Tratamiento farmacológico de la Fatiga en Esclerosis Multiple: efectividad controvertida .....

En individuos sanos, la fatiga sirve como respuesta protectora al estrés físico o mental. Por el contrario, en pacientes con enfermedades crónicas, la fatiga puede ser muy debilitante y, por tanto, tener un impacto en la calidad de vida y las actividades diarias.

Entre los pacientes con Esclerosis Múltiple, la fatiga es el síntoma más comúnmente informado y uno de los más debilitantes. Con una prevalencia estimada de hasta el 83%, la fatiga es uno de los síntomas más comunes en la Esclerosis Múltiple y ejerce el mayor impacto en la calidad de vida de los pacientes. Penner IK, Friedemann P.  et al. Nat Rev Neurol 2017, Turc C. Curr Treat Options Neurol 2016.

La fatiga, por tanto, representa uno de los problemas clínicos más urgentes en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple.

El tratamiento de la fatiga en la Esclerosis Múltiple implica la exclusión inicial de causas no relacionadas con la Esclerosis Múltiple, por ejemplo, anemia, hipotiroidismo o alteraciones del sueño como la apnea obstructiva del sueño.

En el tratamiento de la fatiga asociada a Esclerosis Múltiple, incluimos ejercicio, conservación de energía, crioterapia, dieta y asesoramiento cognitivo conductual. Cuando recurrimos a tratamientos farmacológicos, existe evidencia contradictoria acerca de si los medicamentos comúnmente recetados para la fatiga por esclerosis múltiple son efectivos. En el siguiente articulo el Dr. Nourbakhsh (Johns Hopkins University,) y sus colegas informan los resultados de un ensayo clínico que compara la eficacia de la amantadina, el modafinilo y el metilfenidato, con placebo.  El estudio fue aleatorizado, doble ciego, de cuatro secuencias, de cuatro períodos cruzados. ensayo en personas con Esclerosis Múltiple que tenían una puntuación total de la escala de impacto de fatiga modificada (MFIS) superior a 33.

Los autores concluyen que la amantadina, el modafinilo y el metilfenidato no fueron mejores que el placebo para mejorar la fatiga entre las personas con Esclerosis Múltiple y que los medicamentos generaron mayor efecto secundario que el placebo. También observaron la mejora clínicamente significativa desde el inicio en la puntuación total media de MFIS para todos los tratamientos, incluido el placebo. Sugieren que los beneficios informados por los pacientes cuando se recetan estos medicamentos están relacionados en gran medida con un efecto placebo y recomiendan que los médicos reduzcan el uso de estos medicamentos para tratar la fatiga por esclerosis múltiple.

El efecto placebo ha sido un tema controvertido y candente dentro de la psiconeuroinmunología. Sin embargo, estudios recientes han arrojado luz considerable sobre los posibles mecanismos de las respuestas al placebo y su papel en los resultados de salud. El efecto placebo es un fenómeno ampliamente reconocido en la investigación clínica, con una percepción negativa de que podría ocultar el "verdadero" efecto del fármaco. 

Lancet Neurol. 2020 23 de noviembre; S1474-4422 (20) 30354-9. doi: 10.1016 / S1474-4422 (20) 30354-9.

Seguridad y eficacia de amantadina, modafinilo y metilfenidato para la fatiga en la Esclerosis Múltiple: un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo 

Bardia Nourbakhsh, Nisha Revirajan, Bridget Morris, Christian Cordano, Jennifer Creasman, Michael Manguinao, Kristen Krysko Alice Rutatangwa, Caroline Auvray, Salman Aljarallah, Chengshi Jin, Ellen Mowry, Charles McCulloch, Emmanuelle Waubant

 

Resumen

Antecedentes: el metilfenidato, el modafinilo y la amantadina son medicamentos comúnmente recetados para aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple; sin embargo, la evidencia que respalda su eficacia es escasa y contradictoria. Nuestro objetivo era comparar la eficacia de estos tres medicamentos entre sí y con placebo en pacientes con fatiga por esclerosis múltiple.

