Resonancia Magnética en Enfermedad relacionada con Anti-MOG

Esta semana,  un articulo reciente sobre revision de  las características en adultos de la imagen por resonancia magnética (IRM) de anti-MOG .

Recordar  que puede acceder a la pagina en su extension completa en web , adicionalmente en inscribirse para recibir la informacion por via email: http://feeds.feedburner.com/Esclerosis-multiple-msblog

Introduccion:

El Desorden  del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD) es una enfermedad autoinmune rara, que se asocia a una enfermedad inflamatoria severa del sistema nervioso central, particularmente caracterizada por episodios incapacitantes de neuritis óptica y mielitis transversa longitudinalmente extensa. La característica patogénica es la presencia de anticuerpos antiacuaporina 4 (AQP4-Abs) en el líquido cefalorraquídeo y en el suero de la mayoría de los pacientes afectados. (Wingerchuk DM et al . Neurology 2015). Sesenta a ochenta por ciento de los casos de neuritis óptica (ON) y / o mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM) en NMOSD están asociados con la presencia serologica de la  acuaporina -4 (AQP4).  (Zekeridou A , Lennon V . Neurology 2015). 

Sin embargo, una proporción significativa de los pacientes (alrededor del 20-30%) que presentan un fenotipo típico de NMO, son seronegativos para AQP4-Abs, los cuales tienden a diferir en su presentacion clinica de los seropositivos AQP4-Abs, como es el de presentar: neuritis óptica bilateral, neuritis óptica simultáneamente con mielitis  transversa, edad más temprana de inicio y un curso aparentemente monofásico , situaciones  más comun presentes  en los pacientes seronegativos. 

Para descripción del anticuerpo anti-MOG en el  blog. pulse: link

Actualmente es una tendencia a nombrar el estado serológico para la nosología de la enfermedad asociada, con anti-MOG Ab y anti-NMO AQP4 seropositivos: NMOSD seropositivo AQP4 y NMOSD seropositivo MOG. Aquellos que permanecen seronegativos para ambos anticuerpos deben cumplir con los criterios NMOSD (Wingerchuk DM et al . Neurology 2015) para ser clasificados en este esquema de nosología como "NMOSD seronegativos".

Una excelente y completa revision sobre el Desorden  del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD), la realiza el Dr. Fujihara (Neuromyelitis optica spectrum disorders: still evolving and broadening, Curr Opin Neurol. 2019).

Caracteristicas Clinicas de NMOSD seropositivo MOG

Existen múltiples características claves en el diagnóstico de NMOSD que se comparten con las que se encuentran en la enfermedad de anti-MOG Ab. La primera descripción fue propuesta por Kitley J. et al. JAMA Neurol 2014, quien previamente en el 2012 , describio MOG en fenotipos de NMO (Kitley J et al . Neurology 2012). El segundo estudio, Dr. Sato quien junto otros colegas entre ellos Dr. Lana-Paixoto y el Dr. Fujihara K. y colbs. Neurology 2014, describieron por primera vez la prevalencia de neuritis óptica recurrente (62%) en esta población. Este hallazgo se confirmó en estudios más grandes, que encontraron una frecuencia que oscila entre el 29 y el 61%, con una frecuencia mayor en adultos. (Jurynczyk M et al . Brain 2017, Cobo-Calvo A OFSEP and NOMADMUS Study Group et al Neurology 2018).

El inicio de la  presentacion clinica suele ser mas joven en los pacientes  MOG-Ab-positivos, la relacion entre sexos es de aproximadamente 1/1 en el fenotipo NMOSD MOG-Ab-positivo, que difiere de la relacion 9:1 en el NMOSD AQP4-Ab-positivo. Los MOG-Ab-positivos tienen a  una mayor frecuencia de enfermedad monofasica y mejor pronostico de recuperacion.  Jurynczyk M et al . Brain 2017, Cobo-Calvo A OFSEP and NOMADMUS Study Group et al Neurology 2018, Sato DK. et al .  Neurology 2014). 

Trabajos recientes del Dr. Kalish S , Dr. Friedemann y colbs , refieren que el tratamiento hiperagudo de AQP4 y MOG-ON con IVMP aumenta la posibilidad de una buena recuperación visual (visión 20/20) y que incluso un retraso mayor de 7 días en el tratamiento se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia recuperación visual (Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019) y que el seguimiento con OCT (tomografía optica coherente) cerca de 2 años del adelgazamiento de pRNFL en pacientes con MOG-IgG durante el seguimiento , que no estuvo acompañado por una reducción progresiva de GCIP. (Oertel FC et al. J Neuroinflammation. 2019).

Adicionalmente el grupo de la Dra Leocani L y colbs quien analizaron 27 pacientes NMOSD y 54 con puntaje de propensión con Esclerosis Multiple ,  se realizo OCT, agudeza visual y potenciales evocados visuales con una diferencia de 2,4 años, además de la evaluación de imágenes de resonancia magnética y clínica de  rutina. Se excluyeron los ojos con neuritis óptica aguda. Encontraron  en la EM, la atrofia neurorretiniana se asoció con la actividad de la enfermedad, pero ocurrió en la EM progresiva incluso cuando se cumplieron los criterios NEDA-3. En NMOSD, el adelgazamiento de pRNFL se asoció con recaídas no oculares debido a la propagación de la actividad inflamatoria. El adelgazamiento de GCIPL se encontró en todos los pacientes, lo que respalda una patología retiniana primaria dirigida a estructuras ricas en AQP4. (Pisa M et al . Mult Scler 2019). 

Previamente, se han publicado trabajos con el fin de distinguir las caracteristicas radiologicas de Esclerosis Multiple vs NMOSD seropositivo AQP4  vs NMOSD seropositivo MOG. (Juryńczyk, M. et al. J. Neurol. Neurosurg. 2017, Benci C et al. Mult Scler Relat Disord 2018).

