12 de mayo de 2019

Cadenas ligeras libres Kappa , herramienta en el diagnóstico de Esclerosis Multiple?

En esta ocasion , un articulo muy interesante realizado en 18 centros de Europa sobre la utilidad o no del analisis de las cadenas ligeras libres Kappa en el diagnostico de Esclerosis Multiple . Adicional el articulo reciente de los resultados favorables , estudio fase II del  evobrutinib en Esclerosis Multiple .
Anexo la invitacion para este proximo 18 de Mayo , reunion con motivo del dia Mundial de la Esclerosis Multiple . link:  Reunion 

Intro: 
La investigación del liquido cefalorraquideo (LCR) es indispensable en el proceso de diagnóstico de Esclerosis Múltiple y la detección de bandas oligoclonales de inmunoglobulina G (IgG) (BOC) volvió a ganar importancia en los criterios diagnósticos recientemente revisados de la Esclerosis Múltiple (Thompson AJ, et al Lancet Neurol 2018). Hasta el momento, los OCB son la prueba de LCR más utilizada para respaldar o descartar el diagnóstico de Esclerosis Múltiple, asi como ofrecer información pronóstica sobre el desarrollo de la Esclerosis Múltiple después de un primer evento clínico sugestivo, conocido como síndrome clínico aislado (CIS) Petzold A et alJ Neuroimmunol. 2013,  Tintore M et al Neurology 2008Stangel M, et al .  Nat Rev Neurol. 2013Freedman M et al. ArcNeurol 2005
Sin embargo, la determinación de BOC mediante el enfoque isoeléctrico (IEF) en geles seguido de inmunotransferencia exige una experiencia metodológica considerable y requiere mucho trabajo y es difícil de estandarizar (Csako G . Methods Mol Biol 2012). Un avance prometedor parece ser la determinación de las cadenas ligeras libres kappa (KFLC) en LCR (Ramsden DB. Annals of Clinical Biochemistry 2017Desplat-Jégo S, et al  Journal of Clinical Immunology 2005).
Las moléculas de IgG humana contienen dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas, que existen como isotipos kappa o lambda y están unidas a las cadenas pesadas por enlaces covalentes y no covalentes (Kaplan B, et al Sci World J. 2011).
Durante la producción de inmunoglobulinas intactas, las células B producen un exceso de cadenas ligeras kappa y lambda, que se secretan como cadenas ligeras libres (FLC) (es decir, no se unen a cadenas pesadas dentro de una Ig) (Hopper JE, Papagiannes E. Cell Immunol. 1986). Estas FLC pueden existir como monómeros (22–27 kDa, generalmente kappa) o dímeros (44–55 kDa, generalmente lambda) (Abraham RS, et al. Clin Chem. 2002), y pueden detectarse en muchos fluidos biológicos, incluido el suero, la orina, el fluido sinovial y también en el LCR.
Las células plasmáticas secretan KFLC (Nakano T, et al. Clinica Chimica Acta. 2011), que están presentes en el LCR en caso de actividad intratecal de células B. La determinación del índice de KFLC (relación KFLC CSF / suero dividida por la proporción de albúmina CSF / suero) se introdujo en el diagnóstico de Esclerosis Múltiple: Presslauer S, et al Journal of Neurology. Oct 2008Presslaur S et al. Mult Scler 2016. El grupo de (Valencia-Vera E et al . Clin Chem Lab Med 2018) incluyo  la posibilidad de algoritmo  y punto de corte , encontrando en su estudio una  mediana en  LCR de KFLC fue de 1.66 mg / L en el grupo de Esclerosis Multiple , mientras que en otras enfermedades del sistema nervioso central, la KFLC no mostró un aumento general o solo moderado en el LCR (mediana de 0.10 mg / L). El índice KFLC mostró una diferencia significativa entre los grupos. El análisis de ROC para la concentración de KFLC en LCR y los índices de KFLC fueron 91.88% y 93.94%, respectivamente. El mejor valor de corte para el índice KFLC fue de 2.91 para el diagnóstico de Esclerosis Multiple (sensibilidad: 83.78%; especificidad: 85.88%). El algoritmo propuesto mostró alta sensibilidad (89.19%) y especificidad (84.71%).  Senel M et al Front Immunol 2019,  encontrando sensibilidad y especifilidad diagnostica la presencia de KFLC en LCR , aunque sin llegar a remplazar las BOC. 
Las diferencias metodológicas en los estudios publicados anteriormente dificultan la transferencia de los resultados de estudios anteriores a la rutina clínica.
Usando el ensayo de cadenas ligeras libres (FLC), estudios recientes demostraron que tanto los niveles de KFLC de LCR como el índice de KFLC aumentan en pacientes con CIS o EM recurrente-remitente (RRMS) en comparación con los controles. El uso de una medida de índice es necesario, para incluir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El índice KFLC tiene una sensibilidad y especificidad comparables a las de OCB para el diagnóstico de MS y CIS. Sin embargo, faltan estudios a gran escala que comparen el rendimiento diagnóstico de los dos métodos y que definan el corte de FLC. 
El objetivo principal del siguiente   estudio fue validar los índices de KFLC y LFLC como biomarcador de diagnóstico en la Esclerosis Múltiple en comparación con OCB en un gran estudio multicéntrico que incluye muestras de 18 centros de EM en toda Europa. 