Métodos: En este ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de cuatro secuencias, cuatro períodos, cruzado, doble ciego, se reclutó a pacientes con esclerosis múltiple que informaron fatiga y tenían una puntuación de la Escala de Impacto de Fatiga Modificada (MFIS) de más de 33 en dos centros académicos de esclerosis múltiple en Estados Unidos. Los participantes recibieron amantadina oral (hasta 100 mg dos veces al día), modafinilo (hasta 100 mg dos veces al día), metilfenidato (hasta 10 mg dos veces al día) o placebo, cada uno administrado por hasta 6 semanas. Todos los pacientes debían recibir los cuatro medicamentos del estudio, a su vez, en una de cuatro secuencias diferentes con períodos de lavado de 2 semanas entre medicamentos. Un bioestadístico preparó un programa de asignación oculto, estratificado por sitio, asignando al azar una secuencia de medicamentos en una proporción aproximada de 1: 1: 1: 1, en bloques de ocho, a una serie consecutiva de números. El estadístico y los farmacéuticos no tuvieron ningún papel en la evaluación de los participantes o la recopilación de datos, y los participantes, los cuidadores y los evaluadores estaban enmascarados a la asignación. La medida de resultado primaria fue el MFIS medido mientras se tomaba la dosis más alta tolerada en la semana 5 de cada período de medicación, analizada mediante el uso de un modelo de regresión lineal de efectos mixtos. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03185065 y está cerrado.

Hallazgos: entre el 4 de octubre de 2017 y el 27 de febrero de 2019, de 169 pacientes evaluados, 141 pacientes fueron inscritos y asignados al azar a una de las cuatro secuencias de administración de medicamentos: 35 (25%) pacientes a amantadina, placebo, modafinilo y metilfenidato. secuencia; 34 (24%) pacientes a la secuencia de placebo, metilfenidato, amantadina y modafinilo; 35 (25%) pacientes a la secuencia de modafinilo, amantadina, metilfenidato y placebo; y 37 (26%) pacientes a la secuencia de metilfenidato, modafinilo, placebo y amantadina. Los datos de 136 participantes estaban disponibles para el análisis por intención de tratar del resultado primario. Los valores medios estimados de las puntuaciones totales del MFIS al inicio del estudio y la dosis máxima tolerada fueron los siguientes: 51 · 3 (95% CI 49 · 0-53 · 6) al inicio, 40 · 6 (38 · 2-43 · 1) con placebo, 41 · 3 (38 · 8-43 · 7) con amantadina, 39 · 0 (36 · 6-41 · 4) con modafinilo y 38 · 6 (36 · 2-41 · 0) con metilfenidato (p = 0 · 20 para el efecto general de la medicación en el modelo de regresión lineal de efectos mixtos). En comparación con placebo (38 [31%] de 124 pacientes), proporciones más altas de participantes informaron eventos adversos mientras tomaban amantadina (49 [39%] de 127 pacientes), modafinilo (50 [40%] de 125 pacientes) y metilfenidato (51 [40%] de 129 pacientes). Durante el estudio ocurrieron tres eventos adversos graves (embolia pulmonar y miocarditis mientras tomaba amantadina, y una exacerbación de esclerosis múltiple que requirió ingreso hospitalario mientras tomaba modafinilo).

Interpretación: La amantadina, el modafinilo y el metilfenidato no fueron superiores al placebo para mejorar la fatiga de la esclerosis múltiple y provocaron eventos adversos más frecuentes. Los resultados de este estudio no apoyan un uso indiscriminado de amantadina, modafinilo o metilfenidato para el tratamiento de la fatiga en la esclerosis múltiple.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Progresión en Esclerosis Múltiple y su relación con la expansión de lesiones crónicas

La Esclerosis Múltiple suele iniciar con un curso remitente-recurrente, con evolución a progresión secundaria en el 70% de los pacientes. Aproximadamente el 10% de los pacientes inician la enfermedad con un curso progresivo primario. La característica clínica común de la Esclerosis Múltiple progresiva es un deterioro neurológico continuo en ausencia de lesiones nuevas que realcen el contraste y recaídas clínicas.

Uno de los sellos neuropatológicos de la inflamación crónica en la Esclerosis Múltiple se ha descrito como lesiones crónicas activas o placas humeantes (smoldering).