Enfoque de la mielitis en urgencias en este blog. pulse: link 

En el siguiente estudio , el grupo frances Dr. Marc Denève y colbs , realizan una revision de  las características en adultos de la imagen por resonancia magnética (IRM) de anti-MOG en los nervios ópticos, la médula espinal y cerebral. 

J Neuroradiol. 2019 Sep;46(5):312-318. doi: 10.1016/j.neurad.2019.06.001. Epub 2019 Jun 20.

MRI features of demyelinating disease associated with anti-MOG antibodies in adults.

Denève M, Biotti D, Patsoura S, Ferrier M, Meluchova Z, Mahieu L, Heran F, Vignal C, Deschamps R, Gout O, Champfleur NM, Ayrignac X, Dallière CC, Labauge P, Dulau C, Tourdias T, Dumas H, Cognard C, Brassat D, Bonneville F.

En este articulo los autores describen a los anticuerpos  MOG-IgG  patógenos tanto in vitro como in vivo, la autoinmunidad relacionada con el MOG-IgG, también llamada enfermedad de anticuerpos MOG (MOG-AD).

Características de resonancia magnética

Hallazgos de IRM del nervio óptico en MOG-AD

Durante los ataques de neuritis óptica, la resonancia magnética de orbitas (idealmente secuencias coronalmente potenciadas en T2 y T1 post-contraste) muestra una hiperintensidad T2 extensa del nervio óptico. Este compromiso involucra predominantemente los segmentos anteriores del nervio óptico, con inclusión casi rutinaria de los segmentos intraorbitales, mientras que el quiasma y las vías retroquiasmáticas generalmente no se encuentras lesionadas.

El nervio óptico presenta  edema extenso y tortuoso, y se puede observar edema del disco óptico. Además, se puede ver la restricción en la imagen ponderada por difusión. A menudo se demuestra la inflamación y realce de gadolinio de la vaina perioptica, que se extiende en parte hacia la grasa orbital circundante (1/3 de los casos).

La afectación del nervio óptico es bilateral en el 25% de los casos. Todos estos rasgos característicos proporcionan una visión invaluable en el diagnóstico de MOG + ON.

La diferencia con  la neuritis  optica de  AQP4 + ON es que este tipo de neuritis  que es  menos extensa que la anti MOG ,  aunque mayor que la presente en  Esclerosis Multiple. Tiende a ser edematosa, con persistencia de inflamación prolongada, involucra  con mayor frecuencia  los segmentos posteriores, incluido el quiasma óptico. La neuritis óptica Esclerosis Multiple  también es diferente, ya que generalmente es unilateral y ocurre en un segmento limitado.

Hallazgos de IRM de la médula espinal en MOG-AD

Durante los ataques de mielitis, la resonancia magnética puede demostrar el compromiso de la médula espinal en dos patrones diferentes:

• Lesiones de la médula espinal longitudinalmente extensas, también conocidas como mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM), que representan una afectación extensa de la médula espinal, con una señal T2 hiperintensa anormal que cruza al menos tres segmentos del cuerpo vertebral a lo largo e involucra más del 50% de la sección axial del cordón medular;
• también lesiones cortas hiperintensas en T2, que son más pequeñas que 2 segmentos vertebrales.

Tales lesiones típicamente involucran tanto sustancia gris como blanca, cubriendo más del 50% de la sección axial del cordón medular, y pueden estar asociadas con la inflamación del cordón.

Las lesiones pueden afectar a toda la médula espinal, pero la afectación del cono se considera una ubicación muy específica para el diagnóstico de MOG-AD.

En general, se observa un realce heterogéneo, irregular con márgenes borrosos ("realce  en forma de nube"). El realce nodular bien definido o el realce meníngeo también se presentan ocasionalmente. Una "lesión punto brillante", una lesión intramedular con una intensidad de señal T2 más alta que el LCR, y una "lesión oscura" T1, tambien esta descrita.

Hallazgos de resonancia magnética cerebral en MOG-SD

La resonancia magnética cerebral se considera normal en 2/3 de los casos o, de lo contrario, revela focos subcorticales supratentoriales no específicos o focos pequeños  en la  sustancia blanca, profunda con hiperintensidad en secuencias potenciadas en T2. Estas lesiones no específicas son generalmente asintomáticas. Sin embargo, en casos raros, se pueden observar lesiones hiperintensas T2 atípicas en el cerebro, con una predilección por el tronco encefálico y las regiones infratentoriales como el mesencéfalo, la protuberancia, region  bulbar , pedúnculos cerebelosos. Se han informado casos de encefalomielitis / encefalitis, y en estos casos, los hallazgos de la IRM generalmente informan un patrón similar a ADEM con cambios de señal difusos observados en la sustancia gris cortical (GM)/ sustancia blanca subcortical (WM), WM profunda y GM profunda ( ganglios basales y talamo) .

Finalmente , excelente el Congreso Brasilero sobre  Esclerosis Multiple y Neuromielitis Optica BCTRIMS, celebrando 20 años de fundacion. La organizacion impecable por el Dr. Lana-Pleixoto y Dr. Jefferson Becker de admirar, felicitaciones. 
Muy enriquecedor compartir con muchos colegas latinoamericanos  y  adicionalmente con los Dres. Fujihara, Dr. Friedemann, Dr. Rivera, Dr. Fernandez. 

Adicionalmente para tener en cuenta proximo año, la actividad academica  a realizarse por nuestros colegas de Argentina: 

ESCUELA LATINOAMERICANA DE VERANO DE ESCLEROSIS MULTIPLE" 2020, organizada en conjunto por las Secciones de Enfermedades Desmielinizantes del Hospital Ramos Mejía y del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Directores: Dr. Orlando Garcea – Dra. Liliana Patrucco

Coordinadores: Dra. Berenice Silva, Dr. Juan Ignacio Rojas y Dr. Ricardo Alonso

Fecha: del martes 03 al viernes 06 de marzo de 2020

Duración: 4 días

Dirigido a médicos neurólogos y médicos neurólogos en formación de último año (residentes, concurrentes y becarios). Sin límite de edad.

