Perdida de volumen cerebral y discapacidad en Esclerosis Multiple

La pérdida de volumen cerebral (BVL) se encuentra presente en la esclerosis múltiple  y ocurre a lo largo del curso de la enfermedad a un ritmo considerablemente mayor que en la población general ( Jacobsen C, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014).  En la esclerosis Multiple, el volumen cerebral  se correlaciona y predice el futuro discapacidad, lo que convierte a la BVL en una medida relevante del daño difuso del sistema nervioso central que conduce a la progresión clínica de la enfermedad, además de servir como un resultado útil en la evaluación de las terapias para la EM.

La tasa de BVL es de aproximadamente 0,05 a 0,3 % por año en la población general, incrementándose esta medida con el envejecimiento (el BVL anualizado esperado asociado con el envejecimiento normal,  generalmente oscila entre −0,17 % en la tercera década de vida y −0,43 % en la séptima. Battaglini M et al. Neurobiol Aging 2019) mientras que el proceso en pacientes con Esclerosis Múltiple parece indicar que avanza entre tres a cinco veces más rápido (De Stefano N, et al.  Neurology 2010,  Calabrese M, et al. Arch Neurol 2000). La pérdida de volumen cerebral en Esclerosis Múltiple ,surge temprano en el curso de la enfermedad, se acelera con la progresión de la enfermedad, pero se atenúa con fármacos modificadores de la enfermedad (Sormani MP, et al. Ann Neurol 2014.

La pérdida de volumen cerebral (BVL), como un sustituto de la atrofia cerebral, ha surgido recientemente como un marcador en resonancia magnética de neurodegeneración en la Esclerosis Múltiple, este marcador esta asociada con la discapacidad concurrente y futura tanto a nivel físico como cognitivo. Existen varios estudios que relacionan la perdida de volumen cerebral y discapacidad (Sormani MP,et al. Mult Scler 2016, Popescu V,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013). En pacientes con Esclerosis Múltiple, el daño subclínico acumulativo, medible en la forma de la  tasa de atrofia cerebral, parece jugar un papel importante en la conducción de una mayor pérdida de tejido cerebral y la discapacidad insidiosa de la esclerosis múltiple (Miller DH et al. Ann Clin Transl Neurol 2018, Sormani MP. et al Mult Scler 2017).

Al inicio de la enfermedad, la mayoría de las lesiones pueden pasar desapercibidas para el paciente, o los pacientes pueden recuperarse inicialmente bien de las recaídas. Sin embargo, el daño subclínico acumulativo, medible en la forma del volumen total de la lesión T2 o la tasa de atrofia cerebral, parece desempeñar un papel importante en la conducción de una mayor pérdida de tejido cerebral y la discapacidad insidiosa de la esclerosis múltiple. Esto lo demuestra el Dr Cree y colbs en su articulo (Cree BAC, et al. Ann Neurol 2019), acuña el termino progresión silenciosa en pacientes con EMRR, donde encuentra en su análisis de cohorte MS EPIC dataset, que los pacientes con EMRR sin documentación de actividad de la enfermedad (recaídas y actividad en resonancia magnética: nuevas lesiones T2 o con realce GD+), mostraron que las recaídas se asociaron con un aumento transitorio de la discapacidad en intervalos de un año (p = 0,012), pero no con la progresión de la discapacidad confirmada (p = 0,551). El volumen cerebral relativo disminuyó a un ritmo mayor entre las personas con progresión de la discapacidad en comparación con las que permanecieron estables (p < 0.05) 

Resultados de varios estudios,  sugieren que la neurodegeneración en la Esclerosis Múltiple puede ralentizarse al ritmo del envejecimiento normal una vez que se ha extinguido la actividad de la enfermedad inflamatoria y abogan por una introducción temprana de DMT de alta eficacia para reducir el riesgo de discapacidad clínica futura (Tsivgoulis G, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2015).

 

A continuación, una excelente revisión que caracteriza sistemáticamente la relación entre la BVL (medida en términos de volumen cerebral global/total y volumen cerebral regional) y la discapacidad física (evaluada mediante escalas como EDSS, MSFC y MSSS) en pacientes con Esclerosis Múltiple.

 

Mult Scler Relat Disord. 9 de abril de 2023. 

doi: 10.1016/j.msard.2023.104714. 

The association between brain volume loss and disability in multiple sclerosis: A systematic review

La asociación entre la pérdida de volumen cerebral y la discapacidad en la esclerosis múltiple: una revisión sistemática

 

Paul M Matthews, Digant Gupta, Deepali Mittal, Wenjia Bai, Antonio Scalfari, Kevin G Pollock, Vishal Sharma, Nathan Hill

 

Abstract

Antecedentes: La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, inflamatoria, desmielinizante y degenerativa del sistema nervioso central que afecta aproximadamente a 2,8 millones de personas en todo el mundo. Evidencia convincente de estudios observacionales y ensayos clínicos indica una fuerte asociación entre la pérdida de volumen cerebral (BVL) y la acumulación de discapacidad en la Esclerosis Múltiple. Sin embargo, la considerable heterogeneidad en los diseños de estudio y los métodos de evaluación de BVL invita a cuestionarse la generalización de los hallazgos informados. Por lo tanto, realizamos esta revisión sistemática para caracterizar la relación entre BVL y discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple.

Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos MEDLINE y EMBASE complementada con búsquedas en la literatura gris. Se incluyeron los siguientes diseños de estudio: prospectivo/retrospectivo de cohortes, transversal y de casos y controles. Solo los artículos en inglés publicados a partir de 2010 fueron elegibles para la inclusión final. No hubo restricciones sobre el subtipo de Esclerosis Múltiple, la edad o el origen étnico. De las 1620 citas recuperadas por las búsquedas estructuradas, 50 publicaciones cumplieron con nuestros criterios de selección y se incluyeron en el conjunto de datos final.