En un estudio patológico de 2.476 placas de sustancia blanca, se documento lesiones de expansión lenta predominantemente en la Esclerosis Múltiple progresiva y se relaciono con actividad progresiva de la enfermedad. Frischer JM , et al. Ann Neurol. 2015.

Histopatológicamente, las lesiones humeantes (smoldering), se caracterizan por un centro inactivo con pocos o ningún macrófago, rodeado por un borde de microglía / macrófagos activados que contribuyen al daño axonal crónico y la desmielinización, y se cree que evolucionan lentamente a largo plazo. Dal-Bianco A, et al. Acta Neuropathol 2017.  La presencia de estas lesiones humeantes (smoldering), se asocian con una enfermedad más agresiva, ejercen un daño tisular continuo y ocurren incluso en personas tratadas con terapias eficaces para modificar la enfermedad. Absinta M et al. JAMA Neurol 2019, Colm E et al. Mult Scler 2018. 

 

En el siguiente estudio, los autores examinaron la incidencia y el alcance de la expansión de las lesiones crónicas de la sustancia blanca en una cohorte de pacientes con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente seguidos durante 5 años. Adicionalmente investigaron, la relación entre la expansión de la lesión y la demografía del paciente, la aparición de nuevas lesiones, la gravedad del daño tisular progresivo dentro de las lesiones preexistentes y biomarcadores clínicos y de imagen reconocidos de la progresión de la enfermedad.

 

Mult Scler. 20 de noviembre de 2020; 1352458520974357. doi: 10.1177 / 1352458520974357. 

La expansión de las lesiones crónicas está relacionada con la progresión de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente 

Samuel Klistorner, Michael H Barnett, Con Yiannikas, Joshua Barton, John Parratt, Yuyi You, Stuart L Graham, Alexander Klistorner

 

Resumen

Antecedentes: la inflamación de progresion lenta está supuestamente asociada con la expansión de la lesión y conduce a la pérdida progresiva de axones y al empeoramiento de la discapacidad.

 

Objetivo: Investigar la incidencia y extensión de la expansión crónica de la lesión de la sustancia blanca en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) y evaluar su relación con los biomarcadores de progresión de la enfermedad.

 

Métodos: Se adquirieron imágenes de T1 pre y post-gadolinio, recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) y tensor de difusión de 33 pacientes. La actividad de la lesión se analizó entre el inicio y los 48 meses utilizando un software de diseño personalizado.

 

Resultados: Se identificaron un total de 569 lesiones como crónicas al inicio del estudio, de las cuales 261 se estaban expandiendo, 236 estaban estables y 72 se estaban reduciendo. Además, se observaron 139 nuevas lesiones (tanto confluentes como independientes). La expansión de la lesión crónica se asoció con la edad del paciente y representó la mayor parte (67,3%) del aumento del volumen total de la lesión cerebral, mientras que solo el 32,7% fue atribuible a la formación de una nueva lesión. El cambio en el volumen de la lesión crónica se correlacionó con la tasa de atrofia cerebral (r = -0,57, p = 0,001), el cambio de la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS; r = 0,38, p = 0,03) y un aumento de la difusividad isotrópica dentro de las lesiones ( r = 0,75, p < 0,001).

 

Conclusión: La expansión de las lesiones crónicas en pacientes con EMRR es el principal factor determinante del aumento de la carga total de lesiones en T2. Contribuye significativamente a la progresión de la enfermedad y conduce parcialmente la pérdida axonal dentro de las lesiones y el daño cerebral fuera del tejido lesionado.

 

Cincuenta pacientes consecutivos con EMRR establecido, definido de acuerdo con los criterios revisados de McDonald 2010, fueron inscritos en un estudio de tres clínicas de EM en el área metropolitana de Sydney. Los pacientes fueron sometidos a resonancia magnética (RM) y evaluación clínica a los 0, 12 y 60 meses.

Resultados

Treinta y tres pacientes completaron el estudio. Quince pacientes fueron tratados con terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) de baja potencia, mientras que 17 pacientes recibieron DMT de alta potencia durante la mayor parte del estudio (un paciente no recibió tratamiento).

