM, PI para medicamentos ISIM a menudo recomienda la detección de infecciones latentes prevenibles por vacunación. Debido a la aparición de infecciones de tuberculosis en estudios de teriflunomida, el IP de teriflunomida aconseja a los médicos que evalúen a los pacientes para detectar tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP también recomienda el tratamiento para la tuberculosis en pacientes que dan positivo  antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida. El IP para alemtuzumab recomienda la detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales. El IP para el ocrelizumab requiere la detección del virus de la hepatitis B antes de la primera dosis y establece que la infección activa de la hepatitis B es una contraindicación para su uso. Para los portadores de hepatitis B, se recomienda consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes del tratamiento. Alemtuzumab PI señala que no hay información disponible sobre el riesgo de reactivación de hepatitis B o C para pacientes con infección de hepatitis activa o crónica porque esos pacientes fueron excluidos de los estudios de alemtuzumab. El IP recomienda considerar el tamizaje  de pacientes con alto riesgo de infección por hepatitis B o C antes de iniciar alemtuzumab y precaución al prescribir alemtuzumab a los portadores debido a los riesgos. El IP de alemtuzumab también observa una mayor incidencia de infecciones virales por herpes en pacientes tratados con alemtuzumab, incluidos herpes oral y genital, herpes zoster, herpes simple, varicela primaria y meningitis herpética. El IP para alemtuzumab recomienda la evaluación de antecedentes de varicela o vacunación contra VZV antes del inicio del tratamiento y la prueba de anticuerpos contra VZV en ausencia de antecedentes de enfermedad o vacunación. El IP también recomienda considerar la vacunación para aquellos que tienen anticuerpos negativos y posponer el tratamiento hasta 6 semanas después de la vacunación contra el VZV. Los agentes antivirales para la profilaxis herpética a dosis supresoras se recomiendan comenzando el primer día de cada ciclo de tratamiento y continuando durante un mínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento o hasta que el recuento de linfocitos CD4 + - sea ≥ 200 células por microlitro, lo que ocurra más primero. 
7. Aunque no hay evidencia de que los pacientes con EM que reciben terapia ISIM tengan un mayor riesgo de inmunización con vacunas vivas, debido a los riesgos biológicamente plausibles de las vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos, generalmente se aconseja que los pacientes que reciben terapia ISIM eviten la inmunización con vacunas vivas En circunstancias de alto riesgo de infección, se debe reconsiderar los pros y los contras de la inmunización con vacunas vivas en individuos que reciben terapia ISIM.
8. El panel  no identificó evidencia de que las vacunas aumenten el riesgo de recaída o empeoren la gravedad de la recaída, pero los estudios son limitados. Los expertos siguen preocupados porque las vacunas pueden empeorar la gravedad de la recaída si se administran a pacientes que están experimentando activamente una recaída de la EM. Además, aunque los datos son limitados con respecto al efecto de los esteroides en la respuesta a la vacunación, las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización establecen: “Los efectos inmunosupresores del tratamiento con esteroides varían, pero muchos médicos consideran una dosis equivalente a 2 mg / kg de cuerpo peso o un total de 20 mg / día de prednisona como suficientemente inmunosupresor como para generar preocupación sobre la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos. Los corticosteroides utilizados en dosis superiores a las fisiológicas también pueden reducir la respuesta inmune a las vacunas. Los médicos deben esperar al menos 3 meses después de la interrupción de la terapia antes de administrar una vacuna de virus vivos a pacientes que han recibido esteroides sistémicos en dosis altas durante más de 2 semanas o más. La inmunización no suele ser una necesidad urgente y, en la mayoría de los casos, puede retrasarse temporalmente sin un aumento marcado en el riesgo de infección.

Excelente aporte , y trabajo liderado por el Dr. Farez.


