Comparación de eficacia entre las terapias en Esclerosis Multiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa crónica, mediada por el sistema inmunitario, que provoca daños acumulativos en el sistema nervioso central. Con el tiempo de la enfermedad, puede conducir a una discapacidad neurológica significativa, particularmente en individuos no tratados.  No existe cura para la esclerosis múltiple, pero los DMT son efectivos para reducir el riesgo de recaídas, retrasar la progresión de la discapacidad y disminuir el impacto de la esclerosis múltiple   en la calidad de vida relacionada con la salud.

Actualmente, hay más de 18 opciones distintas de terapia modificadora de la enfermedad (DMT) que cubren 10 mecanismos de acción actualmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple: links asociados:  (MS National Multiple Sclerosis Society, European Multiple Sclerosis Platform MS treatments, MSAAA). 

Dada la multitud de opciones de tratamiento disponibles y las directrices de consenso internacional recientes que ofrecen diferentes recomendaciones AAN (Rae-Grant A, et al. Neurology. 2018,  ECTRIMS/EAN (Montalban X, et al. Mult Scler. 2018).

 

La elección de un DMT para pacientes recién diagnosticados con esclerosis múltiple   es actualmente un tema de gran importancia. Históricamente, se utilizó un enfoque de aumento de DMT para esta población, pero la evidencia de inicio de terapia temprana de alta eficacia (HET) está emergiendo.

La creciente comprensión de la historia natural y la naturaleza heterogénea de la esclerosis múltiple, aunado de la descripción de fenómenos progresivos desde etapas tempranas de la enfermedad (PIRA en CIS:  Tur C, et al. JAMA Neurol 2022), junto con la creciente y amplia evidencia que sugiere mejores resultados para los pacientes con el inicio temprano de DMT de alta eficacia, cuestiona la estrategia de escalada actual y exige un cambio en el manejo de la esclerosis múltiple. 

Es por ello que las guías ECTRIMS fueron actualizadas en el 2021 (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Congress. Octubre 15, 2021) con recomendaciones con respecto a énfasis en fármacos de mayor eficacia:

• Considerar elegir un fármaco modificador de la enfermedad de mayor eficacia desde el principio, de acuerdo con la actividad de la enfermedad (ya sea clínicamente o en la resonancia magnética).
• Ofrecer un fármaco más eficaz a los pacientes que muestran evidencia de actividad de la enfermedad con su tratamiento actual.
• Cuando se interrumpe el tratamiento con un fármaco de alta eficacia, ya sea por ineficacia o por riesgo de efectos adversos, considerar iniciar otro fármaco de alta eficacia, teniendo en cuenta la actividad clínica y de resonancia magnética de la enfermedad antes y durante el tratamiento, la farmacocinética y la actividad biológica del fármaco anterior. , y la posibilidad de que se reanude la actividad de la enfermedad o incluso del síndrome de rebote (particularmente con natalizumab y moduladores de S1P).
• En el paciente estable (clínicamente y en la resonancia magnética) que no muestra problemas de seguridad o tolerabilidad, considere continuar el tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad teniendo en cuenta las características del paciente y las comorbilidades, el perfil de seguridad del fármaco, la planificación familiar y las preferencias del paciente. 

La selección clínica del tratamiento requiere comparaciones de eficacia y seguridad entre diferentes DMT. Aunque los ensayos controlados aleatorios (ECA) directos proporcionan la evidencia más confiable sobre las intervenciones terapéuticas y preventivas para la toma de decisiones en la práctica clínica, es difícil realizar un solo ECA para incluir todos los DMT, ya que puede ser costoso y llevar mucho tiempo, y, a veces, inapropiado por razones éticas, especialmente cuando los sujetos de control no reciben tratamiento. Por lo tanto, se han realizado comparaciones indirectas y metanálisis en red (NMA) para cerrar esta brecha de evidencia y ayudar a informar la toma de decisiones clínicas, a partir de la cual la evidencia La eficacia y la seguridad basadas en la eficacia y la seguridad de algunos DMT aprobados internacionalmente están bien descritas. Sin embargo, estos análisis están incompletos y requieren una actualización a lo largo del tiempo a medida que surge nueva evidencia. , las nuevas opciones de tratamiento ganan aprobación y las nuevas medidas de resultado ganan relevancia.

 

Estudios previos tipo (NMA, metaanálisis, revisiones sistematicas), han comparado la eficacia de los DMT en la esclerosis múltiple, con resultados consistentes que los anticuerpos monoclonales (ofatumumab, alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab), se encuentran entre las terapias más eficaces. (Giovannoni G. et al. Neurol Ther 2020, Li H. et al.J Neurol. 2020, Liu Z. et al. Autoimmun Rev. 2021, Śladowska K. et al. Neurol Sci. 2022, Chen C et al.m J Am Pharm Assoc 2023).

 

A continuación, una actualización de la eficacia relativa de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la esclerosis múltiple recurrente (RMS), incluidas las terapias más nuevas (ozanimod, ponesimod, ublituximab) mediante metanálisis en red (NMA).

 

J Comp Eff Res. 2 de junio de 2023; e230016. doi: 10.57264/cer-2023-0016.