Cupos disponibles: 20 inscriptos (máximo). Con selección previa a través de: Curriculum Vitae resumido, carta de presentación, carta de recomendación.

Inscripción: Curso arancelado, inscripción a través de coordinacionescuela.latam@gmail.com

Para mayor información por favor contactarse con la Coordinación Académica (coordinacionescuela.latam@gmail.com)

La Actividad cuenta con el aval de LACTRIMS.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Vacunación y riesgo de Esclerosis Multiple o Neuromielitis Optica?

Esta semana , la seguridad de las vacunas en pacientes  con Esclerosis Multiple y en el Desorden el Espectro de Neuromielitis Optica  son de gran importancia. Las vacunas pueden prevenir algunas infecciones conocidas por acelerar la progresión de las enfermedades y aumentar el riesgo de recaídas. A excepción de la vacuna contra la fiebre amarilla, los estudios generalmente han encontrado que las vacunas son seguras y no aumentan el riesgo de aparición de recaidas.

A continuacion dos estudios de vacunacion  , el primero en  relacion con la presentacion de Esclerosis Multiple y el segundo en relacion con el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD).

Introduccion al tema: 

En años recientes , la indecision a vacunarse ha crecido constantemente y plantea un problema de salud publica cada vez mas creciente (1). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha considerado la vacilación ante las vacunas una de las diez principales amenazas para la salud mundial en 2019. (OPS y OMS). La vacilación de vacunas, que la OMS define como un "retraso en la aceptación o rechazo de las vacunas a pesar de la disponibilidad de servicios de vacunación", se ha informado en más del 90% de los países del mundo. En muchas áreas, la inmunización contra el sarampión, una enfermedad prevenible por vacunación que se eliminó en gran medida después del uso generalizado de la vacuna contra el sarampión, la paperas y la rubéola (MMR), ha disminuido a menos del umbral del 95% establecido por la OMS como el requerido para la inmunidad colectiva.

El reciente aumento de casos de sarampión en Latinoamerica  es un ejemplo impresionante (OPS). 

Los antivacunacionistas argumentan que los posibles efectos secundarios compensan los beneficios. Especialmente secuelas como el autismo, la Esclerosis Múltiple (EM) y varios síndromes neurológicos han sido enfatizados por el lobby antivacunación y la informacion que proveen en internet (Anna Katta 2010, Gasparin R et al 2015). Este desarrollo alarmante es apoyado en parte por los proveedores de atención médica, incluidos algunos neurólogos de la EM, que temen el deterioro iatrogénico de la EM preexistente. De hecho, se han publicado estudios que relacionan la vacunación y el inicio de la enfermedad. Aunque estos estudios a menudo carecen de poder  y diseño estadistico  adecuado para proporcionar evidencia del presunto vínculo, captaron la conciencia pública que condujo a una caída de las tasas de cobertura de vacunación pública (Martinez V. Et al  Journal of Neurology 2013, Dennis F et al . CT Microbiology 2006, Hinman A. JAMA 1984)

Los estudios epidemiológicos y los datos de farmacovigilancia han demostrado repetidamente la seguridad de la gran mayoría de las vacunas. Recientemente Mailand MT et al J Neurol 2017,  concluyó que no hay evidencia significativa de una relación causal entre el inicio o el deterioro de la Esclerosis Múltiple y la vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR), influenza, hepatitis A, hepatitis B, virus del papiloma humano (VPH), difteria , tétanos, tos ferina acelular o enfermedad meningocócica . Algunos estudios incluso han indicado una disminución del riesgo de Esclerosis Múltiple y una menor actividad de la enfermedad en la EM preexistente (Hernan MA. et al Neurology 2006).

Revisiones previas de vacunas y Esclerosis Multiple en este blog : Fiebre Amarilla .

Neurology. 2019 Jul 30. pii: 10.1212/WNL.0000000000008012. doi: 10.1212/WNL.0000000000008012. [Epub ahead of print]

A large case-control study on vaccination as risk factor for multiple sclerosis.

Hapfelmeier A, Gasperi C, Donnachie E, Hemmer B.

Abstract

OBJECTIVE: 

To investigate the hypothesis that vaccination is a risk factor for Multiple Sclerosis (MS) by use of German ambulatory claims data in a case-control study.

METHODS: 

Using the ambulatory claims data of the Bavarian Association of Statutory Health Insurance Physicians covering 2005-2017, logistic regression models were used to assess the relation between MS (n = 12,262) and vaccinations in the 5 years before first diagnosis. Participants newly diagnosed with Crohn disease (n = 19,296) or psoriasis (n = 112,292) and participants with no history of these autoimmune diseases (n = 79,185) served as controls.

RESULTS: 

The odds of MS were lower in participants with a recorded vaccination (odds ratio [OR] 0.870, p  < 0.001 vs participants without autoimmune disease; OR 0.919, p  < 0.001 vs participants with Crohn disease; OR 0.973, p  = 0.177 vs participants with psoriasis). Lower odds were most pronounced for vaccinations against influenza and tick-borne encephalitis. These effects were consistently observed for different time frames, control cohorts, and definitions of the Multiple Sclerosis cohort. Effect sizes increased toward the time of first diagnosis.

CONCLUSIONS: 

Results of the present study do not reveal vaccination to be a risk factor for Multiple Sclerosis. On the contrary, they consistently suggest that vaccination is associated with a lower likelihood of being diagnosed with Multiple Sclerosis within the next 5 years. Whether this is a protective effect needs to be addressed by future studies

Un gran estudio de casos y controles sobre la vacunación como factor de riesgo para la Esclerosis Múltiple

Hapfelmeier A, Gasperi C, Donnachie E, Hemmer B.