Resultados: En todas las medidas de BVL, hubo una heterogeneidad considerable en los estudios con respecto a la población de estudio subyacente, las definiciones de BVL y las metodologías de análisis de imágenes, la medida de discapacidad física utilizada, las medidas de asociación informadas y si el análisis realizado fue univariable o multivariable. Un total de 36 estudios primarios que proporcionan datos sobre la asociación entre la BVL completa y la discapacidad física en la EM sugieren colectivamente que la atrofia cerebral total se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en los pacientes con Esclerosis Múltiple. De manera similar, un total de 15 estudios primarios que proporcionan datos sobre la asociación entre la atrofia ventricular y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple sugieren que la atrofia ventricular se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en los pacientes con Esclerosis Múltiple. De manera similar, la evidencia existente basada en un total de 13 estudios primarios sugiere que la atrofia de la materia gris se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. Cuatro estudios primarios sugieren que la atrofia del cuerpo calloso se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. La mayoría de la evidencia existente (6 estudios primarios) sugiere que no hay asociación entre la atrofia de la sustancia blanca y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple. Es difícil asignar una relación entre la pérdida de volumen de los ganglios basales y la discapacidad física, así como el ancho del bulbo raquídeo y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple debido a la escasez de datos.

Conclusión: La evidencia recopilada de esta revisión sistemática, aunque muy heterogénea, sugiere que la atrofia total del cerebro se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. Nuestra revisión puede ayudar a definir futuros biomarcadores de imágenes para la progresión de la discapacidad física y el seguimiento del tratamiento en la Esclerosis Múltiple. 

 

 

• Un total de 36 estudios proporcionan datos sobre la asociación entre la BVL total y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple, con resultados que sugieren que la atrofia total cerebral, se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en los pacientes con Esclerosis Múltiple. 
• Un total de 15 estudios proporcionan datos sobre la asociación entre la atrofia ventricular y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple sugieren colectivamente que la atrofia ventricular se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. 
• La evidencia existente basada en un total de 13 estudios sugiere que la atrofia de la sustancia gris se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. 
• Solo cuatro estudios primarios proporcionaron datos sobre la asociación entre la atrofia del cuerpo calloso y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple. Si bien los datos son limitados, sugieren que la atrofia del cuerpo calloso se asocia con una mayor progresión de la discapacidad física en pacientes con Esclerosis Múltiple. 
• Solo seis estudios primarios proporcionaron datos sobre la asociación entre la pérdida de volumen de la sustancia blanca y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple. Si bien los datos son relativamente limitados, la mayoría de las pruebas existentes no sugieren una asociación entre la atrofia de la sustancia blanca y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple. 
• Seis estudios primarios proporcionaron datos sobre la asociación entre la pérdida de volumen de las estructuras del sistema límbico y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple. En su totalidad, la evidencia existente sobre la asociación entre la atrofia de la estructura límbica y la discapacidad física en la Esclerosis Múltiple es inconsistente.

 

Parece haber una ventana de oportunidad potencialmente larga para modificar la tasa de atrofia cerebral antes de que se manifieste clínicamente. Los tratamientos diseñados para retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad deben considerarse mucho antes de su inicio clínico, el manejo temprano y efectivo se convierte en la oportunidad en ese momento de ventana.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Esclerosis Multiple: riesgos en el embarazo y resultados perinatales.

La esclerosis múltiple suele afectar a mujeres en edad fértil, por lo que el efecto del embarazo sobre la enfermedad es un asunto que cobra importante interés clínico. 

El embarazo en mujeres con esclerosis múltiple puede ser complejo, tanto desde la perspectiva del paciente como del médico tratante. 

La relación de afectación de la enfermedad es de 3 mujeres por 1 hombre aproximadamente, y el inicio clínico generalmente ocurre durante la edad reproductiva fértil, situándose entre los 20 y los 40 años. Se ha estimado que entre una quinta y una tercera parte de las mujeres con esclerosis múltiple, presentan embarazo posterior al inicio de la enfermedad (Runmarker B et al. Brain 1995).

Se ha establecido que el riesgo de recaída disminuye significativamente durante el embarazo, particularmente durante el tercer trimestre, sin embargo, se incrementa en cerca de tres veces, en los primeros tres o cuatro meses posteriores al parto, en comparación con el período que antecedió al embarazo. Esta reducción del 70% en la actividad de la enfermedad durante el tercer trimestre se informó por primera vez en el estudio PRIMS (Pregnancy in Multiple Sclerosis), un estudio prospectivo multicéntrico (Confavreux  C. et al., NEJM 1998). Un estudio complementario, mostro que el seguimiento posparto de 2 años y un análisis de los factores clínicos que podrían predecir la probabilidad de una recaída en los 3 meses posteriores al parto que la tasa de recaídas se mantiene similar a la del año previo al embarazo, tras un aumento en el primer trimestre posterior al parto. Las mujeres con mayor actividad de la enfermedad en el año previo al embarazo y durante el embarazo tienen mayor riesgo de recaída en los 3 meses posparto (Vukusic S et al. Brain 2004).

Otro aspecto a tener en cuenta refiere sobre el efecto de la esclerosis múltiple en los resultados del embarazo y en el pronóstico de discapacidad a largo plazo. 

Para las mujeres con esclerosis múltiple, experimentar una recaída de la enfermedad el año anterior a la concepción se asocia con un empeoramiento de la discapacidad a largo plazo en comparación con aquellas que no están embarazadas, según los resultados del conjunto de datos italiano de embarazo (Portaccio E, et al. Mult Scler 2021). Una posible explicación al resultado del grupo italiano,  señalan los autores, es que el embarazo podría retrasar la reintroducción y optimización del tratamiento, en lugar de causar un empeoramiento de la discapacidad. Posponer la optimización del tratamiento puede ser particularmente relevante en pacientes con actividad reciente de la enfermedad, dejando un período de mayor vulnerabilidad, especialmente en los meses del posparto. 

Lehmann H y colbs (Mult Scler 2021), hallaron que la actividad de lesiones en resonancia magnética antes del embarazo es un predictor fuerte y sensible de una recaída posparto temprana, independientemente de si la mujer tenía evidencia clínica de actividad de la enfermedad antes de la concepción y el parto.

