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Los biomarcadores de la actividad de la enfermedad o la progresión de la discapacidad son una necesidad insatisfecha en varias afecciones neurológicas. Un biomarcador bueno y confiable debería decir algo sobre el estadio de la enfermedad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.
Siendo el curso clínico de la Esclerosis Múltiple variable, desde episodios de deterioro rápidamente reversibles hasta discapacidad severa meses después del inicio de la enfermedad, componentes de inflamación focal, daño neuronal difuso crónico y falta de reparación o compensación contribuyen en diferentes maneras al desarrollo de la discapacidad permanente. (Friese MA, et al. Nat Rev Neurol 2014). Los biomarcadores que reflejen el daño tisular y permitan el seguimiento de la actividad de la enfermedad subclínica son muy deseables para la evaluación de la respuesta terapéutica y la predicción de la discapacidad tanto en los estudios clínicos como en el tratamiento de pacientes individuales. Comabella M, Montalban X. Lancet Neurol 2014).
La presencia de proteínas de neurofilamento en el LCR ha sido objeto de intensos estudios desde el hallazgo de niveles elevados de NF-L en pacientes con EMRR (Lycke JN, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998).
Los neurofilamentos (Nf) son los componentes más importantes del citoesqueleto axonal en las neuronas. Comprenden tres subunidades: ligera (NfL), media (NfM) y pesada (NfH), con 68 a 70 kDa, 145 a 160 kDa y 200 a 220 kDa, respectivamente. Proporcionan soporte estructural a las neuronas y regulan el diámetro de los axones. Los Nfs se liberan en cantidad significativa después de daño axonal o degeneración neuronal. En estas situaciones, los Nfs se liberan en el líquido intersticial y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998, Salzer J, et al. Mult Scler 2010, Martinez MA, et al. Mult Scler 2015, Bergman J, Dring A, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016. Varhaug K et al. Front Neurol 2019).
La estrecha correlación de los niveles en LCR y séricos / plasmáticos de NfL ha permitido su establecimiento como un biomarcador sanguíneo para monitorear la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Khalil M et al. Nat Rev Neurol 2018. Se ha descrito que mediciones únicas de concentraciones elevadas de NfL al inicio de la enfermedad (basales BL) se asocian con la documentacion de incremento de recaídas, de lesiones por resonancia magnética, incremento de la pérdida de volumen cerebral (BVL) y de la atrofia de la médula espinal, e incremento de la velocidad de empeoramiento de la discapacidad. Disanto G.et al. Ann Neurol 2017, Barro C, et al. Brain 2018.
En el siguiente estudio, los autores plantearon la hipótesis de que una integral de las mediciones longitudinales de NfL (NfLlong) durante 12 o 24 meses tendría un valor pronóstico superior para los resultados a largo plazo que las medidas de NfL únicas (es decir, BL) en la Esclerosis Múltiple remitente-recurrente (EMRR)
Además, evaluaron si NfL proporciona un valor adicional cuando se combina con medidas clínicas y de resonancia magnética convencionales para mejorar el pronóstico a largo plazo de los resultados de discapacidad y BVL en pacientes con Esclerosis Múltiple.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Aug 12;7(5):e856.
doi: 10.1212/NXI.0000000000000856.
Long-term prognostic value of longitudinal measurements of blood neurofilament levels
Valor pronóstico a largo plazo de las mediciones longitudinales de los niveles de neurofilamentos en sangre
Dieter A Häring, Harald Kropshofer, Ludwig Kappos, Jeffrey A Cohen, Anuja Shah, Rolf Meinert, David Leppert, Davorka Tomic, Jens Kuhle.
Resumen
Objetivo: Evaluar el valor pronóstico a largo plazo de una integral de las mediciones longitudinales de los niveles plasmáticos de cadenas ligeras de neurofilamento (NfLlong) durante 12 y 24 meses frente a las mediciones de cadena ligera de neurofilamento único (NfL) en pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente (EMRR) y su valor adicional cuando se combina con medidas clínicas y de resonancia magnética.
Métodos: Este análisis incluyó a pacientes con EMRR tratados continuamente con fingolimod de la investigación FTY720 de 24 meses que evalúa los efectos de la terapia oral diaria en la esclerosis múltiple (FREEDOMS) / ensayo de 12 meses que evalúa el interferón inyectable frente a FTY720 oral en la esclerosis múltiple remitente recurrente (TRANSFORMS ) ensayos de fase 3 y su extensión a largo plazo, LONGTERMS. Los pacientes se clasificaron en categorías de NfL alto ( ≥ 30 pg / mL, n = 110) y bajo ( < 30 pg / mL, n = 164) según el valor de NfL basal (BL) o la media geométrica NfLong calculada sobre 12 y 24 meses para predecir los resultados relacionados con la discapacidad y la pérdida de volumen cerebral (BVL). El valor pronóstico adicional de NfL se cuantificó utilizando el área bajo la curva de característica operativa del receptor (ROC).