OBJETIVO:

Investigar la hipótesis de que la vacunación es un factor de riesgo para la Esclerosis Múltiple (EM) mediante el uso de datos alemanes de reclamos ambulatorios en un estudio de casos y controles.

MÉTODOS

Utilizando los datos de reclamaciones ambulatorias de la Asociación Bávara de Médicos Estatutarios de Seguros de Salud que cubren 2005-2017, se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar la relación entre la Esclerosis Múltiple (n = 12,262) y las vacunas en los 5 años anteriores al primer diagnóstico. Los participantes recién diagnosticados con enfermedad de Crohn (n = 19,296) o psoriasis (n = 112,292) y los participantes sin antecedentes de estas enfermedades autoinmunes (n = 79,185) sirvieron como controles.

RESULTADOS

Las probabilidades de Esclerosis Múltiple fueron menores en los participantes con una vacuna registrada (odds ratio [OR] 0.870, p  < 0.001 frente a los participantes sin enfermedad autoinmune; OR 0.919, p  <  0.001 frente a los participantes con enfermedad de Crohn; OR 0.973, p = 0.177 frente a los participantes con psoriasis). Las probabilidades más bajas fueron más pronunciadas para las vacunas contra la influenza y la encefalitis transmitida por garrapatas. Estos efectos se observaron consistentemente para diferentes períodos de tiempo, cohortes de control y definiciones de la cohorte de Esclerosis Múltiple. Los tamaños del efecto aumentaron hacia el momento del primer diagnóstico.

CONCLUSIONES

Los resultados del presente estudio no revelan que la vacunación sea un factor de riesgo para la Esclerosis Múltiple. Por el contrario, sugieren constantemente que la vacunación se asocia con una menor probabilidad de ser diagnosticada con Esclerosis Múltiple en los próximos 5 años. Si este es un efecto protector debe abordarse en futuros estudios.

Los datos abarcaron más de 200,000 personas, incluidos más de 12,000 pacientes con Esclerosis Múltiple. Los investigadores encontraron que cinco años antes de ser diagnosticados, las personas que desarrollaron Esclerosis Múltiple habían recibido menos vacunas que aquellos que no desarrollaron Esclerosis Múltiple. Esto se aplica a todas las vacunas investigadas: aquellas contra pneumococo, meningococo, paperas, sarampión, rubéola, varicela, virus del papiloma humano (VPH), hepatitis A y B, encefalitis transmitida por garrapatas  e influenza. El efecto fue particularmente pronunciado en los últimos tres casos: el grupo de control había recibido significativamente más vacunas que los individuos que más tarde desarrollaron Esclerosis Múltiple.

Los investigadores también querían descartar la posibilidad de que los resultados pudieran ser un efecto subyacente de las enfermedades crónicas en general. Por lo tanto, analizaron datos de otros dos grupos: pacientes con enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio intestinal, y pacientes con psoriasis, una enfermedad crónica de la piel. Las vacunas de estos pacientes también se habían registrado cinco años antes de su diagnóstico.

El resultado de este grupo de  pacientes, sin embargo, habían recibido tantas vacunas como el grupo de control saludable. Consecuentemente los resultados no se deben únicamente a la presencia de una enfermedad inflamatoria crónica, sino a un comportamiento específico de la Esclerosis Múltiple.

Los investigadores estaban investigando la hipótesis de que la vacunación es un factor de riesgo para desarrollar Esclerosis Múltiple, pero en cambio descubrieron que la vacunación puede estar asociada con una menor probabilidad de ser diagnosticados con Esclerosis Múltiple en los próximos 5 años. Es de destacar que aquellos que no desarrollaron Esclerosis Múltiple tuvieron significativamente más vacunas contra la influenza y encefalitis transmitida por garrapatas, entre todas las vacunas.

Dado el gran volumen de datos analizados, los autores concluyen que no hay evidencia de que la vacunación reciente aumente la probabilidad de Esclerosis Múltiple o el inicio de un episodio inicial de Esclerosis Múltiple.

El siguiente articulo sobre Vacunacion y NMOSD, no conclusivo , dado por la escasa cantidad de informacion y aplicabilidad de metodologia asociada. 

Neurology Apr 2019, 92 (15 Supplement) P1.2-003

Systematic Review Investigating Relationship Between Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) and Vaccination 

Aimen Vanood, Dean Wingerchuk

Objective: To systematically review existing data regarding the relationship between neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) and vaccination.

Background: Most patients with NMOSD harbor an antibody against aquaporin-4 (AQP4-IgG) that can be detected in serum years in advance of clinical disease expression. Factors responsible for triggering NMOSD onset or individual attacks are not well understood. Vaccinations have been implicated as triggers of idiopathic transverse myelitis and other monophasic CNS inflammatory syndromes but their relationship to NMOSD onset and relapse is unclear.

Design/Methods: PubMed and MEDLINE databases were searched using the following terms: “neuromyelitis optica”, “Devic’s disease”, “Devic’s syndrome”, “vaccine”, “vaccination”, and “immunization” and limited to English language publications. We included articles that described patients meeting 2006 or 2015 NMO/NMOSD diagnostic criteria and either disease onset or relapse occurring 2–42 days post-vaccination.

Results: Data was abstracted from 6 articles (1 retrospective review, 5 individual case reports) describing a total of 15 patients with vaccine-NMOSD activity relationships. Ten of 15 (67%) were AQP4-IgG seropositive. Four (80%) of AQP4-IgG seronegative and 4 (40%) AQP4-IgG seropositive patients experienced their first-ever attack after a vaccine. Attack types included optic neuritis (n=8), myelitis (n=12) and area postrema syndrome (n=2). Attacks were multiregional (e.g. optic neuritis and myelitis) in 4/5 (80%) of AQP4-IgG seronegative but only 1/10 (10%) seropositive patients. Implicated vaccines included influenza, tetanus and diphtheria (Td), tetanus, diphtheria, and pertussis (Tdap), human papilloma virus, pneumococcal, hepatitis A, hepatitis B, typhoid, yellow fever, and Japanese encephalitis vaccines.