Comparative efficacy of therapies for relapsing multiple sclerosis: a systematic review and network meta-analysis 

Eficacia comparativa de las terapias para la esclerosis múltiple recurrente: una revisión sistemática y un metanálisis en red

 

Imtiaz A Samjoo, Christopher Drudge, Sarah Walsh, Santosh Tiwari, Róisín Brennan, Ibolya Boer, Dieter A Häring, Luisa Klotz, Nicholas Adlard, Judit Banhazi

 

Abstract

Objetivo: Evaluar la eficacia relativa de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) para la esclerosis múltiple recurrente (EMR), incluidas las terapias más nuevas (ozanimod, ponesimod, ublituximab) mediante un metanálisis en red (NMA). Materiales y métodos: Se realizaron NMA bayesianos para la tasa de recaída anualizada (ARR) y el tiempo hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los 3 y 6 meses (3mCDP y 6mCDP). 

Resultados: para cada resultado, los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo fueron las terapias con anticuerpos monoclonales (mAb): alemtuzumab, ofatumumab y ublituximab para ARR; alemtuzumab, ocrelizumab y ofatumumab para 3mCDP; y alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab u ofatumumab (según la definición de CDP utilizada para los ensayos incluidos de ofatumumab) para 6mCDP. 

Conclusión: Los DMT más eficaces para RMS fueron las terapias con mAb. De las terapias más nuevas, solo ublituximab se clasificó entre los tres tratamientos más eficaces (para ARR)

 

Revisión sistemática de la literatura

Después de la selección y la evaluación del texto completo, se encontró que 728 registros que representaban 93 ECA coincidían con los criterios PICOS para el SLR

 

Resultados NMA

ARR

• La red ARR se basó en 39 ECA y conectó 19 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (razón de tasas [RR]: 0,28 a 0,34). Los tres tratamientos más eficaces frente a placebo para reducir la RRA fueron alemtuzumab, ofatumumab y ublituximab (RR: 0,28 a 0,31). El RR para ozanimod versus placebo fue 0,43 y para ponesimod versus placebo fue 0,47.

Tiempo hasta 3m CDP

• El tiempo hasta la red de 3mCDP se basó en 28 ECA (3 de los cuales se incluyeron a través de un metanálisis de HAS; y conectaron 18 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) y ponesimod fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (hazard ratio [HR]: 0,39 a 0,59 para el análisis predefinido y 0,40 a 0,58 para el análisis alineado con EDSS) .
• Los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo para retrasar la 3mCDP fueron consistentes entre los análisis predefinidos y alineados con EDSS, aunque el orden de clasificación cambió: ocrelizumab, alemtuzumab y ofatumumab (hazard ratio [HR]: 0,39 a 0,46)

Tiempo hasta 6mCDP

• El tiempo hasta la red de 6mCDP se basó en 25 ECA y conectó 16 tratamientos (incluido el placebo). Las terapias con mAb (es decir, alemtuzumab, natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab y ublituximab) y la cladribina fueron los tratamientos más eficaces en comparación con el placebo (hazard ratio [HR]: 0,41 a 0,54 para el análisis predefinido y 0,43 a 0,54 para el EDSS- análisis alineado). Los tres tratamientos más eficaces versus placebo para retrasar la 6mCDP variaron entre los análisis: alemtuzumab, natalizumab y ocrelizumab (HR: 0,41 a 0,46) utilizando la definición predefinida; y alemtuzumab, natalizumab y ofatumumab (HR: 0,43 a 0,48) usando la definición alineada con EDSS 

Conclusión

Siguen surgiendo nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con RMS; por lo tanto, existe la necesidad de difundir el conocimiento de la eficacia clínica de manera constante y rápida para ayudar a las personas a tomar decisiones de atención médica actualizadas y bien informadas. Aquí, utilizaron NMA para sintetizar el panorama de tratamiento actual para pacientes con RMS e incorporaron DMT introducidos recientemente para obtener una visión integral y contemporánea de la eficacia comparativa de los DMT. 

• Las terapias con mAb fueron generalmente las DMT más eficaces para todos los resultados estudiados (ARR, 3mCDP y 6mCDP), y este resultado fue sólido para los análisis de sensibilidad. 
• De las terapias de mAb incluidas, solo los mAbs que agotan las células inmunitarias alemtuzumab y ofatumumab se clasificaron entre los tres tratamientos más eficaces para reducir la ARR y retrasar el tiempo hasta 3mCDP y 6mCDP. 
• Ninguna de las opciones de tratamiento más nuevas (es decir, ozanimod, ponesimod y ublituximab) se clasificó consistentemente entre los tres tratamientos más eficaces en comparación con el placebo para los resultados de ARR y CDP. 
• Estos resultados de NMA indican que muchas terapias continúan ofreciendo beneficios sustanciales para los pacientes con RMS en términos de reducción de ARR y retraso de la CDP a pesar de la introducción de opciones de tratamiento más nuevas. 
• Este estudio proporciona los datos comparativos de eficacia más recientes y puede ayudar a facilitar futuras comparaciones de tratamientos y análisis económicos de la salud para los responsables de la toma de decisiones de reembolso y ayudar a guiar la práctica clínica en el área de la enfermedad con evidencia comparativa limitada.

Es un trabajo interesante, pero hay que tener en cuenta que es financiado por la industria, no es demeritorio por ello pero los autores en la Divulgación de intereses financieros y en competencia declaran financiamiento del estudio por la industria farmacéutica. Independiente de ello, proporciona datos relevantes que pueden tenerse en cuenta. 