Se identifico 569 lesiones como crónicas al inicio del estudio (15 lesiones realze con gadolinio (GAD) o aparecieron recientemente en comparación con las exploraciones previas al estudio y, por lo tanto, se excluyeron del análisis). Las lesiones se clasificaron de la siguiente manera: 

• 261 (46%) lesiones crónicas se expandieron, 
• 236 (42%) lesiones crónicas se mantuvieron estables y 
• 72 (12%) lesiones crónicas se redujeron. 

Además, se detectaron 139 nuevas lesiones y confluentes.

En total, 31 pacientes tenían al menos una lesión en expansión, mientras que 22 pacientes tenían al menos una lesión en contracción.

Hubo una asociación significativa entre la incidencia de lesiones en expansión y la edad del paciente (r = 0.53, p = 0.002), y los pacientes mayores mostraron una mayor proporción de lesiones en expansión. Se observó un equilibrio entre las lesiones en expansión y las que no se expandieron (es decir, lesiones estables y que se contrajeron juntas) a los 46 años de edad.

El análisis basado en lesiones demostró una tendencia hacia un tamaño de lesión más grande al inicio del estudio en el grupo de lesiones en expansión en comparación con las lesiones en contracción (análisis de varianza (ANOVA): p = 0,063).

El porcentaje de cambio de volumen de la lesión crónica se correlacionó significativamente con la edad del paciente (r = 0,52, p = 0,002; mientras que el volumen de nuevas lesiones fue independiente de la edad), pero no con la duración de la enfermedad (p = 0,5) o el volumen de la lesión inicial (p = 0,7 ).

 

Discusión

• Casi la mitad (46%) de las lesiones crónicas identificadas en esta cohorte de EMRR aumentaron significativamente durante 48 meses de seguimiento. Por el contrario, solo una pequeña proporción (12%) de las lesiones crónicas mostró contracción, generalmente en un volumen menor. La expansión de la lesión, por lo tanto, fue el principal determinante del cambio de volumen de la lesión crónica durante el curso del estudio.
• Se documento que el aumento en el volumen de las lesiones crónicas alcanzó hasta un 30% -40% en algunos individuos. Se encontraron lesiones crónicas agrandadas en la mayoría de los pacientes, y se observó un aumento sustancial (> 10%) en el volumen total de lesiones crónicas en aproximadamente un tercio de la cohorte de pacientes, lo que está en línea con la tasa de lesiones latentes detectadas patológicamente .
• El estudio mostró que la expansión de las lesiones crónicas está impulsando, al menos parcialmente, la progresión de la enfermedad al predecir la evolución de los biomarcadores tradicionales de imágenes (atrofia cerebral) y clínicos (aumento de EDSS).
• La expansión de la lesión crónica dominó la actividad de la lesión durante el período de seguimiento (que comprende un 67% del aumento total de la carga de la lesión en T2), lo que presumiblemente magnifica su impacto en la neurodegeneración global y la progresión de la enfermedad.
• En la cohorte EMRR, la evolución de las lesiones crónicas y agudas de la sustancia blanca fue independiente, lo que implica que es probable que diferentes mecanismos sean responsables de la inflamación aguda y la inflamación lenta. Esto se ve respaldado además por el hecho de que la tasa de expansión de la lesión fue independiente del tipo de tratamiento.
• Otro hallazgo novedoso de este estudio es una correlación observada entre el grado de cambio de volumen de la lesión crónica y un aumento en la difusión de agua isotrópica dentro de las lesiones crónicas.
• El estudio también reveló una asociación significativa entre la expansión de la lesión y la edad del paciente. Tanto la incidencia de lesiones en expansión como el grado de expansión de la lesión fueron mayores en los pacientes mayores. Este hallazgo está en consonancia con la progresión acelerada de la discapacidad en pacientes mayores.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

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Recomendaciones practicas entre NMOSD y Embarazo.

En la prevalencia del Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) se observa un fuerte sesgo femenino, con una proporción de mujeres a hombres de 9:1.  Borisow, N. et al. Mult. Scler. 2017. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con NMOSD son menores de 40 años y, por lo tanto, en rango de fertilidad. 