Conclusions: NMOSD can arise de novo or relapse post-vaccination but current data are limited in number and quality. A greater proportion of first-event attacks and multiregional attacks in AQP4-IgG seronegative patients requires further study. This systematic review highlights the need for use of standard exposure-event methodology for conducting epidemiologic studies of NMOSD when addressing questions of vaccine-associated risks.

Revisión sistemática Investigando la relación entre el Desorden  del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD) y la vacunación.

Aimen Vanood, Dean Wingerchuk

Objetivo:Revisar sistemáticamente los datos existentes sobre la relación entre el Desorden  del Espectro de Neuromielitis Optica  (NMOSD) y la vacunación.

Antecedentes:la mayoría de los pacientes con NMOSD albergan un anticuerpo contra la aquaporina-4 (AQP4-IgG) que se puede detectar en suero años antes de la expresión clínica de la enfermedad. Los factores responsables de desencadenar la aparición de NMOSD o ataques individuales no se conocen bien. Las vacunas han sido implicadas como desencadenantes de mielitis transversa idiopática y otros síndromes inflamatorios del SNC monofásicos, pero su relación con el inicio y la recaída de NMOSD no está clara.

Diseño / Métodos: Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y MEDLINE utilizando los siguientes términos: "neuromielitis óptica", "enfermedad de Devic", "síndrome de Devic", "vacuna", "vacunación" e "inmunización" y se limitaron a publicaciones en inglés. Se incluyeron artículos que describían pacientes que cumplían con los criterios de diagnóstico de NMO / NMOSD de 2006 o 2015 y el inicio de la enfermedad o la recaída que ocurría 2–42 días después de la vacunación.

Resultados: Los datos se extrajeron de 6 artículos (1 revisión retrospectiva, 5 informes de casos individuales) que describen un total de 15 pacientes con relaciones de actividad vacuna-NMOSD. Diez de 15 (67%) eran seropositivos a AQP4-IgG. Cuatro (80%) de los pacientes seronegativos AQP4-IgG y 4 (40%) seropositivos a AQP4-IgG experimentaron su primer ataque después de una vacuna. Los tipos de ataque incluyeron neuritis óptica (n = 8), mielitis (n = 12) y síndrome del área postrema (n = 2). Los ataques fueron multirregionales (por ejemplo, neuritis óptica y mielitis) en 4/5 (80%) de los pacientes seronegativos AQP4-IgG pero solo 1/10 (10%) seropositivos. Las vacunas implicadas incluyeron influenza, tétanos y difteria (Td), tétanos, difteria y tos ferina (Tdap), virus del papiloma humano, neumococo, hepatitis A, hepatitis B, fiebre tifoidea, fiebre amarilla y vacunas contra la encefalitis japonesa.

Conclusiones:  NMOSD puede surgir de novo o recaer después de la vacunación, pero los datos actuales son limitados en número y calidad. Una mayor proporción de ataques de primer evento y ataques multirregionales en pacientes seronegativos AQP4-IgG requiere más estudio. Esta revisión sistemática resalta la necesidad de utilizar la metodología estándar de eventos de exposición para realizar estudios epidemiológicos de NMOSD cuando se abordan cuestiones de riesgos asociados con la vacuna.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 
Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Factores de Riesgo para Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP)

Esta semana un excelente estudio que incluyo 15,717 pacientes de la EMbase para determinar las características demográficas, clínicas y paraclínicas que influyen en el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva.

Adicionalmente un articulo de revisión sistemática de base de datos, sobre la efectividad y tolerabilidad de los tratamientos en los Desordenes del Espectro de  Neuromielitis Óptica. 

Finalizando con un breve comentario y aporte de literatura sobre un tema el cual recibí múltiples emails solicitando claridad sobre el cambio del tratamiento modificador de enfermedad: Fingolimod a su versión genérica.

Introducción:

La Esclerosis Múltiple afecta a aproximadamente 2.5 millones de personas en todo el mundo, con una mayor prevalencia e incidencia en el hemisferio norte. Los pacientes con Esclerosis Múltiple ahora tienen una esperanza de vida más larga, en parte debido a un tratamiento más temprano y adecuado. Solaro C et al.Mult Scler 2015,  Lunde HMB et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017,  Revision en este blog 2017

La mayoría de los pacientes con Esclerosis Múltiple presentan una enfermedad recurrente-remitente al inicio, una proporción sustancial (cerca del 80%) evoluciona hacia una etapa de lento deterioro que conduce a la acumulación de discapacidad, denominada Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (SPMS). Una búsqueda sistemática reciente que incluye 92 artículos mostró que alrededor del 25% de los pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) progresan en 10 años, 50% en 20 años y > 75% en 30 años, y la mayoría de los estudios informan una edad media de 40 años en la conversión a SPMS. Jennie Medin (ECTRIMS Online Library. Oct 25, 2017; 199347; EP1326).

No existe una prueba para determinar si alguien ha desarrollado EMSP, desafortunadamente, la progresión de RRMS a EMSP es en gran medida impredecible ya que se sabe poco sobre los mecanismos que conducen al desarrollo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva y la falta de biomarcadores predictivos también hace que sea más difícil identificar pacientes con riesgo de desarrollar Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva, que en consecuencia requerirían terapias mucho más agresivas.