Muy pronto todo sobre Inmunonutricion y cerebro

en  Youtube: canales  en  neuronavasms
Facts in Brain Health: real data (análisis de estudios científicos sobre diversos factores que impactan la salud cerebral).
Healthy Brain Cook Channel: Canal orientado a la preparación de recetas de productos saludables para la salud cerebral, con un análisis de sabores basados  por Flavor Matrix

Dr. Carlos Navas 

Neurología Clínica Universitaria Colombia

Hospital San Jose Centro

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

Inmunonutrición

VCard: https://qrco.de/bbp0EZ

Rituximab y Esclerosis Multiple

Con la creciente evidencia  que sugiere el incremento del uso fuera de etiqueta del Rituximab en Esclerosis Múltiple, el articulo de esta semana  es una  reciente revision por parte del grupo sueco , que hoy por hoy son los que tienen la  mayor experiencia de rituximab en Esclerosis Multiple . En Suecia, el Rituximab se ha convertido en el tratamiento modificador de la enfermedad (DMT) más utilizado para todos los subtipos de Esclerosis Múltiple,   (incluido el tratamiento de primera línea).

Adicionalmente un articulo de la Dra Nelson sobre lesion desmielinizante tumefacta y por ultimo  noticias de esta  semana sobre la autorizacion por parte de la FDA para el tratamiento NMOSD con Eculizumab.

Introduccion: 

Estudios recientes han generado  un nuevo marco conceptual en la fisiopatogenesis de la Esclerosis Múltiple. Este nuevo enfoque y comprensión se centran en la función de los anticuerpos anti-CD20. La investigación indica que las células B afectan el desarrollo y la progresión de la Esclerosis Múltiple dirigiéndose a  autoantígenos (Disanto G et al. Neurology 2012). Recientemente se documento el importante papel que tiene las celulas B en la inflamacion leptomeningea , la cual esta asociada a peor pronostico clinico (Wicken C et al. Mult Scler Relat Dis 2018). Los estudios han demostrado  que la inmunoglobulina oligoclonal (Ig) persiste en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente el 90% de los pacientes, lo que respalda la idea de que las células B contribuyen a la patogénesis de la EM (Siritho S, Freedman MS, J Neurol Sci. 2009, Tomescu-Baciu A  et al J Neuroimmunol 2019, Freedman MS, et al Arch Neurol. 2005 , en este blog : revision.)

El rituximab un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que depleta  las células B, ha demostrado efectos en 2 ensayos aleatorizados controlados con placebo de fase 2 (RCTs): the Helping to Evaluate Rituxan in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HERMES) para Esclerosis Múltiple recurrente-remitente (EMRR) y un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia del Rituximab en adultos con Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (OLYMPUS) ensayo para la esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS).  En el ensayo HERMES, la tasa de eventos  graves entre los pacientes en el grupo de RTX en comparación con el grupo de placebo (13% frente a 14,3%) no fue significativamente diferente. La frecuencia de eventos  graves severos en pacientes tratados con RTX en el ensayo OLYMPUS alcanzó el 8,6% .

Estos resultados  y concepto son respaldados por los recientes resultados  positivos del tratamiento con anticuerpos anti-CD20 en RRMS con 2 nuevos anticuerpos: ocrelizumab (humanizado) y Ofatumumab (humano). Tres grandes RCTs, con Ocrelizumab en EMRR (estudio de Ocrelizumab en comparación con interferón Beta 1a [Rebif] en pacientes con Esclerosis Múltiple recurrente OPERA I y II) y PPMS (estudio de Ocrelizumab en pacientes con Esclerosis Múltiple progresiva primaria ORATORIO). En estos estudios, Ocrelizumab mostró un beneficio significativo sobre el interferón-b-1a para la EMRR y sobre el placebo para la EMPP. Además, en dos estudios recientes, se demostró una eficacia superior de rituximab en comparación con fingolimod en pacientes con Esclerosis Múltiple que venian con Natalizumab y que requieren  cambio   principalmente  por presentar  serología positiva del virus JC,  Alping P, et al. Ann Neurol 2016) , así como perfil de seguridad y eficacia en una gran cohorte de rituximab.(Salzer Jet al. Neurology 2016).

Estudios Suecos publicados  , como la del grupo Dr. Granqvist M et al. JAMA Neurol 2018, que   incluyó 494 pacientes de 2 condados suecos, valoro adherencia y efectividad , demostrando significativamente mayores resultados para el rituximab en comparación con los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad (interferones, acetato de glatiramero), dimetil fumarato. y, en la mayoría de las comparaciones, fingolimod y natalizumab.

La Dra Langer Gould A y colbs, presentaron en la  AAN 2019 (Neurology 2019) , un estudio de 1450 pacientes con Esclerosis Multiple  o Neuromielitis óptica que recibieron tratamiento con rituximab a partir de registros electrónicos de salud de personas hospitalizadas en Kaiser Permanente Southern California entre 2008 y mediados de 2018 para evaluar el efecto y la relación entre el tratamiento con rituximab y el desarrollo de una infección grave. Además, los investigadores identificaron una cohorte de subgrupos de pacientes del registro sueco de Esclerosis Multiple. 

El estudio encontró que 85 pacientes (5,9%) fueron hospitalizados 180 veces como resultado de infecciones graves después del inicio de rituximab; Los investigadores atribuyen el 91.8% de estas hospitalizaciones a la Esclerosis Multiple  avanzada. En contraste, informaron que las infecciones estaban relacionadas con el tratamiento con rituximab en el 0.9% de los pacientes (n = 13) en la cohorte, todos los cuales se recuperaron completamente. La tasa bruta  de infección grave relacionada con rituximab fue de 4,16 por 1000 personas-año. No hubo casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva o infecciones graves debidas a patógenos de herpesviridae.