Datos recientes sugieren que la tasa de recaída aumenta durante el período posparto y, posiblemente, también durante el embarazo. Además, los pacientes con NMOSD parecen tener un mayor riesgo de aborto espontáneo que las personas sanas. Sales N et al. MSARD 2019,  Wuebbolt D, et al.  Obstetrics Gynecology 2018, Borisow N et al. EPMA J 2018.

A continuación, los autores realizan una revisión sistemática de toda la literatura publicada sobre embarazo y NMOSD, resultados de este e impacto sobre progresión de la enfermedad. 

Front Neurol. 2020 16 de octubre; 11: 544434. doi: 10.3389 / fneur.2020.544434. eCollection 2020.

Embarazo y Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica: efectos recíprocos y recomendaciones prácticas: una revisión sistemática

Rohan D'Souza, Danielle Wuebbolt, Katarina Andrejevic, Rizwana Ashraf, Vanessa Nguyen, Nusrat Zaffar, Dalia Rotstein, Ahraaz Wyne 

Resumen

Introducción: El Desorden del Espectro de la Neuromielitis Óptica (NMOSD) es un desorden inflamatorio del sistema nervioso central caracterizado por una pérdida grave de astrocitos mediada por anticuerpos con desmielinización secundaria y daño axonal, que se dirige predominantemente a los nervios ópticos y la médula espinal. Publicaciones recientes han aludido a una mayor actividad de la enfermedad durante el embarazo y a resultados adversos maternos y fetales en pacientes con NMOSD. Nuestro objetivo fue revisar sistemáticamente la literatura publicada para ayudar a aconsejar y tratar a las mujeres con NMOSD que contemplan el embarazo. 

Métodos: Se realizaron búsquedas en cinco bases de datos, incluidas MEDLINE y EMBASE, en busca de publicaciones en inglés que describieran embarazos en mujeres con NMOSD. La selección de artículos, la extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo mediante la herramienta de evaluación crítica de Joanna Briggs para informes de casos y series de casos se realizaron por duplicado. Se calcularon las incidencias agrupadas cuando fue posible y se proporcionó un resumen narrativo. 

Resultados: De los 2.118 títulos identificados, se incluyeron 22 informes de casos y siete series de casos, que representan 595 embarazos en 389 mujeres. La edad media de la madre fue de 28,12 ± 5,19 años. Al menos el 20% de los casos se diagnosticaron por primera vez durante el embarazo. No hubo muertes maternas. No se pudieron obtener estimaciones agrupadas para los resultados clínicos debido a informes inadecuados. La discapacidad y las recaídas relacionadas con la NMOSD aumentaron considerablemente durante el embarazo y especialmente en el período posparto inmediato. Aunque se informó una alta proporción de pérdidas de embarazos tempranos, no se pudo establecer una asociación con la actividad de la enfermedad o las intervenciones terapéuticas. Aparte de una publicación que informó un mayor riesgo de preeclampsia, no hubo un aumento en los resultados obstétricos adversos, incluido el parto prematuro, restricción del crecimiento fetal o malformaciones congénitas. Los ataques iniciales y las recaídas se manejaron con éxito con corticosteroides e inmunosupresores orales o intravenosos, y los casos refractarios con inmunoglobulina, recambio plasmático e inmuno-adsorción. 

Conclusión: El aumento de la discapacidad relacionada con el NMOSD y las recaídas durante el embarazo en el período posparto pueden responder a un manejo agresivo con corticosteroides e inmunosupresores como la azatioprina, que se administran de manera segura durante el embarazo y la lactancia. Los datos de seguridad emergentes sobre los anticuerpos monoclonales durante el embarazo hacen que estas opciones sean atractivas, mientras que la inmunoglobulina intravenosa, el recambio plasmático y la inmuno-adsorción pueden usarse de manera segura para tratar las recaídas graves. La compleja interacción entre NMOSD y los resultados del embarazo se entendería mejor mediante el análisis prospectivo de los datos recopilados a través de un registro internacional.