Adicionalmente los links de vacunación en general: 
Para guias de Vacunacion dependiendo del grupo de edad: Centers for Disease Control and Prevention, CDC : link https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/
y un análisis de actualización por el Dr Beverly E. Sha, en JAMA .  link : https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2748767

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Resumen de recomendaciones de guías de práctica: terapias modificadoras de la enfermedad para adultos con Esclerosis Múltiple: Academia Americana de Neurología (AAN)

Esta ocasión en Neurology 2018 Rae-Grant y colegas publican el informe sobre la terapéutica de Esclerosis Múltiple (EM) en nombre del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de Lineamientos de la AAN. El informe es un resumen de las recomendaciones de las guías de práctica sobre los DMT para adultos con EM. Las directrices de práctica fueron impulsadas por razones clínicas, a partir de las cuales se desarrollaron declaraciones de recomendación basadas en la premisa de cumplir al menos 1 de los 4 criterios: conclusiones basadas en evidencia de la revisión sistemática, principios de atención generalmente aceptados, evidencia sólida de condiciones relacionadas, e inferencias deductivas de otras premisas, seguidas de un consenso del comité.

La revisión sistemática integral resume más de 50 ensayos clínicos en EM que se han llevado a cabo en gran medida en los últimos 20 años. Estos incluyen estudios pivotales de fase III financiados por la industria, así como estudios dirigidos por académicos, e incluyen tanto la aprobación de la agencia en Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), como medicamentos comúnmente usados ​​fuera de etiqueta para la EM. La revisión comienza resumiendo la reducción en la tasa de recaída anualizada utilizando la diferencia de media para cada fármaco en comparación con placebo u otros DMT. Los autores evalúan la evidencia según el diseño del estudio y el tamaño de la muestra. Este resumen proporciona una escala útil que puede informar las decisiones clínicas. Las medidas de resultado clínicas adicionales que se evaluaron incluyeron el riesgo de recaída en la EM progresiva secundaria (SPMS) y la conversión a EM de síndromes clínicamente aislados (CIS). Una vez más, no todos los medicamentos fueron evaluados para estos resultados, aunque muchos son de uso clínico común en estas indicaciones basadas en principios científicos y perspicacia clínica. Por lo tanto, la ausencia de una prueba definitiva no constituye necesariamente una prueba de ausencia.

La guía de práctica se enfoca en declaraciones que parecen provenir de problemas comunes encontrados en la práctica clínica, tales como cómo y cuándo discutir el uso de DMT con pacientes, cuándo iniciar DMT y cuándo cambiar. Estas incluidas   declaraciones que abordan los eventos adversos, la adherencia y las preferencias del paciente en relación con la elección de DMT, factores que probablemente impulsen gran parte de la toma de decisiones para la elección de MS DMT. Las declaraciones están calificadas por los grados A, B y C, que se traducen en recomendaciones "debe, debería y puede", respectivamente. Los aspectos más importantes de la atención de la EM incluyen la determinación e incorporación y la revisión de las preferencias relativas a administración, estilo de vida, costo, eficacia, efectos adversos comunes y tolerabilidad en la elección de DMT en personas con EM; participación en un diálogo continuo con respecto a las decisiones de tratamiento; y aconsejar a los pacientes que notifiquen a los médicos sobre síntomas nuevos o que empeoran.

Neurology. 2018 Apr 24;90(17):789-800. doi: 10.1212/WNL.0000000000005345.

Comprehensive systematic review summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, Haboubi M, Halper J, Hosey JP, Jones DE, Lisak R, Pelletier D, Potrebic S, Sitcov C, Sommers R, Stachowiak J, Getchius TSD, Merillat SA, Pringsheim T.

Abstract

OBJECTIVE: 

To review evidence on starting, switching, and stopping disease-modifying therapies (DMTs) for multiple sclerosis (MS) in clinically isolated syndrome (CIS), relapsing-remitting MS (RRMS), and progressive MS forms.

METHODS: 

Relevant, peer-reviewed research articles, systematic reviews, and abstracts were identified (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE searched from inception to November 2016). Studies were rated using the therapeutic classification scheme. Prior published Cochrane reviews were also used.

RESULTS: 

Twenty Cochrane reviews and an additional 73 full-text articles were selected for data extraction through an updated systematic review (completed November 2016). For people with RRMS, many DMTs are superior to placebo (annualized relapses rates [ARRs], new disease activity [new MRI T2 lesion burden], and in-study disease progression) (see summary and full text publications). For people with RRMS who experienced a relapse on interferon-β (IFN-β) or glatiramer acetate, alemtuzumab is more effective than IFN-β-1a 44 μg subcutaneous 3 times per week in reducing the ARR. For people with primary progressive MS, ocrelizumab is probably more effective than placebo (in-study disease progression). DMTs for MS have varying adverse effects. In people with CIS, glatiramer acetate and IFN-β-1a subcutaneous 3 times per week are more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Cladribine, immunoglobulins, IFN-β-1a 30 μg intramuscular weekly, IFN-β-1b subcutaneous alternate day, and teriflunomide are probably more effective than placebo in decreasing risk of conversion to MS. Suggestions for future research include studies considering comparative effectiveness, usefulness of high-efficacy treatment vs stepped-care protocols, and research into predictive biomarkers.