Resultados: Una única medida de NfL alta (frente a baja) en BL pronosticó un mayor riesgo de alcanzar tempranamente una puntuación ≥ 4 en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) (índice de riesgo [HR] = 2,19; IC del 95% = 1,21-3,97) y BVL más alto durante 120 meses (diferencia: -1,12%; IC del 95% = -2,07 a -0,17). Cuando se midió NfLlong durante 24 meses, un NfL alto se asoció con un mayor riesgo de alcanzar una puntuación EDSS ≥ 4 (HR = 7,91; IC del 95% = 2,99-20,92), empeoramiento acelerado de la discapacidad confirmada a los 6 meses (HR = 3,14; 95% IC = 1,38-7,11) y un 20% de empeoramiento en la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (HR = 3,05; IC 95% = 1,38-6,70). El área bajo la curva ROC fue consistentemente más alta en modelos que combinaban NfL con medidas clínicas y de resonancia magnética.
Conclusiones: NfLlong tuvo un valor pronóstico más alto que las evaluaciones individuales de NfL sobre los resultados a largo plazo en EMRR. Su combinación con medidas clínicas y de resonancia magnética aumentó la sensibilidad y la especificidad para predecir los resultados de la enfermedad a largo plazo.
Clasificación de la evidencia: este estudio proporciona evidencia de Clase I de que NfLlong se asoció más fuertemente con los resultados a largo plazo que las evaluaciones únicas de NfL en pacientes con EMRR.
Métodos
Diseño del estudio y población de pacientes
El presente análisis de biomarcadores post hoc incluyó datos agrupados de pacientes con EMRR del estudio de investigacion (FREEDOMS) y (TRANSFORMS) , estudios de fase 3 (ambos ensayos tenían esencialmente los mismos criterios de inclusión / exclusión), y posteriormente pasaron al estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta LONGTERMS por hasta 10 años.18 .Se realizó un análisis de NfL en todas las muestras en las que se otorgó el consentimiento informado, independientemente de los resultados clínicos.
El valor pronóstico de NfL se evaluó por separado para el cambio porcentual del volumen cerebral (PBVC), el tiempo hasta la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) ≥ 4.0, el tiempo hasta el empeoramiento de la discapacidad confirmada de los primeros 6 meses (6m-CDW), el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (T25FWT), el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en la prueba de clavija de 9 orificios (9HPT) y el tiempo hasta los 6 meses confirmó un empeoramiento del 20% en el ritmo auditivo Prueba de adición en serie (PASAT).
Pronóstico de resultados a largo plazo por NfL
Resultados relacionados con la discapacidad
Una sola medición alta (en comparación con baja) de NfL en BL se asoció con un aumento de 2 veces en el riesgo de alcanzar EDSS ≥ 4.0 (HR = 2.19; IC 95% = 1.21-3.97, pero no fue predictivo del riesgo de alcanzar 6m-CDW, o 20% de empeoramiento en T25FWT, 9HPT o PASAT.
Una media geométrica alta (en comparación con baja) de NfLlong recopilada durante 24 meses (hasta 5 mediciones) se asoció con un aumento de 8 veces en el riesgo de alcanzar una puntuación EDSS ≥ 4 (HR = 7,91; IC del 95% = 2,99-20,92 ;) y un aumento de 3 veces en el riesgo de alcanzar 6m-CDW (HR = 3,14; IC del 95% = 1,38 a 7,11;) y un empeoramiento del 20% en el T25FWT (HR = 3,05; IC del 95% = 1,38 a 6,70; ). Sin embargo, no fue predictivo de alcanzar un 20% de empeoramiento en el 9HPT o PASAT en este conjunto de datos.
Cambio en el volumen cerebral
Los pacientes con niveles altos (en comparación con bajos) de NfL en BL perdieron más volumen cerebral durante 120 meses (diferencia media de mínimos cuadrados entre la categoría alta y baja: −1,12%; IC del 95% = −2,07 a −0,17), siendo la diferencia estadísticamente significativo desde el año 3 en adelante
Los mejores resultados pronósticos para los resultados a largo plazo se lograron cuando se combinó una integral de NfL de más de 24 meses con parámetros clínicos y de resonancia magnética, lo que indica que tanto la resonancia magnética como la NfL tienen un valor adicional cuando se combinan con medidas clínicas, pero que NfL tiene valores adicionales. , valor pronóstico cualitativamente diferente sobre las medidas clínicas y de resonancia magnética convencionales.
El estudio se concluye:
El análisis del programa clínico de fase 3 de fingolimod (pooled) es el primero en abordar este item y demuestra que NfLlong durante 12 o 24 meses es superior a las medidas de BL NfL individuales. La combinación de NfLlong con medidas clínicas y de resonancia magnética mejora aún más la capacidad de predecir los resultados de discapacidad a 10 años para los pacientes con EMRR.
Los pacientes con NfL alto en BL tuvieron un PBVC más alto en el estudio hasta por 120 meses. Esto es clínicamente relevante porque se ha demostrado que NBV predice los resultados a largo plazo en la Esclerosis Múltiple
De manera consistente, se encontró que la media geométrica de NfLlong era superior para el pronóstico de resultados de discapacidad desfavorables en comparación con las medidas NfL individuales en BL. La predicción de los resultados a largo plazo basada en un NfLlong elevado está menos influenciada por un aumento intermitente de la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, puede reflejar mejor el proceso crónico de lesión neuronal y eventual pérdida de tejido.