Selección de estudios

Tipo de estudios

Se incluyeron todos los estudios prospectivos y retrospectivos que informaron casos de NMO o NMOSD diagnosticados previamente o diagnosticados por primera vez durante el embarazo.

Características de los embarazos incluidos

Los 22 informes de casos describieron 71 embarazos en 54 mujeres y las siete series de casos describieron 524 embarazos en 335 mujeres. Por tanto, esta revisión sistemática incluyó un total de 595 embarazos en 389 mujeres con diagnóstico de NMOSD. Las publicaciones procedían principalmente de Europa, América y Asia.

Detalles demográficos

La edad materna media (durante el embarazo) para todas las pacientes incluidas fue de 28,12 ± 5,19 años.

Resultados

Resultados maternos

Los signos y síntomas neurológicos maternos notificados con más frecuencia durante el embarazo incluyeron anomalías sensoriales que incluían disestesias, parestesias, hipoestesia, alodinia y dolor neuropático, debilidad motora, síntomas visuales, incontinencia de vejiga o intestino y espasticidad. Además, hubo tres informes de "características de mielitis transversa" sin especificar signos o síntomas, entre el primer trimestre y 10 días después del parto, dos informes de síntomas respiratorios graves y una de las convulsiones.

Discapacidad

La progresión dramática de los síntomas relacionados con NMOSD a menudo resulta en una discapacidad considerable durante el embarazo. Bourre B y col. Neurology 2012. observó un aumento considerable en la puntuación EDSS de 1,5 ± 1,7 a 2,6 ± 1,9, p = 0,027), lo que sugiere que el embarazo podría tener un mayor efecto sobre la discapacidad en el NMOSD que en la esclerosis múltiple. Huang Y y col. J Neurol Sci. 2017, informó un aumento estadísticamente significativo en las puntuaciones de la EDSS de 1,55 ± 0,38 antes de la concepción a 1,93 ± 1,41 durante el embarazo y 2,88 ± 2,14 en el período posparto. Fragoso YD, et al. J Neurol. 2013, informó un aumento en las puntuaciones de la EDSS de 1,33 ± 1,60 antes del embarazo a 3,01 ± 1,83 un año después del parto (p = 0,06). En resumen, el 42% de los casos había aumentado las puntuaciones de la EDSS durante o poco después del embarazo.

Resultados obstétricos maternos

El único resultado obstétrico prenatal informado fue el de los trastornos hipertensivos del embarazo, incluida la preeclampsia, que afectó a 17/146 (11,6%) embarazos.

La edad gestacional al momento del parto solo se mencionó en 37 embarazos, de los cuales 7 (19%) ocurrieron antes de término (antes de las 37 semanas de gestación). Dos de ellos fueron partos vaginales a las 35 semanas de gestación.

Recaídas

Los estudios han sugerido un mayor riesgo de recaída y una mayor discapacidad durante e inmediatamente después del embarazo, especialmente en aquellas que no reciben tratamiento inmunosupresor en el momento de la concepción.

Resultados neonatales

No hubo informes de muertes neonatales.

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática que incluyó 22 informes de casos y siete series de casos describió 595 embarazos en 389 mujeres con NMOSD.

• Primero, el embarazo y el período posparto están asociados con una mayor actividad de la enfermedad NMOSD.

De hecho, esta revisión indica que el embarazo y el período posparto parecen ser un momento de alto riesgo para la actividad de la enfermedad y las recaídas. Esto es particularmente cierto en el período posparto inmediato, donde el inicio o el aumento de la terapia inmunosupresora podría ofrecer una oportunidad para reducir las recaídas. Además, la actividad de la enfermedad también puede aumentar durante el curso del embarazo, y el aumento de la actividad de la enfermedad puede estar asociado con peores resultados del embarazo.

Esto sugiere un papel de la terapia inmunosupresora para reducir la actividad de la enfermedad y prevenir las recaídas.