Los investigadores concluyeron que "las infecciones graves relacionadas con el rituximab son raras y hasta el momento todos los pacientes se han recuperado completamente”.

Revision de Rituximab en Esclerosis Multiple en este blog: 

Rituximab: Meta-análisis en Esclerosis Multiple y Desorden del Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD)

Aunque existen algunos colegas que consideran el uso de rituximab tanto para EM como para NMO como terapias sin mayor respaldo ,  los datos disponibles para Esclerosis Múltiple y Rituximab , a Enero 2019 , son  48 estudios clínicos que incluyen al menos 2151 RREM / 1437 pacientes con EM progresiva (PMS) tratados con RTX que estaban disponibles en Pubmed. Estos estudios evaluaron diferentes resultados clínicos, de imagen y de biomarcadores solubles ( datos del articulo a continuacion).

Mult Scler. 2019 Jun 25:1352458519858604. doi: 10.1177/1352458519858604. [Epub ahead of print]

Rituximab treatment for multiple sclerosis.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Abstract

Rituximab, a chimeric anti-CD20-antibody, attracts increasing attention as a treatment option for multiple sclerosis (MS). Apart from smaller controlled trials, an increasing number of studies in real-world populations indicate high efficacy based on clinical and neuroradiological outcomes for rituximab in relapsing-remitting MS patients. Additional evidence also demonstrates the efficacy of rituximab with the treatment of progressive MS phenotypes. In this topical review, we summarize and discuss current evidence on mechanisms of action, efficacy, safety, tolerance and other clinical aspects of rituximab in the treatment of MS. Finally, we will highlight current knowledge gaps and the need for comparative studies with other disease-modifying therapies in MS.

Tratamiento con Rituximab para la Esclerosis Múltiple.

Ineichen BV, Moridi T, Granberg T, Piehl F.

Resumen

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 quimérico, atrae cada vez más atención como opción de tratamiento para la esclerosis múltiple (EM). Además de los ensayos controlados más pequeños, un número cada vez mayor de estudios en poblaciones del mundo real indican una alta eficacia basada en los resultados clínicos y neurorradiológicos para el rituximab en pacientes con EM con recaídas remitentes. Evidencia adicional también demuestra la eficacia de rituximab con el tratamiento de fenotipos de EM progresivos. En esta revisión temática, resumimos y discutimos la evidencia actual sobre los mecanismos de acción, la eficacia, la seguridad, la tolerancia y otros aspectos clínicos del rituximab en el tratamiento de la EM. Finalmente, destacaremos las brechas de conocimiento actuales y la necesidad de estudios comparativos con otras terapias que modifican la enfermedad en la EM.

Excelente revision. 

Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jun 18;5(2):2055217319855755. doi: 10.1177/2055217319855755. eCollection 2019 Apr-Jun.

Tumefactive demyelination: Clinical outcomes, lesion evolution and treatments.

Brod SA, Lindsey JW, Nelson F.

Resumen

OBJETIVO:

Las lesiones desmielinizantes grandes con un posible efecto de masa (esclerosis múltiple tumefactiva o desmielinización tumefactiva) pueden confundirse con lesiones ocupantes de espacio tipo tumoral que sugieren un resultado maligno.

MÉTODOS:

Revisamos nuestra propia experiencia de sujetos con esclerosis múltiple (n = 28) con desmielinización tumefactiva para determinar la relación entre los resultados clínicos y la evolución de las lesiones, los resultados clínicos y su relación con diferentes terapias. Los pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central se identificaron en nuestra base de datos durante los últimos 10 años.

RESULTADOS:

Ningún paciente aumentó en la escala de estado de discapacidad extendida (EDSS). En general, la regresión de la lesión se asoció con una mejora de la EDSS. La regresión de la lesión también se asoció con el tratamiento versus ningún tratamiento. Ninguna terapia específica o infusiones de corticosteroides mejoraron la EDSS a largo plazo. La ausencia de realce en el seguimiento de la resonancia magnética representó la regresión de la lesión.

CONCLUSIÓN:

La desmielinización tumefactiva puede predecir un curso general más benigno y es susceptible a los tratamientos inmunomoduladores tradicionales.

El período de observación que incluyó IRM  seriadas varió de 3 a 94 meses (media 24.9 ± SE 4.6 meses). La edad promedio fue de 39 años ± 1.88; 16 mujeres 12 hombres . La EDSS promedio al inicio de la observación fue de 2.76 ± 0.38 y al final de 1.71 ± 0.39. Ninguno de los pacientes empeoró clínicamente.

Finalmente , esta semana que paso , la FDA , aprobo basado en el trial , publicado en NEJM en Mayo 2019

N Engl J Med. 2019 May 3. doi: 10.1056/NEJMoa1900866. [Epub ahead of print]

Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.

Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K, Kim HJ, Levy M, Palace J, Nakashima I, Terzi M, Totolyan N, Viswanathan S, Wang KC, Pace A, Fujita KP, Armstrong R, Wingerchuk DM.

Abstract

El Desorden de Espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) es un trastorno inflamatorio, autoinmune y recidivante que afecta típicamente a los nervios ópticos y la médula espinal. Al menos dos tercios de los casos están asociados con los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4-IgG) y el daño mediado por el complemento del sistema nervioso central. En un estudio anterior pequeño, abierto, que incluyó pacientes con enfermedad positiva para AQP4-IgG, se demostró que el eculizumab, un inhibidor del complemento , reduce la frecuencia de recaída.