Mult Scler. 2019 May 8:1352458519845844. doi: 10.1177/1352458519845844. [Epub ahead of print]

Kappa free light chains is a valid tool in the diagnostics of MS: A large multicenter study.


Leurs CE, Twaalfhoven H, Lissenberg-Witte BI, van Pesch V, Dujmovic I, Drulovic J, Castellazzi M, Bellini T, Pugliatti M, Kuhle J, Villar LM, Alvarez-Cermeño JC, Alvarez-Lafuente R, Hegen H, Deisenhammer F, Walchhofer L, Thouvenot E, Comabella M, Montalban X, Vécsei L, Rajda C, Galimberti D, Scarpini E, Altintas A, Rejdak K, Frederiksen JL, Pihl-Jensen G, Jensen P, Khalil M, Voortman MM, Fazekas F, Saiz A, La Puma D, Vercammen M, Vanopdenbosch L, Uitdehaag B, Killestein J, Bridel C, Teunissen C.

OBJECTIVE: 

To validate kappa free light chain (KFLC) and lambda free light chain (LFLC) indices as a diagnostic biomarker in multiple sclerosis (MS).

METHODS: 
We performed a multicenter study including 745 patients from 18 centers (219 controls and 526 clinically isolated syndrome (CIS)/MS patients) with a known oligoclonal IgG band (OCB) status. KFLC and LFLC were measured in paired cerebrospinal fluid (CSF) and serum samples. Gaussian mixture modeling was used to define a cut-off for KFLC and LFLC indexes.
RESULTS: 
The cut-off for the KFLC index was 6.6 (95% confidence interval (CI) = 5.2-138.1). The cut-off for the LFLC index was 6.9 (95% CI = 4.5-22.2). For CIS/MS patients, sensitivity of the KFLC index (0.88; 95% CI = 0.85-0.90) was higher than OCB (0.82; 95%CI = 0.79-0.85; p < 0.001), but specificity (0.83; 95% CI = 0.78-0.88) was lower (OCB = 0.92; 95% CI = 0.89-0.96; p < 0.001). Both sensitivity and specificity for the LFLC index were lower than OCB.
CONCLUSION: 
Compared with OCB, the KFLC index is more sensitive but less specific for diagnosing CIS/MS. Lacking an elevated KFLC index is more powerful for excluding MS compared with OCB but the latter is more important for ruling in a diagnosis of CIS/MS.
Resumen
OBJETIVO:
Validar los índices de la cadena ligera libre kappa (KFLC) y la cadena ligera libre lambda (LFLC) como biomarcador de diagnóstico en la Esclerosis Múltiple (EM).
MÉTODOS:
Realizamos un estudio multicéntrico que incluyó a 745 pacientes de 18 centros (219 controles y 526 pacientes con síndrome clínico aislado (CIS) / MS) con un estado conocido de la banda de IgG oligoclonal (BOC). KFLC y LFLC se midieron en muestras de liquido  cefalorraquídeo (CSF) y suero. Se usó el modelado de mezcla gaussiana para definir un corte para los índices KFLC y LFLC.
RESULTADOS:
El valor de corte para el índice KFLC fue de 6.6 (intervalo de confianza (IC) del 95% = 5.2-138.1). El valor de corte para el índice LFLC fue de 6.9 (IC del 95% = 4.5-22.2). Para los pacientes con CIS / MS, la sensibilidad del índice KFLC (0,88; IC del 95% = 0,85-0,90) fue mayor que la de BOC (0.82; 95%CI = 0.79-0.85; p < 0.001), pero con especificidad  (0.83; 95% CI = 0.78-0.88) fue menor  (OCB = 0.92; 95% CI = 0.89-0.96; p < 0.001).Tanto la sensibilidad como la especificidad para el índice LFLC fueron inferiores a las de BOC.
CONCLUSIÓN:
Comparado con BOC, el índice KFLC es más sensible pero menos específico para diagnosticar CIS / MS. La falta de un índice KFLC elevado es más potente para excluir Esclerosis Multiple en comparación con BOC, pero este último es más importante para determinar un diagnóstico de CIS / EM.