• En segundo lugar, aunque no se han informado muertes maternas, las recaídas se asocian con una discapacidad considerable, tanto durante como después del embarazo, que nuevamente puede ser susceptible de iniciar o aumentar la dosis de medicamentos inmunosupresores antes del embarazo. Las anomalías neurológicas más comunes que ocurrieron durante el embarazo fueron sensoriales, aunque se informaron debilidad motora, espasticidad, síntomas visuales, alteraciones del esfínter y morbilidad respiratoria grave.
• En tercer lugar, los resultados obstétricos maternos pueden no ser diferentes de los de la población general. Aunque es difícil deducir la incidencia exacta de afecciones a partir de informes de casos y series de casos, especialmente cuando la mayoría no informó sobre afecciones obstétricas, parece que la incidencia de nacimientos prematuros espontáneos no es mayor en pacientes con NMOSD que en la población general.

El síndrome del área postrema, que se refiere a ataques de náuseas, vómitos o hipo intratables, en el contexto de una lesión en la médula dorsal, ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes con NMOSD y debe diferenciarse de la hiperemesis gravídica o náuseas y vómitos intensos en embarazo, que ocurre en aproximadamente el 1% de las mujeres embarazadas.

La gran mayoría de los embarazos tuvieron como resultado un parto vaginal, aunque algunos partos por cesárea se realizaron debido a la actividad de la enfermedad. A menos que esté clínicamente indicado por razones fetales o maternas, no se requiere parto por cesárea en aquellos con NMOSD.

No se pudieron sacar conclusiones con respecto al efecto del modo de parto en el curso posparto.

Las decisiones sobre la elección de la anestesia deben individualizarse e implicar la toma de decisiones compartida con un equipo multidisciplinario.

• En cuarto lugar, la alta tasa de pérdida fetal informada no puede atribuirse definitivamente a la actividad de la enfermedad NMOSD. Muchas series no distinguieron entre la pérdida del embarazo debido a un aborto espontáneo frente a la interrupción del embarazo, e incluso cuando lo hicieron, fue difícil determinar si los abortos espontáneos, que no son infrecuentes incluso en embarazos sanos, eran consecuencia de una mayor actividad de la enfermedad, co -afecciones o medicamentos autoinmunes existentes.
• En quinto lugar, es poco probable que muchos profesionales de la salud encuentren una afección tan rara como la NMOSD, y la aportación multidisciplinaria que incluya neurólogos, médicos de medicina interna, obstetras de alto riesgo, oftalmólogos, anestesiólogos y neonatólogos es vital para optimizar los resultados para la madre y el bebé.
• En sexto lugar, el tratamiento farmacológico del NMOSD durante el embarazo es muy variable y tiene como objetivo la modificación de la enfermedad o el alivio de los síntomas. Puede variar desde el manejo de apoyo con observación cercana hasta los corticosteroides orales e intravenosos (pulso y mantenimiento), varios tratamientos inmunosupresores, IgIV, intercambio de plasma y tratamiento de apoyo para los síntomas.

Esta excelente revision provee un resumen de varios medicamentos y su seguridad durante el embarazo y la lactancia.

Dr. Carlos Navas 

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COVID-19 en NMOSD y MOGAD

La actual información sobre los diferentes factores de riesgo asociados con la gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en pacientes con Desorden del espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) y Enfermedad asociada con anticuerpos de glucoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOGAD) son desconocidos y existe escasa literatura al respecto.  Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) pueden modificar el riesgo de desarrollar una infección grave por COVID-19, además de los factores de riesgo identificados previamente en otras patologías autoinmunes , como la edad y las comorbilidades.

Este grupo de pacientes (NMOSD y MOGAD)  representan una población de especial interés en el contexto pandémico porque la mayoría de ellos son tratados con inmunosupresores en forma crónica y compromete población de todo el espectro de edades.  

 

A continuación, un esfuerzo de estudio clínico, donde   el grupo investigador recopilo los casos de pacientes con NMOSD o MOGAD y COVID-19 para describir los resultados de COVID-19 e identificar los factores de riesgo asociados con la gravedad de COVID-19 en esta población.

 

Eur J Neurol. 2020 26 de octubre. Doi: 10.1111 / ene.14612. 