Algunos estudios, han señalado mayor práctica de partos por cesárea y partos prematuros entre mujeres con EM en comparación con mujeres sin EM (Fong A et al J Matern Fetal Neonatal Med 2018). El grupo del Dr Fong usó datos de egreso hospitalario de California de 2001 a 2009 (1,185 partos en pacientes con Esclerosis múltiple de un total de 4´424.049 partos) y encontró que las tasas de infección del tracto urinario, parto por cesárea e inducción del parto aumentaron ligeramente en pacientes con Esclerosis Múltiple. 

Otro estudio por Achiron y colbs (J Neurol 2020) encontró de un total de 2.281 mujeres con EM, La paridad se asoció con una disminución del riesgo de progresión a discapacidad moderada (HR adj., 0,68; IC del 95 %, 0,54–0,85, P = 0,001), pero no a discapacidad grave (HR adj., 0,88; IC del 95 %, 0,68–1,14, P = 0,36) ). Este estudio concluyo que el parto después del inicio de la esclerosis múltiple se asocia con un menor riesgo de progresión a una discapacidad neurológica moderada

 

La realidad actual es considerar los embarazos en mujeres con Esclerosis Múltiple no son embarazos de alto riesgo per se y la EM no influye en el modo de parto o anestesia a menos que exista una discapacidad significativa.

 

Neonatos:

Con respecto a los neonatos, en una revisión sistemática reciente, se encontró resultados que apuntan a que los hijos de mujeres con Esclerosis Múltiple  presentan mayor riesgo de resultados adversos en el parto, definidos como parto prematuros, pequeño para la edad gestacional (GSA) o con bajo peso al nacer), este término se define como un peso al nacer por debajo de -2 SD o <2500 g a las 37 semanas gestacionales completas, según la definición de la OMS.

No se encontró un riesgo significativamente mayor de anomalías congénitas o muerte fetal en ninguno de los estudios actuales, que, sin embargo, a menudo los estudios, no tuvieron suficiente poder estadístico para estudiar este resultado. Con respecto al desenlace de anomalías congénitas, este no es un desenlace muy bien descrito en la literatura disponible y, junto con el desenlace de muerte fetal, ningún estudio tuvo el poder estadístico necesario para concluir sobre las estimaciones de riesgo calculadas. Concluye los autores de la revisión sistemática que ninguno de los presentes estudios tiene el poder estadístico para concluir sobre el riesgo de anomalías congénitas o muerte fetal con certeza (Andersen MT et al. Clin Epidemiol 2023)

 

Lactancia:

El estudio PRIMS no encontró diferencias en la ARR en los primeros 3 meses posparto entre mujeres que no amamantaron (ARR 1.3) y aquellas que lo hicieron por cualquier duración (ARR 1.2).  Varios otros estudios, incluido un metanálisis, indican que la lactancia materna, independientemente de su duración, en realidad podría tener un efecto protector sobre la tasa de recaída posparto y retrasar el momento de una recaída (Pakpoor J et al. J Neurol 2012, Portaccio E, et al. Neurology 2011, Lander-Gould A et al. Mult Scler 2013). La relación entre la actividad de la enfermedad y la lactancia ha sido claramente demostrada y muestra que la ocurrencia de una recaída posparto se relaciona solo con la actividad de la enfermedad antes de la concepción y prenatal, pero no con la lactancia.

 

Sobre el papel de la lactancia materna en el momento se debe alentar a las mujeres con EM a amamantar con un posible efecto favorable de la lactancia materna exclusiva. Para evitar el riesgo de recaídas posparto, se puede recomendar la reintroducción temprana de tratamiento modificador de enfermedad (DMT). 

 

Sobre este último tema, algunos estudios han abordado el efecto de los tratamientos modificadores de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple en los resultados del embarazo y el parto y en el curso de la enfermedad. Existe alguna evidencia de que las mujeres embarazadas expuestas a DMT durante el embarazo o en los 2 años anteriores a la concepción tienen menos probabilidades de tener recaídas posparto (Hughes S et al. Mult Scler  2014). Otro estudio que corrobora este hallazgo es de la Dra Fragoso YD y colbs,  Clin Neurol Neurosurg 2013, quien reporto en 89 embarazos ocurrieron sin ninguna exposición a medicamentos para la EM, mientras que 61 embarazos ocurrieron con al menos ocho semanas de exposición a medicamentos inmunomoduladores para la EM. La tasa de complicaciones obstétricas y neonatales fue similar en ambos grupos, excepto por el peso y la talla del recién nacido, que fue menor para las madres que recibían medicamentos. La tasa de recaída posparto de las madres y las puntuaciones EDSS en el período de seguimiento fueron significativamente mayores en ausencia de tratamiento.

 

Mult Scler.  18 de abril de 2023

doi: 10.1177/13524585231161492. 

Multiple sclerosis, disease-modifying drugs and risk for adverse perinatal and pregnancy outcomes: Results from a population-based cohort study

Esclerosis múltiple, fármacos modificadores de la enfermedad y riesgo de resultados perinatales y del embarazo adversos: resultados de un estudio de cohorte basado en la población

 

Katharina Fink, Agnes Gorczyca, Peter Alping, Simon Englund, Susan Farmand, Annette M Langer-Gould, Fredrik Piehl, Kyla McKay, Thomas Frisell, Neda Razaz 

 

Abstract

Antecedentes: Hay escasez de información sobre la esclerosis múltiple (EM) materna y el riesgo de resultados adversos en el embarazo y el perinatal.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre la EM y los riesgos de resultados adversos en el embarazo y perinatales en mujeres con EM. En mujeres con EM, también se investigó la influencia de la exposición a la terapia modificadora de la enfermedad (DMT).

Métodos: estudio de cohorte retrospectivo basado en la población sobre nacimientos únicos de madres con EM y madres libres de EM emparejadas de la población general en Suecia entre 2006 y 2020. Las mujeres con EM fueron identificadas a través de los registros de atención médica suecos, con inicio de EM antes del nacimiento del niño.