Los mecanismos subyacentes de las formas progresivas de Esclerosis Múltiple son diferentes e incompletamente entendidos, por lo tanto, tienen diferentes implicaciones terapéuticas. Los mecanismos propuestos incluyen lesión mitocondrial, estrés oxidativo, activación microglial, mayor daño axonal, atrofia, etc., cuya función precisa no se conoce con claridad. Mahad DH , et al Lancet Neurology 2015, Hans Lassmann Front Inmmunol 2019

Uno de los desafíos en la realización de ensayos clínicos y la evaluación de medidas de resultado en la Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es la falta de precisión en las definiciones de Esclerosis Múltiple Progresiva, lo que hace que la selección de pacientes sea menos uniforme. Recientemente, se analizó una gran cohorte de 17.536 pacientes, incorporando varias combinaciones de criterios clínicos, EDSS y de recaída, que mostraron una precisión diagnóstica del 87% entre los médicos cuando se utiliza una magnitud de progresión de tres estratos en ausencia de recaída, confirmada después de 3 meses con EDSS ≥ 4 y score piramidal ≥ 2. Lorscheider J et al. Brain 2016. Otro desafío más en Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es una escala de evaluación de resultados válida, la escala EDSS es la medida más utilizada, sin embargo, puede no ser lo suficientemente específica como para detectar la progresión o lo suficientemente sensible como para detectar cambios. Ontaneda D et al. Lancet Neurol 2015.  Otras medidas que se han utilizado son la discapacidad libre de progresión, el MS Functional Composite (MSFC), y los ensayos recientes han utilizado compuestos mediante EDSS, prueba de caminata cronometrada de 25 pies y prueba de clavija de 9 agujeros.

Las imágenes para detectar la inflamación en curso, así como la neurodegeneración, se utilizan cada vez más como punto final mientras se trabaja en biomarcadores del líquido cefalorraquídeo como el factor de activación de células B, CXCL13, el neurofilamento. Últimamente, también se ha utilizado el grosor de la capa de fibra nerviosa de la retina mediante tomografía de coherencia óptica como medida de remielinización principalmente para fines de investigación. Martinez-Lapiscina EH et al. Lancet Neurol 2016. 

El siguiente estudio que busca determinar las características demográficas, clínicas y paraclínicas que influyen en el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva.

Mult Scler. 2019 Aug 9:1352458519868990. doi: 10.1177/1352458519868990. [Epub ahead of print]

Risk of secondary progressive multiple sclerosis: A longitudinal study.

Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D, Kubala Havrdova E, Trojano M, Prat A, Girard M, Duquette P, Lugaresi A, Izquierdo G, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Alroughani R, Terzi M, Hupperts R, Boz C, Lechner-Scott J, Pucci E, Bergamaschi R, Van Pesch V, Ozakbas S, Granella F, Turkoglu R, Iuliano G, Spitaleri D, McCombe P, Solaro C, Slee M, Ampapa R, Soysal A, Petersen T, Sanchez-Menoyo JL, Verheul F, Prevost J, Sidhom Y, Van Wijmeersch B, Vucic S, Cristiano E, Saladino ML, Deri N, Barnett M, Olascoaga J, Moore F, Skibina O, Gray O, Fragoso Y, Yamout B, Shaw C, Singhal B, Shuey N, Hodgkinson S, Altintas A, Al-Harbi T, Csepany T, Taylor B, Hughes J, Jun JK, van der Walt A, Spelman T, Butzkueven H, Kalincik T.

Abstract

BACKGROUND: 

The risk factors for conversion from relapsing-remitting to secondary progressive multiple sclerosis remain highly contested.

OBJECTIVE: 

The aim of this study was to determine the demographic, clinical and paraclinical features that influence the risk of conversion to secondary progressive multiple sclerosis.

METHODS: 

Patients with adult-onset relapsing-remitting multiple sclerosis and at least four recorded disability scores were selected from MSBase, a global observational cohort. The risk of conversion to objectively defined secondary progressive multiple sclerosis was evaluated at multiple time points per patient using multivariable marginal Cox regression models. Sensitivity analyses were performed.

RESULTS: 

A total of 15,717 patients were included in the primary analysis. Older age (hazard ratio (HR) = 1.02, p < 0.001), longer disease duration (HR = 1.01, p = 0.038), a higher Expanded Disability Status Scale score (HR = 1.30, p < 0.001), more rapid disability trajectory (HR = 2.82, p <  0.001) and greater number of relapses in the previous year (HR = 1.07, p = 0.010) were independently associated with an increased risk of secondary progressive multiple sclerosis. Improving disability (HR = 0.62, p = 0.039) and disease-modifying therapy exposure (HR = 0.71, p = 0.007) were associated with a lower risk. Recent cerebral magnetic resonance imaging activity, evidence of spinal cord lesions and oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid were not associated with the risk of conversion.

CONCLUSION: 

Risk of secondary progressive multiple sclerosis increases with age, duration of illness and worsening disability and decreases with improving disability. Therapy may delay the onset of secondary progression.

Mult Scler. 2019 Aug 9:1352458519868990. doi: 10.1177/1352458519868990. [Epub ahead of print]

Riesgo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva: un estudio longitudinal.

Fambiatos A, Jokubaitis V, Horakova D, Kubala Havrdova E, Trojano M, Prat A, Girard M, Duquette P, Lugaresi A, Izquierdo G, Grand'Maison F, Grammond P, Sola P, Ferraro D, Alroughani R, Terzi M, Hupperts R, Boz C, Lechner-Scott J, Pucci E, Bergamaschi R, Van Pesch V, Ozakbas S, Granella F, Turkoglu R, Iuliano G, Spitaleri D, McCombe P, Solaro C, Slee M, Ampapa R, Soysal A, Petersen T, Sanchez-Menoyo JL, Verheul F, Prevost J, Sidhom Y, Van Wijmeersch B, Vucic S, Cristiano E, Saladino ML, Deri N, Barnett M, Olascoaga J, Moore F, Skibina O, Gray O, Fragoso Y, Yamout B, Shaw C, Singhal B, Shuey N, Hodgkinson S, Altintas A, Al-Harbi T, Csepany T, Taylor B, Hughes J, Jun JK, van der Walt A, Spelman T, Butzkueven H, Kalincik T

Resumen

Los factores de riesgo para la conversión de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva remitente recurrente siguen siendo muy controvertidos.