Resumen de la revisión sistemática integral: terapias modificadoras de la enfermedad para adultos con esclerosis múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de la Guía de la Academia Americana  de Neurología.

Abstract

OBJETIVO:

Revisar la evidencia sobre el inicio, cambio y suspensión de terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la esclerosis múltiple (EM) en el síndrome clínicamente aislado (SIC), la EM remitente recidivante (EMRR) y las formas progresivas de EM.

MÉTODOS:

Se identificaron artículos de investigación relevantes, revisados ​​por pares, revisiones sistemáticas y resúmenes (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE buscado desde su inicio hasta noviembre de 2016). Los estudios se clasificaron utilizando el esquema de clasificación terapéutica. También se utilizaron revisiones Cochrane publicadas anteriormente.

RESULTADOS:

Se seleccionaron veinte revisiones Cochrane y 73 artículos de texto completo adicionales para la extracción de datos a través de una revisión sistemática actualizada (finalizada en noviembre de 2016). Para las personas con EMRR, muchos DMT son superiores al placebo (tasas de recaídas anualizadas [RRA], nueva actividad de la enfermedad [nueva carga de lesión MRI T2] y progresión de la enfermedad en el estudio) (ver publicaciones resumidas y de texto completo). Para las personas con EMRR que experimentaron una recaída en interferón-β (IFN-β) o acetato de glatirámero, alemtuzumab es más eficaz que IFN-β-1a 44 μg subcutáneo 3 veces por semana para reducir la ARR. Para las personas con esclerosis múltiple progresiva primaria, el ocrelizumab es probablemente más efectivo que el placebo (progresión de la enfermedad en el estudio). Los DMT para MS tienen diversos efectos adversos. En personas con CIS, el acetato de glatiramer y el IFN-β-1a por vía subcutánea 3 veces por semana son más efectivos que el placebo para disminuir el riesgo de conversión a EM. Cladribina, inmunoglobulinas, IFN-β-1a 30 μg intramuscular por semana, IFN-β-1b subcutáneo día alterno y teriflunomida son probablemente más eficaces que el placebo en la disminución del riesgo de conversión a EM. Las sugerencias para futuras investigaciones incluyen estudios que consideran la efectividad comparativa, la utilidad del tratamiento de alta eficacia frente a los protocolos de cuidado escalonado y la investigación sobre biomarcadores predictivos.

Este artículo presenta las recomendaciones y sugerencias para futuras investigaciones de una guía de práctica de la Academia Americana de Neurología (AAN) sobre la eficacia y la seguridad de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) en la esclerosis múltiple (EM).

Neurology. 2018 Apr 24;90(17):777-788. doi: 10.1212/WNL.0000000000005347.

Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.

Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, Haboubi M, Halper J, Hosey JP, Jones DE, Lisak R, Pelletier D, Potrebic S, Sitcov C, Sommers R, Stachowiak J, Getchius TSD, Merillat SA, Pringsheim T.

Abstract

OBJECTIVE: 

To develop recommendations for disease-modifying therapy (DMT) for multiple sclerosis (MS).

METHODS: 

A multidisciplinary panel developed DMT recommendations, integrating findings from a systematic review; followed an Institute of Medicine-compliant process to ensure transparency and patient engagement; and developed modified Delphi consensus-based recommendations concerning starting, switching, and stopping DMTs pertinent to people with relapsing-remitting MS, secondary progressive MS, primary progressive MS, and clinically isolated syndromes of demyelination. Recommendations were supported by structured rationales, integrating evidence from one or more sources: systematic review, related evidence (evidence not from the systematic review), principles of care, and inference from evidence.