Resultados: De 29.568 nacimientos incluidos, 3418 nacimientos fueron de 2310 madres con EM. En comparación con los controles sin EM, la EM materna se asoció con mayores riesgos de cesáreas electivas, parto instrumentado, infección materna y hemorragia anteparto/desprendimiento de placenta. En comparación con los hijos de mujeres sin EM, los recién nacidos de madres con EM tenían un mayor riesgo de parto prematuro por indicación médica y de nacer pequeños para la edad gestacional. La exposición a DMT no se asoció con un mayor riesgo de malformaciones.

Conclusiones: Si bien la EM materna se asoció con un pequeño aumento del riesgo de pocos resultados adversos en el embarazo y el recién nacido, la exposición a DMT cerca del embarazo no se asoció con resultados adversos importantes.

 

Participantes del estudio

Las mujeres con inicio de la enfermedad de EM antes de un nacido vivo entre el 1 de enero de 2006 y el 12 de diciembre de 2020 se identificaron mediante la vinculación del Registro sueco de EM, el Registro nacional de pacientes y el MBR.

Exposición a fármacos modificadores de la enfermedad

Usando información del Registro de Medicamentos Recetados y el registro sueco de EM, pudimos evaluar la exposición a DMT en mujeres con EM. El grupo expuesto consistió en nacimientos de mujeres con EM expuestas a interferón beta, fingolimod, natalizumab, acetato de glatiramero y dimetilfumarato dentro de los 3 meses antes de la concepción y durante el embarazo. Dados los efectos biológicos prolongados de rituximab, se definió una ventana de exposición de 6 meses para las mujeres expuestas a rituximab antes de la concepción y durante el embarazo. Para natalizumab y rituximab, las fechas de infusión se obtuvieron del registro sueco de EM. El grupo no expuesto consistió en nacimientos de mujeres con EM no expuestas a ningún DMT dentro de los 12 meses anteriores al embarazo.

Otras covariables

Las características maternas incluyeron edad al momento del parto, región de origen, nivel educativo, convivencia con pareja, paridad, talla, índice de masa corporal (IMC, kg/m2), tabaquismo durante el embarazo, año del parto y condiciones crónicas preexistentes maternas, tales como diabetes pregestacional e hipertensión

Resultados

La muestra final incluyó 29.568 embarazos, de esos 3418 embarazos fueron de 2310 mujeres con EM y 26.150 embarazos de mujeres sin EM. Un total de 1172 (34 %) embarazos con EM estuvieron expuestos a DMT dentro de los 3 meses (6 meses para rituximab) antes y durante el embarazo. De los expuestos, 536 embarazos estuvieron expuestos a interferón beta, 138 a acetato de glatiramero, 225 a rituximab, 302 a natalizumab y 35 a fingolimod.

• En comparación con las mujeres sin EM, las mujeres con EM eran, en promedio, mayores en el momento del parto, nulíparas, nacidas en los países nórdicos, fumadoras o usuarias de rapé durante el embarazo y tenían una educación superior
• La EM materna se asoció con mayores riesgos de cesárea electiva, parto instrumentado, infección materna y hemorragia anteparto/desprendimiento de placenta, en comparación con embarazos en mujeres sin EM. 
• Los recién nacidos de mujeres con EM tenían riesgos significativamente más altos de parto prematuro, parto prematuro (< 37 semanas) y pequeño para la edad gestacional en comparación con los recién nacidos de mujeres no afectadas.
• Los recién nacidos de mujeres expuestas a DMT no tenían un mayor riesgo de malformación congénita en comparación con los hijos no expuestos
• De los 52 casos de malformación congénita mayor identificados en la cohorte expuesta a DMT, 34 casos fueron expuestos a interferón beta/acetato de glatiramero, 1 a fingolimod, 10 a rituximab y 7 a natalizumab. 
• Los hijos de mujeres expuestas a DMT tuvieron una mayor frecuencia de dificultad respiratoria (5,0 % frente a 3,1 %) en comparación con los hijos no expuestos. 

Las recaídas durante el embarazo solo se asociaron con mayores riesgos de partos prematuros, pero no se observó un mayor riesgo de resultados neonatales adversos, en comparación con aquellos sin recaída.

En comparación con las mujeres con hallazgos normales/leves en el examen neurológico, las mujeres con deterioro moderado/grave tuvieron una mayor frecuencia de: 

• cesárea electiva,cesárea de emergencia y parto instrumentado. 

La frecuencia de parto por cesárea de emergencia, parto instrumentado y distocia laboral fue mayor entre los embarazos de mujeres con EM progresiva primaria en comparación con las mujeres con EM remitente-recurrente.

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Dr. Carlos Navas 

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Se maneja adecuadamente el riesgo cardiovascular en pacientes con Esclerosis Multiple?

El diagnóstico de esclerosis múltiple generalmente ocurre en la edad adulta temprana. La esclerosis múltiple se caracteriza por compromiso que genera fatiga, síntomas sensitivos y motores a menudo conducen a un estilo de vida con mayor inactividad física, lo que puede promover el desarrollo de obesidad y comorbilidades (Fitzgerald K.  et al.,  Mult Escler 2020).

Con base en este perfil, algunos estudios han informado un mayor riesgo general de enfermedades cardiovasculares en pacientes con Esclerosis Múltiple. 

Una revisión sistemática (Marrie AR et al Mult Scler 2015) ha demostrado que pacientes con Esclerosis Múltiple pueden presentar comorbilidades del orden: 

• 18,6 % hipertensión
• 10,9 % hiperlipidemia 
• 8,6 % diabetes tipo II.

Además, se ha registrado el incremento de incidencia y prevalencia, en los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con Esclerosis Múltiple. Hauer L et al. J Neurol 2021.