OBJETIVO:

El objetivo de este estudio fue determinar las características demográficas, clínicas y paraclínicas que influyen en el riesgo de conversión a Esclerosis Múltiple secundaria progresiva.

MÉTODOS

Los pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente de inicio en el adulto y al menos cuatro puntajes de discapacidad registrados fueron seleccionados de MSBase, una cohorte de observación global. El riesgo de conversión a esclerosis múltiple secundaria progresiva definida objetivamente se evaluó en múltiples puntos de tiempo por paciente utilizando modelos de regresión de Cox marginal multivariable. Se realizaron análisis de sensibilidad.

RESULTADOS

Un total de 15,717 pacientes fueron incluidos en el análisis primario. Edad mayor (razón de riesgo (HR) = 1.02, p <  0.001), mayor duración de la enfermedad (HR = 1.01, p = 0.038), una puntuación más alta en la Escala de estado de discapacidad expandida (HR = 1.30, p <  0.001), trayectoria de discapacidad más rápida (HR = 2,82, p < 0,001) y un mayor número de recaídas en el año anterior (HR = 1,07, p = 0,010) se asociaron independientemente con un mayor riesgo de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva. La mejora de la discapacidad (HR = 0,62, p = 0,039) y la exposición a la terapia modificadora de la enfermedad (HR = 0,71, p = 0,007) se asociaron con un menor riesgo. La actividad reciente de resonancia magnética cerebral, la evidencia de lesiones de la médula espinal y las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo no se asociaron con el riesgo de conversión.

CONCLUSIÓN:

El riesgo de Esclerosis Múltiple secundaria progresiva aumenta con la edad, la duración de la enfermedad y el empeoramiento de la discapacidad, y disminuye con la mejora de la discapacidad. La terapia puede retrasar el inicio de la progresión secundaria.

Riesgo individual de un paciente que se convierte a SPMS, en relación con la cohorte del estudio. Las razones de riesgo relativo se derivan de los resultados del modelo de regresión de Cox utilizado en el análisis primario. La línea discontinua vertical representa el momento en que el paciente cumplió la definición de SPMS. La línea roja horizontal indica el riesgo promedio de conversión a SPMS en la cohorte de MSBase estudiada (riesgo relativo = 1).

Este estudio es hasta ahora el estudio más grande para evaluar marcadores clínicos, demográficos y paraclínicos de conversión de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva en una cohorte global de pacientes tratados en un contexto moderno.

La edad de inicio se considera uno de los mejores indicadores de conversión de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva. Además, el riesgo de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva aumenta con la edad y la mayor duración de la enfermedad, lo que confirma que la aparición de Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva es una función del tiempo.

Se cree que las recaídas tempranas aumentan la probabilidad de desarrollar EMSP, mientras que las recaídas posteriores son de menor importancia. Este estudio mostró esta asociación para el número de recaídas en el año anterior. Curiosamente, en la cohorte seguida durante ⩾ 9 años, el predictor más importante fue la ARR general. Por lo tanto, la actividad inflamatoria puede contribuir a la conversión de EMSP, pero la información sobre la actividad de recaída acumulativa previa es más relevante cuando se adquiere durante un tiempo prolongado.

Al estudiar una cohorte global de RRMS, hemos confirmado que el riesgo de EMSP aumenta con la edad, la duración de la enfermedad, el empeoramiento de la discapacidad y un mayor número de recaídas recientes y disminuye con una mejor recuperación de la discapacidad, estos resultados confirman que los DMT ayudan a retrasar la conversión a EMSP.

A continuacion un revision y metaanalisis de efectividad y tolerabilidad de medicamentos en el Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica

Mult Scler Relat Disord. 2019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2019.08.009

Effectiveness and tolerability of immunosuppressants and monoclonal antibodies in preventive treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders: a systematic review and network meta-analysis

Wenjuan Huang, Liang Wang, Baojingzi Zhang, Lei Zhou, Tiansong Zhang , Chao Quan 

Abstract

BACKGROUND: 

Several immunosuppressants or monoclonal antibodies have been used as a preventive treatment for neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD); however, the optimal therapies have not been clarified. In this study, we aimed to compare and rank the effectiveness and tolerability of all preventive therapies for NMOSD.

METHODS: 

Qualified studies were identified in a search of MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), and ClinicalTrials.gov databases. We combined direct and indirect evidence via meta-analyses. The annualized relapse rate (ARR) was defined as the primary outcome. Secondary outcomes included the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score and hazard ratios (HR) for the counts of adverse events (AEs).

RESULTS: 

We identified one randomized controlled trial (RCT) and five observational studies including a total 631 patients with NMOSD. Among these, the follow-up time ranged from 12 to 40 months. For the primary outcome, rituximab (RTX) was hierarchically superior, with the significant standardized mean difference versus azathioprine (−0.86; 95% confidence interval: −1.60, −0.11). Mycophenolate mofetil (MMF) was ranked the most tolerable therapy, whereas cyclophosphamide was the least tolerable.

CONCLUSION: 

RTX and MMF may be recommended as optimal treatments to prevent relapse in NMOSD. Low-dose cyclosporine A could be a promising alternative therapy.

Efectividad y tolerabilidad de los inmunosupresores y anticuerpos monoclonales en el tratamiento preventivo en el Desorden del espectro de neuromielitis óptica: una revisión sistemática y un metanálisis de red

Wenjuan Huang, Liang Wang, Baojingzi Zhang, Lei Zhou, Tiansong Zhang, Chao Quan

Resumen

Se han utilizado varios inmunosupresores o anticuerpos monoclonales como tratamiento preventivo para los Desordenes del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD); sin embargo, las terapias óptimas no han sido aclaradas. En este estudio, nuestro objetivo fue comparar y clasificar la efectividad y la tolerabilidad de todas las terapias preventivas para NMOSD.