RESULTS: 

Thirty recommendations were developed: 17 on starting DMTs, including recommendations on who should start them; 10 on switching DMTs if breakthrough disease develops; and 3 on stopping DMTs. Recommendations encompassed patient engagement strategies and individualization of treatment, including adherence monitoring and disease comorbidity assessment. The panel also discussed DMT risks, including counseling about progressive multifocal leukoencephalopathy risk in people with MS using natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab, and dimethyl fumarate; and made suggestions for future research to evaluate relative merits of early treatment with higher potency DMTs vs standard stepped-care protocols, DMT comparative effectiveness, optimal switching strategies, long-term effects of DMT use, definitions of highly active MS, and effects of treatment on patient-specified priority outcomes. This guideline reflects the complexity of decision-making for starting, switching, or stopping MS DMTs. The field of MS treatment is rapidly changing; the Academy of Neurology development process includes planning for future updates.

Resumen de recomendaciones de la guía de práctica: terapias modificadoras de la enfermedad para adultos con esclerosis múltiple: Informe del Subcomité de Desarrollo, Difusión e Implementación de Guías de la Academia Americana de Neurología.

Abstract

OBJETIVO:

Desarrollar recomendaciones para la terapia de modificación de la enfermedad (DMT) para la esclerosis múltiple (EM).

MÉTODOS:

Un panel multidisciplinario desarrolló recomendaciones de DMT, integrando los hallazgos de una revisión sistemática; siguió un proceso conforme al Instituto de Medicina para garantizar la transparencia y la participación del paciente; y desarrolló recomendaciones modificadas basadas en el consenso de Delphi sobre el inicio, el cambio y la detención de DMT pertinentes para personas con EM remitente-recidivante, EM progresiva secundaria, EM progresiva primaria y síndrome clinico aislado .  Las recomendaciones fueron respaldadas por fundamentos estructurados, integrando la evidencia de una o más fuentes: revisión sistemática, evidencia relacionada (evidencia no proveniente de la revisión sistemática), principios de cuidado e inferencia de la evidencia.

RESULTADOS:

Se desarrollaron treinta recomendaciones: 17 sobre el inicio de DMT, incluidas recomendaciones sobre quién debería iniciarlas; 10 cambio de DMT si se desarrolla falla terapeutica  y 3  en  detener DMT. Las recomendaciones abarcaron las estrategias de participación del paciente y la individualización del tratamiento, incluido el seguimiento de la adherencia y la evaluación de la comorbilidad de la enfermedad. El panel también discutió los riesgos de DMT, incluido el asesoramiento sobre el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en personas con EM que usan natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab y dimetilfumarato; e hizo sugerencias para futuras investigaciones para evaluar los méritos relativos del tratamiento temprano con DMT de mayor potencia versus protocolos estándar de cuidado escalonado, eficacia comparativa DMT, estrategias de cambio óptimas, efectos a largo plazo del uso de DMT, definiciones de MS altamente activa y efectos del tratamiento sobre los resultados prioritarios especificados por el paciente. Esta guía refleja la complejidad de la toma de decisiones para iniciar, cambiar o detener MS DMT. El campo del tratamiento de la EM está cambiando rápidamente; el proceso de desarrollo de la Academia de Neurología incluye la planificación de futuras actualizaciones.

En mayo de 2015, el subcomité de directrices de AAN convocó un panel multidisciplinario para realizar una revisión sistemática y desarrollar recomendaciones de directrices con respecto a DMT para EM. La revisión sistemática se completó en noviembre de 2016; su metodología y resultados se describen en una revisión sistemática complementaria. El panel desarrolló recomendaciones, fundadas en la revisión sistemática, sobre el inicio, el cambio y la detención de los DMT.

Cuando hay suficiente evidencia para apoyar una inferencia para el uso de una intervención (es decir, el balance de beneficios y daños favorece la intervención), el panel de desarrollo asigna 1 de 3 designaciones de recomendación: A, B o C. Cada designación corresponde el nivel de la fuerza de la recomendación. El nivel A es el nivel de recomendación más fuerte. Estas recomendaciones son raras, ya que se basan en la alta confianza en la evidencia y requieren una gran magnitud de beneficio y bajo riesgo. El nivel B corresponde a recomendaciones más comunes, ya que los requisitos son menos estrictos, pero aún se basan en la evidencia y el perfil beneficio-riesgo. El nivel C, que corresponde el nivel de recomendación más bajo que la AAN considera útil dentro del alcance de la práctica clínica y puede acomodar el grado más alto de variación de la práctica.