Palladino y colb en 2020, publico en JAMA Neurology, un estudio de cohorte emparejado basado en la población de 84823 personas con o sin esclerosis múltiple, sus resultados mostraron como incluso después de controlar los factores sociodemográficos y factores de riesgo vascular tradicionales, las personas con esclerosis múltiple tenían un mayor riesgo de enfermedad macrovascular, incluido el síndrome coronario agudo,  enfermedad cerebrovascular y cualquier enfermedad macrovascular. En comparación con la población general, las personas con esclerosis múltiple asociaron un riesgo 3,5 veces mayor de mortalidad por todas las causas y un riesgo 1,5 veces mayor de mortalidad por enfermedad cardiovascular. Aunque no hubo diferencia en las tasas de incidencia de enfermedad macrovascular entre los hombres en el análisis principal, sí hubo diferencias entre las mujeres.

Otro estudio realizado por Keytsman C. y colbs en Mul Scler Relat Disord 2017, publicaron la evolución del riesgo de enfermedad cardiovascular  (ECV) en un estudio de casos y controles, basándose en múltiples factores de riesgo, concluyeron que los pacientes con esclerosis múltiple tenían un mayor riesgo de ECV. Estos autores propusieron que el alto porcentaje de masa grasa corporal, puede ser un parámetro importante para la prevención y el tratamiento del riesgo de ECV, probablemente debido a su impacto directo e indirecto sobre los factores de riesgo de ECV tradicionales. 

Adicionalmente la presencia de factores de riesgo de enfermedades cerebro-cardiovascular como la hipertensión, diabetes, dislipidemia, obesidad, y enfermedad coronaria, pueden estar relacionados con la progresión de la enfermedad en personas con esclerosis múltiple . (Marrie RA. et al., Neurology 2010).

La obesidad se define comúnmente como tener un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 y las personas con sobrepeso tienen un IMC entre 25 y 29,9 kg/m2. Varios estudios han sugerido que un IMC más alto está asociado con una mayor discapacidad. Es importante destacar que tener sobrepeso u obesidad se ha asociado con un aumento de otras comorbilidades, con un individuo que tiene casi cinco veces más probabilidades de desarrollar diabetes o hipertensión y dos veces más probabilidades de desarrollar depresión. A mayor numero de  comorbilidades también se  relacionan con una menor calidad de vida y mayores probabilidades de discapacidad. (link calculadora índice masa corporal).

La hipertensión también tiene una relación con la discapacidad de la Esclerosis Multiple. El registro del Comité de Investigación de América del Norte sobre la EM (NARCOMS) mostró mayores niveles de discapacidad entre las personas con EM e hipertensión. Las personas con hipertensión tenían un 29 % más de riesgo de discapacidad temprana de  marcha, un 25 % mayor riesgo de requerir asistencia unilateral (ejemplo: bastón) y un 17 % mayor riesgo de requerir asistencia bilateral (ejemplo: caminador ) en comparación con las personas sin hipertensión. Este registro también mostró que las personas con EM que desarrollaron hipertensión tenían un 32 % mayor riesgo de desarrollar discapacidad visual leve, un 31 % mayor riesgo de discapacidad visual moderada y un 16 % mayor riesgo de discapacidad visual grave.

La dislipidemia también se ha asociado con la discapacidad relacionada con la esclerosis múltiple y los resultados de imágenes cerebrales. Weinstock B et al. J Neuroinflammation 2011, Tettey P et al. Neuroepidemiology 2016.  Estos estudios mostraron que los pacientes con Esclerosis múltiple y dislipidemia   tenían un 35 % mayor riesgo de discapacidad temprana de la marcha, un 33 % mayor riesgo de requerir asistencia unilateral y un 24 % más de riesgo de requerir asistencia bilateral en comparación con aquellos sin dislipidemia. También se encontró incremento en volúmenes de las lesiones en resonancia, mientras que aquellos con colesterol total más alto demostraron volúmenes cerebrales más bajos, en comparación con los controles emparejados. NARCOMS, mostró que las personas con Esclerosis múltiple,  que desarrollaron dislipidemia tenían un 83 % más de riesgo de desarrollar discapacidad visual leve, un 75 % más de riesgo de discapacidad visual moderada y un 59 % más de riesgo de discapacidad visual grave. Marrie RA et al. Mult Scler 2011.  

Con respecto a la diabetes mellitus: Se estima que entre el 3% y el 8% de las personas con Esclerosis múltiple tienen diabetes mellitus II, con el porcentaje más alto en América del Norte con un 4,1%. En el registro NARCOMS, aquellos con diabetes mellitus presentaban un 29 % mayor riesgo de discapacidad temprana de la marcha, un 28 % mayor riesgo de requerir asistencia unilateral y un 56 % mayor riesgo de requerir asistencia bilateral en comparación con aquellos sin diabetes, así como un 35 % mayor riesgo de desarrollar una discapacidad visual leve, un 41 % mayor riesgo de discapacidad visual moderada y un 54 % mayor riesgo de discapacidad visual grave.

En un estudio de cohorte recientemente publicado, los autores documentaron que la hipertensión y la diabetes mellitus contribuyó en forma estadísticamente significativa,  en incrementar la velocidad de llegar a discapacidad irreversible Maric G et al. Acta Neurol Scand 2022.

A continuación, el siguiente estudio sobre la prevalencia de factores de riesgo vascular, intensidad del manejo del riesgo vascular en pacientes con Esclerosis múltiple en el momento del diagnóstico en comparación con una población de control emparejada. Un aspecto que introducen fue la incorporación del índice de fragilidad electrónico validado (eFI) como un indicador de la discapacidad de la Esclerosis (frailty index).  Este estudio nos demuestra que pese a documentar mayor comorbilidades en pacientes con Esclerosis Multiple, un grupo importante de ellos no recibe el tratamiento adecuado. Es vital conocer y seguir las guías de manejo de riesgo cardiovascular, en nuestro caso aplicable  a nuestros pacientes con EM, que presentan incremento de presentación de comorbilidades cardiovasculares. (Guias ACC/AHA 2019)

 

Mult Scler. 7 de abril de 2023; 13524585231164296. doi: 10.1177/13524585231164296.