Adverse event profile differences between rituximab and ocrelizumab: Findings from the FDA Adverse Event Reporting Database
Natalia Gonzalez Caldito, Afsaneh Shirani, Amber Salter ,Olaf Stuve
First Published August 21, 2020 Research Article
Resumen
Antecedentes:
Rituximab y ocrelizumab son anticuerpos monoclonales anti-CD20 que han mostrado una marcada reducción en la actividad inflamatoria de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, su perfil de seguridad en el mundo real no se ha comparado adecuadamente.
Objetivo:
Investigar el perfil de eventos adversos (EA) de rituximab y ocrelizumab notificados a la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FAERS).
Métodos:
La base de datos FAERS se filtró por indicación (EM) y fármaco (rituximab u ocrelizumab). Se realizaron análisis de desproporcionalidad que incluyeron, entre otros, el informe de la razón de probabilidades (ROR) para identificar asociaciones entre fármacos y EA. Se detectó una señal si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% de ROR (ROR025) excedía 1.
Resultados:
Hubo 623 y 7948 informes para rituximab y ocrelizumab, respectivamente. Los EA más frecuentes con rituximab y ocrelizumab fueron la reacción relacionada con la infusion (4,82%) y la infección del tracto urinario (10,52%), respectivamente. La asociación fármaco-AE más fuerte para rituximab y ocrelizumab fue el prurito de oído (ROR025: 47,53) y el herpes oral (ROR025: 38,99), respectivamente. Ocrelizumab se asoció con una frecuencia de infecciones casi dos veces mayor que rituximab (21,93% frente a 11,05%, respectivamente).
Conclusión:
Este estudio reveló diferencias en la notificación de EA entre rituximab y ocrelizumab. Las infecciones se notificaron con mayor frecuencia con ocrelizumab. Aunque es especulativo, un agotamiento de células B potencialmente diferente o más extenso por el ocrelizumab podría explicar estos hallazgos. Es necesario realizar estudios de farmacovigilancia adicionales para caracterizar mejor las diferencias en el perfil de EA en las terapias que agotan las células B.
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20 de Agosto 2020.
Kesimpta (ofatumumab)
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó Kesimpta en agosto de 2020 para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple recidivante (EM), incluido el síndrome clínicamente aislado (CIS), la EM remitente-recidivante (EMRR) y la EM secundaria progresiva activa (SPMS).
Esta es la primera terapia para la EM dirigida a las células B que aprobó la FDA y que se puede administrar en el hogar. El tratamiento se administra una vez al mes, mediante una inyección debajo de la piel con Sensoready Pen.
Los estudios de Kesimpta:
- Un ensayo piloto de fase 2 (NCT00640328) con un pequeño grupo de 38 pacientes con EMRR probó diferentes dosis de Kesimpta en 2011 durante 48 semanas, o poco menos de un año. Los resultados mostraron una reducción considerable en la formación de placas cerebrales, áreas donde la mielina se elimina de los nervios, junto con un menor número de células B autoinmunes. El tratamiento también pareció suprimir la formación de nueva placa. Sorensen P. et al. Neurology 2014.
- Dos estudios de fase 3 aleatorizados, doble ciego, ASCLEPIOS I (NCT02792218) y ASCLEPIOS II (NCT02792231), compararon la eficacia y seguridad de Kesimpta con Aubagio (teriflunomida). En los ensayos se inscribieron un total de 1881 adultos con EMRR o EMSP activa. Los participantes recibieron Kesimpta cada cuatro semanas o Aubagio una vez al día. Hauser S. et al. NEJM 2020.
El estudio evaluó el número de recaídas confirmadas en 12 meses, registradas hasta por 2,5 años. El empeoramiento de la discapacidad mostró una reducción del riesgo del 34,4% a los tres meses y del 32,5% a los seis meses con Kesimpta, en comparación con Aubagio. La mejora de la discapacidad a los seis meses también mostró una tendencia favorable para Kesimpta, pero los resultados no fueron estadísticamente significativos.
El tratamiento con Kesimpta condujo a una reducción relativa del 97,5% en el número de lesiones T1 en ASCLEPIOS I y del 93,8% en ASCLEPIOS II, en relación con Aubagio. Estos hallazgos llevaron a los investigadores a concluir que el tratamiento con Kesimpta es superior al Aubagio en el tratamiento de personas con formas recurrentes de Esclerosis Multiple.
Los eventos adversos ocurrieron en el 83,6% de los pacientes que recibieron ofatumumab y el 84,2% de los pacientes que recibieron Aubagio. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos con respecto a la tasa de infecciones (2,5% con Kesimpta frente a 1,8% con Aubagio) o neoplasias (0,5% con Kesimpta frente a 0,3% con Aubagio).
link: inserto FDA
15 horas : GMT-5
05 de Septiembre 2020: Intestino Neurogenico en Enfermedad Desmielinizante.
Dr. Carlos Navas
Neurología Bogotá
Neurólogo Enfermedad Desmielinizante
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