Iniciar DMT: recomendaciones

Inicio: Recomendación 1

Los médicos deben aconsejar a las personas con EM recientemente diagnosticada acerca de las opciones de tratamiento específicas con DMT en una visita de tratamiento dedicada (Nivel B).

Inicio: Recomendación 2

Declaración 2a

Los médicos deben determinar e incorporar / revisar las preferencias en términos de seguridad, vía de administración, estilo de vida, costo, eficacia, efectos adversos comunes (EA) y tolerabilidad en la elección de DMT en personas con EM que se consideran para DMT (Nivel A).

Declaración 2b

Los médicos deben participar en un diálogo continuo con respecto a las decisiones de tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad con personas con EM (Nivel A).

Inicio: Recomendación 3

Declaración 3a

Los médicos deben aconsejar a las personas con EM que la prescripcion de DMT es para reducir las recaídas y la actividad nueva  de la lesión por resonancia magnética. Los DMT no se prescriben  para la mejora de los síntomas en personas con EM (Nivel B).

Declaración 3b

Los médicos deben aconsejar a las personas con EM sobre los DMT que notifiquen a los médicos sobre síntomas nuevos o que empeoran (Nivel A).

Inicio: Recomendación 4

Los médicos deben evaluar la disposición o la reticencia a iniciar DMT y aconsejar sobre su importancia en personas con EM que son candidatas para iniciar DMT (Nivel B).

Inicio: Recomendación 5

Los médicos deben aconsejar sobre enfermedades comórbidas, conductas de salud adversas y posibles interacciones del DMT con medicamentos concomitantes cuando las personas con EM inician DMT (Nivel B).

Inicio: Recomendación 6

Declaración 6a

Los médicos deben evaluar las barreras para la adherencia a DMT en personas con EM (Nivel B).

Declaración 6b

Los médicos deben aconsejar sobre la importancia de la adherencia al DMT cuando las personas con EM inician DMT (Nivel B).

Inicio: Recomendación 7

Declaración 7a

Los médicos deben analizar los beneficios y los riesgos de los DMT para personas con un único evento clínico desmielinizante con 2 o más lesiones cerebrales que tienen características de imagen compatibles con EM (Nivel B).

Declaración 7b

Después de discutir los riesgos y beneficios, los médicos deben recetar DMT a las personas con un solo evento clínico desmielinizante y 2 o más lesiones cerebrales características de la EM que deciden que quieren esta terapia (Nivel B).

Inicio: Recomendación 8

Los médicos pueden recomendar seguimiento seriado de  imágenes al menos anualmente durante los primeros 5 años y un seguimiento cercano en lugar de iniciar DMT en personas con CIS o formas recurrentes de EM que no están en DMT, no han tenido recaídas en los 2 años anteriores, y no presentan lesiones activas nuevas  en MRI en imágenes recientes (Nivel C).

Inicio: Recomendación 9

Los médicos deben ofrecer DMT a personas con formas recurrentes de EM con recaídas clínicas recientes o actividad de MRI  (Nivel B).

Inicio: Recomendación 10

Declaración 10a

Los médicos deben controlar la adherencia a la medicación, los eventos adversos, la tolerabilidad, la seguridad y la eficacia de la terapia en personas con EM en DMT (Nivel B).

Declaración 10b

Los médicos deben realizar un seguimiento anual o según las estrategias específicas de evaluación y mitigación de riesgos (REMS), específico de la medicación en personas con EM en DMT (Nivel B).

Inicio: Recomendación 11

Los médicos deben monitorear los planes reproductivos de las mujeres con EM y el asesoramiento sobre los riesgos reproductivos y el uso de anticonceptivos durante el uso de DMT en mujeres en edad fértil que tienen EM (Nivel B).

Inicio: Recomendación 12

Los médicos deben aconsejar a los hombres con EM sobre sus planes reproductivos con respecto a las implicaciones del tratamiento antes de iniciar el tratamiento con teriflunomida o ciclofosfamida (Nivel B)

Inicio: Recomendación 13

Debido a la alta frecuencia de reacciones adversas graves, los médicos no deben recetar mitoxantrona a las personas con EM a menos que los beneficios terapéuticos potenciales superen en gran medida los riesgos (Nivel B).