MÉTODOS:

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, prueba de tiempo para el evento, 143 adultos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir eculizumab intravenoso (a una dosis de 900 mg por semana para las primeras cuatro dosis a partir del día 1). Seguido de 1200 mg cada 2 semanas a partir de la semana 4) o placebo . Se permitió el uso continuado de la terapia inmunosupresora de dosis estable. El punto final primario fue la primera recaída adjudicada. Los resultados secundarios incluyeron la tasa de recaída anualizada adjudicada, las medidas de calidad de vida y el puntaje en la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), que varía de 0 (sin discapacidad) a 10 (muerte).

RESULTADOS:

El ensayo se detuvo después de 23 de las 24 recaídas adjudicadas previamente especificadas, dada la incertidumbre en la estimación de cuándo ocurriría el evento final. La tasa de recaída anualizada media (± SD) en los 24 meses anteriores a la inscripción fue de 1.99 ± 0.94; El 76% de los pacientes continuaron recibiendo su terapia inmunosupresora anterior durante el ensayo. Las recaídas adjudicadas ocurrieron en 3 de 96 pacientes (3%) en el grupo de eculizumab y 20 de 47 (43%) en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0.06; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.02 a 0.20; P <  0.001). La tasa de recaída anualizada adjudicada fue de 0,02 en el grupo de eculizumab y de 0,35 en el grupo de placebo (proporción de tasa de 0,04; IC del 95%, de 0,01 a 0,15; p < 0,001). El cambio promedio en la puntuación EDSS fue de -0.18 en el grupo de eculizumab y de 0.12 en el grupo de placebo (diferencia de medias de cuadrados mínimos, -0.29; IC del 95%, -0.59 a 0.01). Las infecciones del tracto respiratorio superior y los dolores de cabeza fueron más comunes en el grupo de eculizumab. Hubo una muerte por empiema pulmonar en el grupo de eculizumab.

CONCLUSIONES:

Entre los pacientes con AQP4-IgG positivo para NMOSD, los que recibieron eculizumab tuvieron un riesgo significativamente menor de recaída que los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en las medidas de progresión de la discapacidad.

Eculizumab (Soliris) tiene una advertencia en un recuadro para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre las infecciones meningocócicas mortales y que ponen en peligro la vida en pacientes tratados con Soliris, y que tales infecciones pueden llegar a ser rápidamente mortales o mortales si no se reconocen y tratan de manera temprana. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos tempranos de infecciones meningocócicas y evaluarse de inmediato si se sospecha una infección. El uso debe suspenderse en pacientes que están siendo tratados por infecciones meningocócicas graves. Los profesionales de la salud deben tener cuidado al administrar Soliris a pacientes con cualquier otra infección. En el ensayo clínico de NMOSD, no se observaron casos de infección meningocócica.

Dr. Carlos Navas 

Neurologia Bogota 

Neurologo Enfermedad Desmielinizante

Descontinuar DMT en pacientes mayores de 50 años con Esclerosis Múltiple no activa

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune neurodegenerativa que se caracteriza, en las primeras etapas, por lesiones inflamatorias multifocales en el sistema nervioso central. Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para la Esclerosis Múltiple se dirigen al sistema inmunitario para disminuir la actividad de la lesión inflamatoria. Con el tiempo, las características inflamatorias manifiestas disminuyen y algunos pacientes acumulan discapacidad gradualmente, independientemente de las recaídas y sin actividad inflamatoria aparente en la  imagen por resonancia magnética.

Es reconocido que en la población sana normal, el sistema inmunitario envejece y se vuelve menos funcional con el avance de la edad. Este envejecimiento se acompaña de una remodelación del sistema inmunitario. Con el tiempo, esto conduce a una disminución de la eficacia inmune, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas, respuestas disminuidas a la vacunación y una susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias relacionadas con la edad. (Nikolich-Žugich J. Nat Immunol. 2018). Una alteración inmune asociada con la edad, es la reducción en el número de células naive de sangre periférica, con un aumento relativo en la frecuencia de las células de memoria. Estas dos alteraciones, junto con el envejecimiento inflamatorio, se consideran las características de la inmunosenescencia (termino acuñado por Roy Walford. The Immunologic Theory of Aging. Copenhagen: Munksgaard 1969). De hecho, el proceso de envejecimiento afecta más ampliamente la inmunidad adquirida que la inmunidad innata (Nikolich-Žugich J. Nat Immunol. 2018). Varios factores, como la genética, la cultura, la nutrición, el ejercicio, la exposición previa a microorganismos, el sexo biológico, pueden influir en la inmunosenescencia (Caruso C et al. Immun Ageing 2013, Accardi G, et al. Immun Ageing 2018, Ostan R et al. Clin Sci 2016).

Para pacientes con Esclerosis Múltiple de edad avanzada, no está claro si la modulación inmune continua en este entorno es beneficiosa o podría contribuir a un mayor riesgo, como las infecciones. Los pacientes mayores también pueden haber adquirido condiciones comórbidas que potencialmente pueden cambiar el riesgo de DMT. Los pacientes a menudo preguntan cuánto tiempo se requiere el tratamiento, pero en este momento, no hay pautas para el uso de DMT en pacientes mayores. 