En este estudio multicéntrico se incluyeron muestras combinadas de LCR y suero de un total de 745 pacientes. Los grupos de pacientes (n = 526) consistieron en 242 pacientes con CIS y 284 pacientes con Esclerosis Multiple . El grupo control (n = 219). El grupo control fue mayor en edad  (media  = 42 ± 12 años ) que el grupo de pacientes con CIS / EM (media= 35 ± 10 años , p < 0.001). No hubo una diferencia significativa en la distribución por sexo entre los dos grupos (p = 0.20). Solo el 7,7% del grupo de control tenía un estado de BOC positivo. Los diagnósticos de estos pacientes son los siguientes: Sindrome de Tolosa Hunt  (n = 2), meningitis (n = 1), neurosarcoidosis (n = 2), lupus (n = 1), amnesia global transitoria (n = 1), accidente cerebrovascular (n) = 1), mielitis postinfecciosa (n = 1), mielitis (n = 1), encefalitis (n = 1), epilepsia (n = 1), ADEM (n = 1), neurodegeneración (n = 1), INDC , diagnóstico exacto desconocido (n = 2), y neuritis óptica (n = 1).
Las concentraciones de CSF KFLC y CSF LFLC aumentaron significativamente en el LCR de los pacientes con CIS / EM en comparación con los controles (ambos p < 0.001). Además, las concentraciones de KFLC y LFLC en el LCR fueron más altas en pacientes con EM que en pacientes con CIS (ambos p < 0.001).
Las concentraciones séricas de KFLC y LFLC fueron significativamente más altas en el grupo de control que en CIS / MS (ambos, p = 0,001) pero no difirieron significativamente entre CIS y EM (KFLC p = 0,33, LFLC p = 1,00).
Para el índice LFLC, una distribución bimodal produjo un corte óptimo para el índice log-LFLC de 1.9 (IC del 95% = 1.5–3.1), que corresponde a un índice de LFLC de 6.9 (IC del 95% = 4.5–22.2).
En comparación con BOC, el índice KFLC es más sensible al costo de una especificidad más baja. Esta compensación dio como resultado un mayor NPV para el índice KFLC en comparación con BOC, pero un PPV más bajo. Además, nuestros resultados indican que el índice LFLC no es una prueba válida para diagnosticar CIS / EM.
El corte en este estudio se calculó utilizando un enfoque de modelado de mezcla gaussiana basado en datos. Se determinó un valor de corte de 6.6 para los índices anormales de KFLC y de 6.9 para los índices anormales de LFLC.
Para la práctica clínica, el índice KFLC es más preciso al excluir CIS / MS en comparación con BOC, pero para determinar un diagnóstico de CIS / MS, el análisis de BOC parece ser más preciso. Si reemplazamos  la BOC  por el KFLC en la práctica diagnóstica, existe una posibilidad ligeramente mayor de que un paciente con un diagnóstico diferente de la EM reciba el diagnóstico de EM y posiblemente esté expuesto innecesariamente a posibles efectos secundarios negativos del tratamiento temprano. Dado que el índice KFLC es más sensible al costo de una especificidad más baja, debemos enfatizar que la sustitución de BOC  por el índice KFLC no es óptima para llegar a una alta certeza diagnóstica. Sin embargo, con la mayor sensibilidad de KFLC, se puede considerar un inicio temprano del tratamiento. Si es una opción comenzar el tratamiento en función del resultado de KFLC y los hallazgos clínicos / de resonancia magnética según los nuevos criterios de McDonald o si el tratamiento puede adoptarse después de una evaluación de primer año, está sujeto a más estudios y discusiones.



Adicionalmente : la publicacion en Journal de la informacion que fue divulgada en ECTRIMS 2018 (y  en este blog


N Engl J Med. 2019 May 10. doi: 10.1056/NEJMoa1901981. [Epub ahead of print]
Montalban XArnold DLWeber MSStaikov IPiasecka-Stryczynska KWillmer JMartin ECDangond FSyed SWolinsky JSEvobrutinib Phase 2 Study Group.

 

Conclusiones: Los pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente que recibieron 75 mg de evobrutinib una vez al día tuvieron significativamente menos lesiones con realce GD  durante las semanas 12 a 24 que aquellos que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas con el placebo para la dosis de evobrutinib de 25 mg una vez al día o de 75 mg dos veces al día, ni en la tasa de recaída anualizada o la progresión de la discapacidad en ninguna dosis. Se requieren ensayos más largos y más grandes para determinar el efecto y los riesgos del evobrutinib en pacientes con Esclerosis Múltiple.


Los esperamos este sabado 18 de Mayo 2019 .  Auditorio Compensar Av 68 . Salon S3B y zona verde CSDE. 
Cupos limitados

 google maps:   https://goo.gl/maps/GJZDmRQaVh7m2Mgx6


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