Inicio: Recomendación 14

Los médicos deben recetar alemtuzumab, fingolimod o natalizumab para las personas con EM con EM muy activa (Nivel B).

Inicio: Recomendación 15

Declaración 15a

Los médicos pueden orientar a las personas con EM que son candidatas a DMT para apoyar programas (Nivel C).

Declaración 15b

Los médicos pueden recomendar azatioprina o cladribina para las personas con formas recurrentes de EM que no tienen acceso a DMT aprobados (Nivel C).

Inicio: Recomendación 16

Los médicos pueden iniciar el tratamiento con natalizumab en personas con EM con índices positivos de anticuerpos anti-JCV por encima de 0,9 solo cuando existe una posibilidad razonable de beneficio en comparación con el riesgo bajo pero grave de LMP (leucoencefalopatia multifocal progresiva)  (Nivel C).

Inicio: Recomendación 17

Los médicos deben ofrecer ocrelizumab a las personas con PPMS que probablemente se beneficien de esta terapia a menos que existan riesgos de tratamiento que superen los beneficios (Nivel B).

Cambio (Switch)  de DMT: recomendaciones

Cambio (Switch) : Recomendación 1

Recomendacion 1a

Los médicos deben monitorear la actividad de la enfermedad de MRI desde el inicio clínico de la enfermedad para detectar la acumulación de nuevas lesiones con el fin de informar las decisiones de tratamiento en personas con EM que usan DMT (Nivel B).

Recomendacion  1b

Los médicos deben reconocer que las recaídas o las nuevas lesiones detectadas por MRI pueden desarrollarse después del inicio de un DMT y antes de que el tratamiento sea  efectivo en personas con EM que usan DMT (Nivel B).

Recomendacion  1c

Los médicos deben discutir el cambio de un DMT a otro en personas con EM que han estado usando un DMT el tiempo suficiente  para que el tratamiento tenga efecto  y presenten adherencia   a su terapia , cuando experimentan 1 o más recaídas, 2 o más lesiones en MRI detectadas de manera inequívoca,  o aumento de la discapacidad en el examen, durante un período de 1 año de uso de un DMT (Nivel B)

Cambio (Switch) : Recomendación 2

Los médicos deben evaluar el grado de actividad de la enfermedad, la adherencia, los perfiles de eventos adversos (EA) y el mecanismo de acción de los DMT cuando se cambian los DMT en personas con EM con una actividad de falla terapeutica con  el uso de DMT (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 3

Los médicos deben analizar un cambio a los DMT inyectables a  no inyectables o con menos frecuencia en personas con EM que reportan intolerable incomodidad o fatiga con las inyecciones  en los DMT inyectables (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 4

Declaración 4a

Los médicos deben consultar acerca de EA de medicamentos con personas con EM que están tomando un DMT e intentar manejar  estos EA, según corresponda (Nivel B).

Declaración 4b

Los médicos deben analizar un cambio de medicación con personas con EM para quienes estos EA influyen negativamente en la adherencia (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 5

Declaración 5a

Los médicos deben monitorizar las anomalías de laboratorio encontradas en la vigilancia de laboratorio requerida (como se describe en el inserto del medicamento) en personas con EM que están usando un DMT (Nivel B).

Declaración 5b

Los médicos deben discutir el cambio de DMT o la reducción de la dosis o frecuencia (cuando hay datos sobre diferentes dosis [por ejemplo, interferones, teriflunomida, azatioprina]) cuando hay anormalidades persistentes en el laboratorio (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 6

Declaración 6a

Los médicos deben aconsejar a las personas con EM que consideren natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab y dimetilfumarato sobre el riesgo de LMP asociado con estos agentes (Nivel B).

Declaración 6b

Los médicos deben analizar el cambio a un DMT con un menor riesgo de LMP con personas con EM que se aplican  natalizumab que sean positivos o se seroconviertan en anticuerpos de JCV+ , especialmente con un índice de más de 0.9 mientras están en terapia (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 7

Declaración 7a

Los médicos deben aconsejar que los nuevos DMT sin datos de seguridad a largo plazo tengan un riesgo indefinido de malignidad e infección para las personas con EM que comienzan o usan nuevos DMT (Nivel B).