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La Academia Americana de Neurologia (AAN) en su guía de prácticas clínicas 2018,  considera :

"Hay muy poca evidencia para mostrar los beneficios o riesgos de dejar de usar DMT.

Antes de decidir iniciar o detener el uso de DMT, asegúrese de discutir su decisión con su médico. Esto lo ayudará a pensar tanto en los beneficios como en los riesgos de su elección".

Elegir si se detiene el uso de DMT

Si ha estado usando DMT para tratar su Esclerosis Múltiple, su enfermedad puede ser estable. No está claro qué causa una interrupción en la actividad de la enfermedad en algunas personas. Pero los expertos piensan que puede ser el resultado del uso de DMT. En este momento, ningún análisis de sangre puede verificar si el DMT de una persona está funcionando.

A menudo, las personas que usan DMT para la Esclerosis Múltiple  desean suspender la terapia si no tienen signos de actividad de la enfermedad. Si tiene esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) y está pensando en dejar de usar DMT, asegúrese de hablar con su médico acerca de lo siguiente:

• Con qué frecuencia debe tener visitas de seguimiento a la clínica.

• Con qué frecuencia debe revisar su decisión de dejar de usar DMT

• Los efectos secundarios de su DMT y cómo afectan su decisión de comenzar o dejar de usar.

Para las formas progresivas de Esclerosis Múltiple, la moderada evidencia muestra que dos DMT pueden ayudar a retrasar el empeoramiento de la discapacidad: 

• Ocrelizumab para la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP)

• Mitoxantrona para empeoramiento del EMRR y para la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP)

Tenga en cuenta que estos medicamentos tienen efectos secundarios y algunos son graves.

• Ocrelizumab puede debilitar el sistema inmunitario, lo que puede provocar infecciones graves. Una es una infección cerebral grave llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP. Además, si ha tenido infección por hepatitis B, podría volver a activarse con el uso de este DMT.

• La mitoxantrona está relacionada con problemas cardíacos, daños en ciertos órganos sexuales y cáncer de médula ósea. Estos efectos secundarios son graves y ocurren con frecuencia. Por esta razón, este medicamento debe usarse solo si usted y su médico deciden que ayudaría más que perjudicarlo.

Para las personas con EMSP, las recaídas tienden a estar relacionadas con un aumento más rápido de la discapacidad. Estas recaídas tienden a ocurrir más en personas con EMSP menores de 55 años y antes en el curso de la enfermedad.

Si tiene EMSP, y está pensando en dejar de usar DMT, hable con su médico acerca de su riesgo de una recaída futura. Asegúrese de analizar cómo las siguientes cosas pueden afectar su decisión:

• Edad

• Tiempo desde el diagnóstico de Esclerosis Múltiple  

• Historia de recaída

• Resultados de resonancia magnética

Independientemente de su tipo de Esclerosis Múltiple, suspender el uso de DMT es arriesgado. Es posible que tenga un aumento en la actividad de la enfermedad, incluidos nuevos síntomas o empeoramiento.

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Previamente artículos han tratado este ítem, Le H Hua, et al. MSJ 2018 Realizo un estudio observacional , retrospectivo para determinar la Interrupción DMT  en pacientes con esclerosis múltiple mayores de 60 años.

Se incluyeron un total de 600 pacientes, con 178 (29,7%) que discontinuaron , con una proporcion de 10.7% que reiniciaron. ( este estudio la mayoría de pacientes analizados estan en terapias inyectables, por lo que el análisis de DMT de alta eficacia no esta documentado).

En el consenso de Multiple Sclerosis Coalition 2019, en su declaración “Situaciones en las que podría considerarse la interrupción del tratamiento”:  Si bien existe una amplia evidencia para respaldar los beneficios del tratamiento continuo para la mayoría de las personas con Esclerosis Múltiple, puede haber algunas situaciones en las que los médicos y sus pacientes podrían considerar suspender el tratamiento. (Rae-Grant A. et al. AAN 2018) En una revisión de 2015 de estudios relevantes, Tobin y Weinshenker Mult Scler J 2015.  concluyen que aunque es imposible garantizar la ausencia de una recaída posterior, se puede considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que:

• Tiene más de 60 años de edad

• Ha experimentado un curso progresivo de la enfermedad durante cinco años o más.

• No tenga lesiones acumuladas de T2 o lesiones que realcen a gadolinio en la IRM del cerebro o la médula espinal después de un período de observación durante varios años

La interrupción temprana, particularmente en pacientes con enfermedad activa, puede conducir a una mayor actividad de la enfermedad. La monitorización clínica y de resonancia magnética para la actividad de la enfermedad recurrente está claramente justificada en esos pacientes.

Cabe hacer la aclaracion que en general en la Esclerosis Multiple, la ausencia de recaídas durante el tratamiento es una característica de la efectividad del tratamiento y no debe considerarse una justificación para la interrupción del tratamiento.

Otro estudio de Yano H et al. Mult Scler Relat Disord 2019, investigo el impacto de la interrupción de DMT en los resultados clínicos y radiológicos en 69 pacientes con EMRR, donde encontró que los pacientes que interrumpieron el tratamiento después de un período de inactividad de la enfermedad tuvieron un tiempo similar al siguiente evento en comparación con los sujetos que permanecieron en DMT de primera generación. Documento que la interrupción después de los 45 años se asoció con un curso estable de la enfermedad, mientras que los pacientes menores de 45 años que interrumpieron el tratamiento tenían más probabilidades de experimentar una nueva recaída clínica o un evento de resonancia magnética. Cabe notar que este estudio nuevamente eran pacientes en terapias inyectables , adicional  es que tuvieron los  datos sobre si los pacientes que dejaron del  DMT se sintieron mejor o peor en general, y una limitación final fue que los pacientes en el grupo de interrupción de DMT podrían reiniciar el tratamiento durante el seguimiento. 