Management of vascular risk in people with multiple sclerosis at the time of diagnosis in England: A population-based study 

Manejo del riesgo vascular en personas con esclerosis múltiple en el momento del diagnóstico en Inglaterra: un estudio de base poblacional

 

Raffaele Palladino, Ruth Ann Marrie, Azeem Majeed, Jeremy Chataway

 

Abstract

Antecedentes: el manejo vascular en personas con esclerosis múltiple (PwMS, por sus siglas en inglés) es importante dada la mayor carga vascular que la población general, asociada con una mayor discapacidad y mortalidad.

Objetivos: Evaluar las diferencias en la prevalencia de diabetes tipo 2 e hipertensión; y el uso de medicamentos antidiabéticos, antihipertensivos e hipolipemiantes en el momento del diagnóstico de EM.

Métodos: Este es un estudio basado en la población que incluye PwMS y controles emparejados entre 1987 y 2018 en Inglaterra.

Resultados: Identificamos 12.251 PwMS y 72.572 controles emparejados. PwMS tuvo un aumento del 30 % en la prevalencia de diabetes tipo 2 (intervalo de confianza (IC) del 95 % = 1,19, 1,42). Entre aquellos con diabetes tipo 2, PwMS tuvo una prevalencia 56% menor de uso de antidiabéticos (IC 95% = 0.33, 0.58). La prevalencia de hipertensión fue un 6 % mayor en PwMS (IC del 95 % = 1,05, 1,06), pero en aquellos con hipertensión, el uso de antihipertensivos fue un 66 % menor en PwMS (IC del 95 % = 0,28, 0,42) que en los controles. El tratamiento con medicamentos para reducir los lípidos fue un 63 % más bajo en PwMS (IC del 95 % = 0,54, 0,74). PwMS tuvo una presión arterial sistólica 0,4 mm Hg más baja (IC del 95 % = -0,60, -0,13). El 3,8% de PwMS eran frágiles.

Conclusión: Al momento del diagnóstico, los PwMS tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo vascular, incluyendo hipertensión y diabetes, aunque paradójicamente, existe un peor tratamiento. Se deben desarrollar guías clínicas que respalden la evaluación y el manejo vascular apropiados en PwMS.

 

Métodos

Diseño del estudio

Realizaron un estudio transversal basado en la población que incluyó PwMS y controles emparejados registrados en prácticas generales en Inglaterra, diagnosticados entre el 1 de enero de 1987 y el 30 de septiembre de 2018.

Fuente de datos

Los datos se obtuvieron de GOLD Clinical Practice Research Datalink (CPRD) del Reino Unido, una de las mayores bases de datos de registros médicos electrónicos a nivel mundial.

Población de estudio, Variables de estudio, Análisis estadístico se encuentran descritos en el artículo.

Resultados

Población de estudio

Identificaron 12251 PwMS diagnosticados entre enero de 1987 y diciembre de 2018 y 72572 controles emparejados. En promedio, cada sujeto con EM se emparejó con 5,9 (±0,3) controles. La edad promedio en el año índice (diagnóstico) fue de 44,9 años (±13,3), el 70% de la población eran mujeres y el 20% de la población vivía en áreas desfavorecidas. La proporción de fumadores fue mayor en PwMS que en los controles emparejados (37,9 % frente a 29,4 %). En promedio, el 3,8 % de los PwMS eran al menos medio frágiles, un 1,2 % más que los controles emparejados. PwMS tuvo 2,7 veces el número de visitas de atención primaria como controles en el año anterior al año índice.

Diferencias en diagnósticos y uso de medicamentos.

• Diabetes tipo II

El 7,2 % de PwMS tenía diabetes tipo II, en comparación con el 5,0 % de los controles emparejados. Después de controlar los factores de confusión, la PwMS todavía tenía un aumento del 30 % en la prevalencia de diabetes tipo II al inicio del estudio, en comparación con los controles emparejados . Entre los sujetos con diabetes tipo 2 en el año índice (n = 4511), PwMS tuvo una prevalencia de uso de antidiabéticos un 56 % más baja en comparación con los controles . Estratificando por sexo, el uso de antidiabéticos fue menor para los hombres que para las mujeres, aunque la diferencia no fue significativa (p = 0.830).

• Hipertensión

En general, el 9,7 % de PwMS tenía un diagnóstico de hipertensión en comparación con el 7,3 % de los controles emparejados. Aunque la diferencia entre las cohortes se atenuó después de controlar los factores de confusión, la prevalencia se mantuvo un 6% más alta . Sin embargo, entre aquellos con un diagnóstico de hipertensión (n = 4817), PwMS tuvo una prevalencia 56% menor de uso de antihipertensivos en el año índice. 

• Hiperlipidemia

El tratamiento con medicamentos para reducir los lípidos fue menor en PwMS, en comparación con los controles emparejados. Esto fue particularmente pronunciado para los hombres.

• Diferencias en la gravedad de los factores de riesgo

En comparación con los controles emparejados, después del ajuste, PwMS tuvo una presión arterial sistólica 0,4 mm Hg más baja en el año índice.

Por el contrario, PwMS tenía niveles más altos de presión arterial diastólica al inicio del estudio, en comparación con los controles emparejados.

PwMS tenía niveles más bajos de índice de masa corporal, IMC,  en el año índice, en comparación con los controles emparejados. Las diferencias se atenuaron al avanzar hacia rangos de IMC más altos.