Declaración 7b

Si un paciente con EM desarrolla una neoplasia maligna mientras usa un DMT, los médicos deben discutir rápidamente el cambio a un DMT alternativo, especialmente para personas con EM que usan azatioprina, metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida, fingolimod, teriflunomida, alemtuzumab o dimetilfumarato  (Nivel B) .

Declaración 7c

Las personas con EM con infecciones graves potencialmente relacionadas con su DMT deben cambiar DMT (no pertenece a la administración de PML en personas con EM que usan DMT) (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 8

Declaración 8a

Los médicos deben verificar los anticuerpos de natalizumab en personas con EM que tienen reacciones a la infusión antes de las infusiones siguiente , o en personas con EM que experimentan una actividad de falla terapeutica con el uso de natalizumab (Nivel B).

Declaración 8b

Los médicos deben cambiar de DMT en personas con EM que tienen anticuerpos contra natalizumab persistentes (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 9

Declaración 9a

Los médicos deben aconsejar a las personas con EM que consideran la interrupción del natalizumab que existe un mayor riesgo de recaída de la EM o actividad de la enfermedad detectada por MRI dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción (Nivel A).

Declaración 9b

Los médicos y las personas con EM que eligen cambiar de natalizumab a fingolimod deben iniciar el tratamiento dentro de las 8-12 semanas posteriores a la interrupción del natalizumab (por motivos distintos al embarazo o planificación del embarazo) para disminuir el retorno de la actividad de la enfermedad (Nivel B).

Cambio (Switch) : Recomendación 10

Declaración 10a

Los médicos deben aconsejar a las mujeres que detengan su DMT antes de la concepción para los embarazos planificados a menos que el riesgo de actividad de la EM durante el embarazo supere el riesgo asociado con el DMT específico durante el embarazo (Nivel B).

Declaración 10b

Los médicos deben interrumpir los DMT durante el embarazo si se produce una exposición accidental a menos que el riesgo de actividad de la EM durante el embarazo supere el riesgo asociado con el DMT específico durante el embarazo (Nivel B).

Estado 10c

Los médicos no deben iniciar DMT durante el embarazo a menos que el riesgo de actividad de la EM durante el embarazo supere el riesgo asociado con el DMT específico durante el embarazo (Nivel B).

Detener DMT: recomendaciones

Detener DMT: recomendacion 1

Declaración 1a

En las personas con RRMS que son estables con DMT y desean suspender el tratamiento, los médicos deben aconsejar a las personas sobre la necesidad de un seguimiento continuo y una reevaluación periódica de la decisión de suspender el DMT (Nivel B).

Declaración 1b

Los médicos deben recomendar que las personas con EM estable (es decir, sin recidivas, sin progresión de la discapacidad, imágenes estables) con DMT continúen su DMT actual a menos que el paciente y el médico decidan que se justifica un ensayo de retiro de  terapia (Nivel B).

Detener DMT: recomendacion 2

Declaración 2a

Los médicos deben evaluar la probabilidad de recaída futura en individuos con SPMS evaluando la edad del paciente, la duración de la enfermedad, el historial de recaída y la actividad detectada por MRI (p. Ej., frecuencia, gravedad, tiempo desde la última recaída o lesión realzada con gadolinio) (Nivel B) .

Declaración 2b

Los médicos pueden recomendar la interrupción de DMT en personas con SPMS que no tienen recaídas continuas (o lesiones realzadas  con gadolinio en la actividad de MRI) y no presenta deambulacion (EDSS 7 o superior) durante al menos 2 años (Nivel C).

Detener DMT: recomendacion 3

Declaración 3

Los médicos deben revisar los riesgos asociados de la continuidad de los DMT frente a los de suspender los DMT en personas con CIS que usan DMT que no han sido diagnosticados con EM (Nivel B).

En general, estos 2 artículos de AAN reflejan la complejidad de la gestión de la EM en la era actual del tratamiento y abogan por la experiencia en la gestión de la EM para una atención óptima. Estas declaraciones sirven como pautas para la atención del paciente con EM; sin embargo, no reemplazan la relación clínico-paciente en la que descansa la decisión más informada.

PD : ya llega el mes de Esclerosis Multiple y la celebracion del dia mundial de Esclerosis Multiple , este año con el mensaje : acercandonos a la investigacion de EM .  

El 26 de Mayo realizaremos una de las multiples actividades programadas 

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