Kister I et al , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016, en una análisis del registro Msbase utilizando propensity score, documento que pacientes con Esclerosis Múltiple, que discontinuaron el DMT inyectable después de un largo período de libre de recaída tuvieron una tasa de recaída similar a la de los pacientes con puntaje de propensión que continuaron con DMT, pero un mayor riesgo de progresión de la discapacidad.

En el siguiente articulo, los autores analizan en un grupo de pacientes con Esclerosis Multiple sin actividad,  mayores de 50 años de edad, la descontinuación del DMT. 

J Neurol 2020 Jul 2.   DOI: 10.1007/s00415-020-10029-9 . Online ahead of print.

Discontinuation of Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis in Patients Aged Over 50 With Disease Inactivity

Anne-Laure Kaminsky, Abdou Yacoubou Omorou, Marc Soudant, Sophie Pittion-Vouyovitch, Maud Michaud, René Anxionnat, Francis Guillemin, Marc Debouverie, Guillaume Mathey 

Background: Treatments may become redundant in older patients with multiple sclerosis (MS). Our aim was to explore whether stopping treatments might be possible in patients aged over 50 with disease inactivity.

Methods: Patients over 50 were included from the population-based MS Lorraine registry if they had a relapsing-remitting course at onset and had experienced no relapse for ≥ 3 years. Patients who stopped treatments were defined as "stoppers", and the others as "stayers". The outcomes were the time to first relapse, to first disability progression, and to the occurrence of EDSS score of 6, assessed by multivariate analysis using a propensity score.

Results: 132 stoppers and 366 stayers had a median follow-up of 7 years. There was no difference in Log-rank tests for the times to first relapse (p = 0.61) and to first disability progression (p = 0.22). In Cox models, stopping treatments was not associated with an increased risk of relapse (adjusted Hazard ratio (aHR) = 0.92 [0.72-1.16; p = 0.47]) or of an increase in EDSS score (aHR = 0.89 [0.71-1.13; p = 0.34]). However, stopping was associated with a higher risk of occurrence of EDSS score of 6 (aHR = 3.29 [2.22-4.86; p ≤ 0.0001]), with a significant difference for the time to occurrence of EDSS score of 6 (p = 0.003).

Conclusion: Our study suggests that stopping injectable disease-modifying treatments, in patients over 50 with disease inactivity, is not associated with an increased risk of relapse or EDSS progression, but there might be a higher risk of reaching EDSS 6. These results have to be confirmed by interventional studies.

Interrupción de los tratamientos modificadores de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad

Anne-Laure Kaminsky , Abdou Yacoubou Omorou , Marc Soudant , Sophie Pittion-Vouyovitch , Maud Michaud , René Anxionnat , Francis Guillemin , Marc Debouverie , Guillaume Mathey 

Antecedentes: los tratamientos pueden volverse redundantes en pacientes mayores con Esclerosis Múltiple (EM). Nuestro objetivo fue explorar si la interrupción de los tratamientos podría ser posible en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad.

Métodos: los pacientes mayores de 50 años se incluyeron en el registro poblacional de MS Lorraine si tenían un curso recurrente-remitente al inicio y no habían experimentado una recaída durante ≥ 3 años. Los pacientes que interrumpieron los tratamientos se definieron como "stoppers" y los demás como "stayers: personas que se quedaban". Los resultados fueron el tiempo hasta la primera recaída, la primera progresión de la discapacidad y la aparición de una puntuación EDSS de 6, evaluada mediante análisis multivariado utilizando una puntuación de propensión.

Resultados: 132 stoppers y 366 stayers tuvieron una mediana de seguimiento de 7 años. No hubo diferencias en las pruebas de Log-rank para los tiempos hasta la primera recaída (p = 0.61) y la primera progresión de la discapacidad (p = 0.22). En los modelos de Cox, la interrupción de los tratamientos no se asoció con un mayor riesgo de recaída (razón de riesgo ajustada (aHR) = 0.92 [0.72-1.16; p = 0.47]) o de un aumento en la puntuación EDSS (aHR = 0.89 [0.71-1.13; p = 0,34]). Sin embargo, la detención se asoció con un mayor riesgo de aparición de una puntuación EDSS de 6 (aHR = 3.29 [2.22-4.86; p ≤  0.0001]), con una diferencia significativa en el tiempo hasta la aparición de una puntuación EDSS de 6 (p = 0.003) .

Conclusión: Nuestro estudio sugiere que suspender los tratamientos inyectables modificadores de la enfermedad, en pacientes mayores de 50 años con inactividad de la enfermedad, no está asociado con un mayor riesgo de recaída o progresión de EDSS, pero podría haber un mayor riesgo de alcanzar EDSS 6. Estos resultados tienen que ser confirmado por estudios intervencionistas. 

Los pacientes fueron identificados a través del ReLSEP que incluye a casi todos los pacientes con Esclerosis Múltiple  en la región de Lorraine (este de Francia).