Discusión

• Se documento un aumento del 30% en la prevalencia de diabetes en PwMS, pero, paradójicamente, una reducción del 56% en la probabilidad de recibir tratamiento con medicamentos antidiabéticos. 
• Del mismo modo, la prevalencia de hipertensión fue un 6% mayor en PwMS, pero la probabilidad de ser tratado con medicamentos antihipertensivos fue un 56% menor.
• PwMS también tenía un 37% menos de probabilidad de usar medicamentos para reducir los lípidos en el momento del diagnóstico. 
• En el momento del diagnóstico, el IMC era 0,4 más bajo en PwMS en comparación con los controles. Encontraron poca o ninguna diferencia entre PwMS y controles emparejados al restringir los análisis a aquellos que tenían sobrepeso u obesidad. En general, los resultados se confirmaron al estratificar por sexo.
• En general, el IMC fue más bajo en PwMS que en los controles emparejados y más bajo que las estimaciones informadas en el estudio anterior. Sin embargo, observaron una proporción significativa de PwMS con bajo peso (2,4 %), lo que habría reducido el IMC promedio.
• La prevalencia del 7,2 % de diabetes tipo II en el momento del diagnóstico.
• Describen que PwMS tienen menos probabilidades que los controles emparejados de recibir tratamiento si tenían diabetes tipo II e hipertensión.
• Observamos que el índice de fragilidad está fuertemente asociado con la duración de la enfermedad de EM, la discapacidad y la fatiga. Además, la fragilidad está asociada con una mayor prevalencia de hipertensión y un peor control de la hipertensión, así como con peores resultados cardiovasculares.

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Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ

Neuromielitis Optica NMOSD familiar, que sabemos en la actualidad?

 

"Desorden del espectro de la neuromielitis óptica" (NMOSD, por sus siglas en inglés) se utiliza como un término genérico que se refiere a la neuromielitis óptica (NMO) positiva para acuaporina-4 inmunoglobulina G (AQP4-IgG) y una serie de síndromes clínicos estrechamente relacionados pero con  AQP4-IgG negativos. El NMOSD originalmente se considero con una variedad agresiva de la esclerosis múltiple (EM), actualmente se reconoce ampliamente como un conjunto de desórdenes que son distintivos  de la Esclerosis Múltiple con respecto a la inmunopatogénesis, biomarcador AQP4-IgG, presentación clínica (con mayor compromiso y generación de discapacidad en los ataques), tratamiento distinto y el pronóstico funcional. 

La incidencia muestra un pico en adultos de mediana edad en la mayoría de los estudios ( ~ 40 años entre los pacientes AQP4-IgG positivos y 38,5 años entre los pacientes AQP4-IgG negativos) Jarius S. et al. J Neuroinflammation 2012. Prevalencias mundiales: NMOSD entre caucásicos es ~1/100 000 habitantes, con una incidencia anual de < 1 / millón de habitantes. Entre los asiáticos orientales, la prevalencia es mayor, ~3,5/100 000 habitantes, mientras que la prevalencia en afrodescendientes puede llegar a estar en 10/100000 habitantes (Hor JY et al. Front Neurol 2020, Papp V et al. Neurology 2021).

Si bien el NMOSD debe considerarse en ambos sexos, existe una fuerte preponderancia femenina independientemente de la etnia, con una proporción mujer:hombre de hasta 10:1 entre los pacientes seropositivos para AQP4-IgG, que representan la gran mayoría de NMOSD, y hasta a 3:1 en pacientes seronegativos (Borisow N.et al. Mult Scler 2016).

Entre los pacientes seropositivos AQP4-IgG en edad fértil, la proporción de sexos puede incluso llegar a 20:1.En consecuencia, las mujeres con NMOSD tienen significativamente más probabilidades de ser AQP4-IgG-positivas que los hombres . Por el contrario, MOG-EM/MOGAD afecta a mujeres y hombres en casi la misma medida. La EM muestra una preponderancia femenina similar a la reportada para el NMOSD seronegativo.

NMOSD se considera un trastorno multifactorial complejo. 

La evidencia de NMOSD  familiar ha sido limitada y se ha informado que comprende el 3 % del total de casos (Matiello M. et al., Neurology 2010), concluyendo los autores de este estudio que los datos siguieren una susceptibilidad genética compleja en NMOSD.

Un metanálisis de estudios de asociación del genoma completo en NMO mostraron una asociación de NMO positivo para AQP4-IgG con dos señales independientes en la región MHC. En particular, se ha sugerido que una de estas señales está relacionada con variaciones estructurales en la región del componente 4 del complemento. Además, se ha encontrado un efecto causal significativo entre la NMO AQP4-IgG positiva y la variante de riesgo reconocido para el lupus eritematoso sistémico. Lo más notable es que no se ha observado tal vínculo causal con las variantes de riesgo de la EM (Estrada K et al. Nat Commun 2018). Varios otros estudios han informado una asociación entre variantes genéticas y alteraciones de la expresión génica y NMO. 

En resumen, en la actualidad y con los estudios realizados, los pacientes con neuromielitis óptica tienen 2,46 más posibilidades de tener el grupo alelo DRB1*03 que los controles. El origen étnico puede influir en la susceptibilidad genética. La principal asociación de HLA con la neuromielitis óptica fue el alelo DRB1*03:01 en las poblaciones occidentales y el alelo DPB1*05:01 en Asia. Se confirmaron diferencias en la susceptibilidad genética de Esclerosis Múltiple y Neuromielitis Óptica en afrodescendientes. El grupo alelo DRB1*03 asociado con Neuromyelitis Optica también se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes sistémicas (Lupus). (Alvarenga MP et al. Sci Rep 2021)

Que sabemos de estudios familiares en Neuromielitis Optica?

Matiello y colbs nos describieron que la NMO familiar y esporádica son similares en términos de manifestaciones clínicas, edad de inicio de la enfermedad, efectos basados ​​en el género y proporción de casos positivos para AQP4-IgG (Matiello M. et al., Neurology 2010). Varios estudios nos han reportado la presentación de NMOSD en hermanas gemelas idénticas a las edades de 24 y 26 años, respectivamente (McAlpine D. Brain 1938).

En resumen,  la NMO tiene antecedentes genéticos complejos con roles prominentes de genes relacionados con el sistema inmunitario, en particular genes que codifican citoquinas y aquellos que codifican receptores de citoquinas

 

A continuación, los autores de la siguiente revisión, publicada en Mult Scler Relat Disord: descripción de 6 casos de NMOSD de tres familias y una revisión sistemática recolectando 77 casos, totalizando 83 casos de 40 familias.