MÉTODOS

Se identificaron estudios calificados en una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y ClinicalTrials.gov. Combinamos evidencia directa e indirecta a través de metanálisis. La tasa de recaída anualizada (ARR) se definió como el resultado primario. Los resultados secundarios incluyeron la puntuación de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) y las razones de riesgo (HR) para los recuentos de eventos adversos (EA).

RESULTADOS

Identificamos un ensayo controlado aleatorio (ECA) y cinco estudios observacionales que incluyeron un total de 631 pacientes con NMOSD. Entre estos, el tiempo de seguimiento varió de 12 a 40 meses. Para el resultado primario, el rituximab (RTX) fue jerárquicamente superior, con una diferencia de medias estandarizada significativa versus azatioprina (−0.86; intervalo de confianza del 95%: −1.60, −0.11). El micofenolato mofetilo (MMF) se clasificó como la terapia más tolerable, mientras que la ciclofosfamida fue la menos tolerable.

CONCLUSIÓN:

RTX y MMF pueden recomendarse como tratamientos óptimos para prevenir recaídas en NMOSD. Las dosis bajas de ciclosporina A podrían ser una terapia alternativa prometedora.

En este metaanálisis (NMA), evaluamos seis estudios de comparación que incluyen 631 pacientes, que representan los datos más completos sobre la terapia preventiva en Desordenes del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD). Nuestros principales hallazgos comprenden lo siguiente. Primero, el Rituximab (RTX) y el Micofenolato Mofetilo (MMF) se pueden recomendar como terapias óptimas en NMOSD refractario. En segundo lugar, las dosis bajas de Ciclosporina (CyA) pueden ser una opción como terapia alternativa. En tercer lugar, la efectividad de la azatioprina (AZA) y la ciclofosfamida (CTX) puede verse limitada debido a múltiples eventos adversos (EA).

Nuestros hallazgos indican que el Rituximab podría ser la opción terapéutica más eficaz para pacientes con NMOSD, con la segunda menor cantidad de EA.

Sorprendentemente, el único ensayo aleatorizado controlado incluido en este NMA que investiga RTX y AZA puede revelar su efectividad real. En línea con los resultados de algunos estudios excluidos, RTX exhibió la mejor efectividad según el SUCRA (Jeong et al., 2016; Mealy et al., 2014; Torres et al., 2015). En una comparación de RTX con AZA para reducir la ARR, se detectaron diferencias significativas tanto en el NMA (−0.86; IC del 95%: −1.60, −0.11) como en el metanálisis tradicional por pares (−0.91; IC del 95%: −1.78, −0.038). RTX tuvo la segunda HR más baja para EA, por lo que es superior tanto a AZA (3.48; IC del 95%: 0.71, 18.71) como a CTX (6.09; IC del 95%: 0.42, 110.50). La mayoría de los EA informados en los estudios incluidos fueron reacciones anafilactoides leves. En particular, RTX posee algunas otras ventajas, incluida la adherencia fácilmente rastreable y el inicio rápido de la acción dentro de las dos semanas, mientras que MMF y AZA requieren de 3 a 6 meses para que se desarrollen los efectos terapéuticos (Weinshenker y Wingerchuk, 2017).Por lo tanto, el agotamiento de las células B podría ser la terapia más reactiva para el tratamiento de NMOSD.

MMF es un profármaco del ácido micofenólico (MPA). El MPA tiene un potente efecto citostático sobre los linfocitos y puede suprimir las respuestas de anticuerpos primarios, así como las respuestas de linfocitos T a los antígenos (Allison y Eugui, 2000).

En nuestro estudio, MMF tuvo la mejor tolerancia a los medicamentos con la HR más baja para EA y fue superior a RTX (1.31; IC 95%: 0.15, 9.67), AZA (4.47; IC 95%: 0.94, 20.33) y CTX (7.82; IC 95%: 0,74, 98,49). Los EA informados para MMF variaron entre los estudios incluidos, y ninguno fue grave. La efectividad de MMF fue clasificada como la tercera; Las diferencias estadísticas solo se observaron en comparación con CTX en la reducción de la puntuación EDSS, lo que podría estar relacionado con los sesgos inherentes a los diseños de estudio retrospectivos o el seguimiento a corto plazo.

Perteneciente a la familia de análogos de purina, la azatioprina (AZA) puede retrasar la proliferación de linfocitos (Borisow et al., 2018). Observamos diferencias significativas solo en el metanálisis tradicional en parejas, en una comparación de AZA con CTX para reducir la puntuación EDSS (−0.56; IC 95%: −0.92, −0.20). La HR para EA de AZA se ubicó en tercer lugar y fue superior a CTX (1.73; IC 95%: 0.18, 20.85). La mayoría de los eventos adversos en los estudios incluidos incluyeron la supresión de la médula ósea, trastornos gastrointestinales, enzimas hepáticas elevadas y pérdida de cabello leve. Aunque AZA, MMF y RTX se recomiendan como terapias preventivas de primera línea para NMOSD, la efectividad y la tolerabilidad de AZA fueron inferiores a los otros agentes en esta NMA, lo cual está de acuerdo con los resultados de varios estudios (Jeong et al., 2016; Mealy et al., 2014; Torres et al., 2015). Para ser completamente efectivo, AZA debe complementarse con prednisona oral durante 3 a 6 meses durante el período inicial. Sugerimos que AZA se use como un medicamento preventivo de segunda línea para NMOSD en lugar de un tratamiento de primera línea.

A continuacion la discusion reciente sobre la introduccion del generico de Fingolimod.