Los datos para este estudio se extrajeron el 30 de abril de 2017. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:

Esclerosis Múltiple  remitente desde su inicio (ya sea remitente al inicio o se ha convertido a EMSP, este último definido como el empeoramiento continuo de los síntomas durante al menos 6 meses). El diagnóstico de Esclerosis Múltiple   se estableció por primera vez de acuerdo con los Criterios Poser, antes de ser reemplazado por los Criterios McDonald en 2001, 2005 y 2010

• Mujeres u hombres de al menos 50 años al inicio del estudio.
• Tratamiento durante al menos 3 meses antes del inicio con DMT inyectables o DMT orales: interferón, acetato glatiramero,  fingolimod, dimetilfumarato, teriflunomida.
• Ausencia de recaída clínica (es decir, sin síntomas neurológicos nuevos o recurrentes que duren 24 h en ausencia de fiebre o infección) dentro de los 3 años anteriores al inicio del estudio.
• Seguimiento durante al menos 3 años después del inicio del estudio

Se definieron dos grupos entre los pacientes que cumplían todos estos criterios:

• Stoppers: interrupción de DMT sin reintroducción de ningún tratamiento dentro de los 3 meses (decisión de suspender según la elección del paciente y el tratamiento del neurólogo). Si el tratamiento se detuvo durante 3 meses y luego se reinició después de 3 meses, el paciente aún se consideraba como un Stoppers que era lo más similar posible a un análisis por intención de tratar.
• Stayers: continuación de DMT al inicio del estudio y durante el seguimiento (interrupción por menos de 3 meses).

El 30 de abril de 2017, de los 5306 pacientes en el ReLSEP con un curso de Esclerosis Múltiple  de RR al inicio de la enfermedad, 498 cumplieron los criterios de inclusión y constituyeron nuestra población de estudio. De estos, 132 eran stoppers y 366 stayers. La edad media al inicio de la enfermedad en general fue de 37,7 años (desviación estándar (DE) 9,5), la duración de la enfermedad al inicio del estudio fue de 15,9 años (SD 9,1) y la proporción de mujeres fue del 75,9%.

En este estudio observacional basado en la población de 498 pacientes con EM RR al inicio, la interrupción de DMT mayor de 50 años en pacientes que habían experimentado inactividad de la enfermedad durante al menos 3 años no se asoció con un mayor riesgo de recaída o progresión de la discapacidad (criterios clínicos de el estado "NEDA"). Nuestros resultados no mostraron diferencias significativas ni en el tiempo de la primera recaída ni en la primera progresión de la discapacidad entre los Stoppers y los Stayers, independientemente de si el paciente tenía una forma de EM RR o SP al inicio del estudio. Sin embargo, el riesgo de ocurrencia de una puntuación EDSS de 6 fue mayor para los stoppers.

Estos resultados se deben confirmar  en un ensayo clínico intervencionista.

Adicionalmente recomiendo revisar este nuevo articulo del grupo de Cemcat

Eur J Neurol. 2020 Jun 30.  DOI: 10.1111/ene.14421.

Optical Coherence Tomography Measures Correlate with Brain and Spinal Cord Atrophy and Multiple Sclerosis Disease-Related Disability

Angela Vidal-Jordana , Deborah Pareto , Sergio Cabello , Manel Alberich , Jordi Rio , Mar Tintore , Cristina Auger, Xavier Montalban , Alex Rovira , Jaume Sastre-Garriga 

Antecedentes: tanto la tomografía de coherencia óptica (OCT) como las medidas volumétricas de MRI se han postulado como biomarcadores potenciales de discapacidad relacionada con la EM.

Objetivo: investigar la asociación entre la OCT y el volumen cerebral (BV) y los parámetros del área de la médula espinal (SCA) en pacientes con EM recurrentes, y evaluar sus asociaciones independientes con la discapacidad.

Métodos: análisis transversal de 90 pacientes con EM sometidos a exámenes de OCT y MRI. Se obtuvieron valores de la capa de fibra nerviosa retiniana peripapilar (pRNFL), la capa plexiforme interna de las células ganglionares (GCIPL) y la capa nuclear interna (INL) de los ojos sin ON previa. Se obtuvieron SCA y fracciones del parénquima cerebral, de la sustancia gris y blanca (BPF, GMF y WMF). Se realizaron análisis de regresión multivariable con discapacidad como variable dependiente.

Resultados: un menor grosor de pRNFL y un menor volumen de GCIPL, así como un menor BPF, GMF y SCA se asociaron con una mayor duración de la enfermedad y una mayor puntuación de EDSS. Menores grosores de pRNFL y volúmenes de GCIPL se asociaron con menores BPF y SCA. En los análisis de regresión logística multivariable, el grosor de pRNFL y el volumen de GCIPL superaron a la RM para predecir la discapacidad.

Conclusiones: las medidas de OCT se correlacionan con la atrofia del cerebro y la médula espinal y parecen estar más estrechamente asociadas con la discapacidad que las medidas volumétricas de MRI.

Programacion de Webinar : neuronavasms

 

15 horas : GMT-5

11 de Julio:       Infecciones emergentes en LATAM, implicaciones DMT en EM y NMOSD

18 de Julio:       Mindfulness : Evidencia en EM / NMOSD y taller. Especial 2 horas. 

25 de Julio:       Enfermedades desmielinizantes en la adolescencia.

01 de Agosto:   Vacunas en EM y NMOSD , en era Covid-19 

08 de Agosto:   " La nueva normalidad ": DMT en EM y NMOSDD

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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