 

Mult Scler Relat Disord. 2023 21 de marzo; 73: 104627. 

doi: 10.1016/j.msard.2023.104627.

Familial neuromyelitis optica spectrum disorders: Case series and systematic review

Chalothorn Wannaphut, Tatchaporn Ongphichetmetha, Piraya Satiraphan, Jiraporn Jitprapaikulsan, Metha Apiwattanakul, Sasitorn Siritho, Naraporn Prayoonwiwat, Pakawee Savangned, Natthapon Rattanathamsakul

 

Abstract

Antecedentes: El desorden del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD, por sus siglas en inglés) se consideran un trastorno multifactorial complejo. La mayoría de los casos son esporádicos y se supone que el NMOSD familiar es una ocurrencia rara. Sin embargo, pocos estudios informaron agregación familiar del desorden.

Objetivos: Informar casos familiares de NMOSD en Tailandia y realizar una revisión sistemática de NMOSD familiar.

Métodos: Se realizó una revisión retrospectiva de las historias clínicas de los pacientes con NMOSD familiar en el hospital universitario. Se buscaron y revisaron sistemáticamente artículos relacionados con "genética" y "NMOSD". Incluimos pacientes con NMOSD cuyos uno o más familiares fueron diagnosticados con la misma enfermedad o esclerosis múltiple (EM). Los datos relacionados con la demografía, las características clínicas, los resultados de la enfermedad y las pruebas genéticas se recopilaron y analizaron mediante estadísticas descriptivas.

Resultados: Identificamos 6 casos familiares de 165 casos de NMOSD (3,6%) en nuestro hospital y reunimos 77 casos de una revisión sistemática, totalizando 83 casos de 40 familias. La edad media (DE) de inicio fue de 37,2 (18,0) años. NMOSD familiar involucró 1-2 generaciones con principalmente 2 individuos afectados. El patrón de parentesco más común fue el de hermandad en 21 familias (52,5%). Los síndromes iniciales fueron principalmente neuritis óptica y mielitis transversa. La IgG sérica de acuaporina-4 fue positiva en el 79,7% de los casos. La mediana del número de recaídas fue de 3 (rango 1-26). La mediana de la escala ampliada del estado de discapacidad en la última visita fue de 2 (rango 0-8). Los alelos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) informados compartidos entre los casos familiares fueron HLA-A*01 y HLA-DRB1*03.

Conclusión: el agrupamiento familiar de NMOSD es más común de lo que se esperaría en la población general. Los perfiles demográficos, clínicos y de resultados de los casos familiares no fueron diferentes de los casos esporádicos. Ciertos haplotipos HLA específicos se compartieron entre los casos familiares. Nuestra revisión sistemática destacó la predisposición genética compleja al NMOSD.

 

Revisión Sistemática

Dos investigadores independientes buscaron artículos elegibles en las bases de datos EMBASE y OVID/Medline desde el inicio hasta el 30 de diciembre de 2022 utilizando términos relacionados con "NMOSD" y "genético".

Selección de estudios

Los estudios elegibles deben incluir pacientes con NMOSD en familias con dos o más miembros diagnosticados con NMOSD (es decir, familias concordantes) o en familias con uno o más miembros diagnosticados con EM (es decir, familias discordantes).

Características demográficas

Familias concordantes (NMOSD-NMOSD): 83 casos en 40 familias

De los 83 casos incluidos, 72 casos (86,7%) eran mujeres. La mayoría de los casos eran asiáticos (44 casos, 53,0 %), seguidos de caucásicos (25,3 %), africanos (12,0 %) y latinos (9,6 %), respectivamente.

De 40 familias, el NMOSD familiar afectó principalmente a 2 personas en 37 familias (92,5%), mientras que afectó a 3 personas en las otras 3 familias (7,5%). El patrón de parentesco más común fue el de hermanos en 21 familias (52,5%), seguido de parejas de padres e hijos en 13 familias (32,5%).

Se identificaron tres pares de gemelos monocigóticos (7,5%). Solo hubo 1 familia con tres generaciones sucesivas afectadas. Sin embargo, de 1 a 2 generaciones estuvieron involucradas en el resto de las familias.

De los casos de NMOSD familiar que no involucraban hermanos (19 familias), pudieron inferir la transmisión materna en 16 familias (84,2%) y la transmisión paterna en 3 familias (15,8%). No se reportó matrimonio consanguíneo en ninguna familia.

Características clínicas de Familias concordantes (NMOSD-NMOSD)

• De 75 casos con datos disponibles, la edad media ± SD de inicio fue de 37,2 ± 18,0 años. 
• De 48 casos con datos disponibles, los síndromes iniciales más frecuentes fueron :
• Mielitis Trasversa (68,8%) y Neuritis Optica (45,8%). La concordancia intrafamiliar para el síndrome de presentación se observó en 22 casos (45,8%).
• La AQP4-IgG sérica fue positiva en 55 de 69 casos (79,7%). Otras enfermedades autoinmunes fueron documentadas en 11 casos, incluyendo tiroiditis autoinmune (n = 4), síndrome de Sjogren (n = 3), polimiositis (n = 2), posible sarcoidosis (n = 2), artritis reumatoide (n = 1), y miastenia gravis infantil (n = 1). Trece casos tenían serología anormal, incluyendo ANA positivo (n = 7), factor reumatoideo (n = 4), anti-SSA (n = 3), anti-Ro52 (n = 2), anti-histona (n = 2), anticuerpo antitiroideo (n = 1) y glicoproteína anti-β2 (n = 1). Sin embargo, estos casos no cumplían criterios diagnósticos de ninguna enfermedad específica.

Conclusiones

El agrupamiento familiar de NMOSD es más común de lo que se esperaría en la población general. La epidemiología, las características clínicas y el resultado de la enfermedad de los casos familiares son indistinguibles del NMOSD esporádico. Algunos haplotipos HLA específicos se compartieron entre los casos familiares. Se  enfatiza la susceptibilidad genética en esta enfermedad.

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