Resultados de la enfermedad por coronavirus 2019 en pacientes con Neuromielitis Óptica y trastornos asociados

Céline Louapre, Elisabeth Maillart, Caroline Papeix, Sinead Zeidan , Damien Biotti, Zoé Lepine, Abir Wahab, Mickael Zedet, Pierre Labauge, Caroline Tilikete, Julie Pique, Ayman Tourbah , Guillaume Mathey, Dalia Dimitri Boulos, Pierre Branger, Laurent Daniel Kremer, Romain Marignier, Nicolas Collongues, Jérôme De Seze 

Resumen

Antecedentes: Aún se desconocen los resultados de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en pacientes con Desorden del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) o enfermedad asociada con anticuerpos de glucoproteína oligodendrocitaria de mielina (MOGAD), a menudo tratados con terapias inmunosupresoras.

 

Métodos: Realizaron un estudio de cohorte observacional, retrospectivo y multicéntrico entre todos los centros expertos franceses en neuromielitis óptica y trastornos relacionados. Los pacientes con NMOSD o MOGAD incluidos en el estudio recibieron un diagnóstico confirmado o altamente sospechoso de COVID-19 entre el 1 de marzo de 2020 y el 30 de junio de 2020. El resultado principal fue la puntuación de gravedad de COVID-19 evaluada en una escala ordinal de 7 puntos que va desde 1 (no hospitalizado sin limitaciones de actividades) a 7 (fallecimiento).

 

Resultados: Se incluyeron quince casos (edad media [SD]: 39,3 [14,3] años, 11 mujeres). Cinco pacientes (33,3%) fueron hospitalizados y todos recibieron rituximab. Un paciente de 24 años con anticuerpo acuaporina-4 positivo, con obesidad como comorbilidad, requirió ventilación mecánica. Los pacientes ambulatorios recibían anti-CD20 (5), micofenolato de mofetilo (3) o azatioprina (3). Eran más jóvenes (edad media [SD]: 37,0 [13,4] años), con una duración más prolongada de la enfermedad (media [SD]: 8,3 [6,3] años) y tenían una puntuación EDSS más baja (mediana [rango] EDSS: 2,5 [0 -4]) en relación con los pacientes que requirieron hospitalización (edad media [SD]: 44,0 [16,4] años, duración media [SD] de la enfermedad: 5,8 [5,5] años, mediana [rango] EDSS: 4 [0-6,5]).

 

Conclusiones: El resultado de COVID-19 fue en general favorable en esta cohorte. Se necesitan estudios internacionales más amplios para identificar los factores de riesgo de COVID-19 grave; sin embargo, recomendamos medidas de protección personal para reducir el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en esta población inmunodeprimida.

 

Recopilación de datos

Los pacientes se incluyeron en el registro Covisep, un estudio de cohorte observacional, retrospectivo y multicéntrico de pacientes con EM, NMOSD o MOGAD con diagnóstico de COVID-19 confirmado o muy sospechado.

Resultados

Al 30 de junio de 2020, se incluyeron 15 pacientes con NMOSD o MOGAD de 11 centros.

 

La edad media (SD) fue de 39,3 (14,3) años y 11 pacientes eran mujeres. La duración media (SD) de la enfermedad fue de 7,5 (6,0) años y la mediana de la EDSS fue de 3 (rango: 0-6,5). El estado serológico para el diagnóstico de NMOSD incluyó a 5 pacientes con anticuerpos acuaporina-4 (AQP4), 5 pacientes con anticuerpos MOG y 5 pacientes sin anticuerpos AQP4 y MOG. 

Los tratamientos modificadores de la enfermedad se distribuyeron de la siguiente manera: 

• 10 pacientes recibieron tratamientos anti-CD20 (9 rituximab y 1 ofatumumab), 
• 2 pacientes recibieron azatioprina y 
• 3 pacientes recibieron micofenolato de mofetilo. 

Los síntomas comunes de COVID-19 fueron: 

• astenia (12/15, 80,0%), fiebre (10/15, 66,7%), tos (7/15, 46,7%), anosmia o ageusia (7/15, 46,7%), dolor de cabeza ( 6/15, 40,0%), disnea (6/15, 40,0%) y trastornos digestivos (6/15, 40,0%). El curso de COVID-19 requirió hospitalización para 5 (33,3%) pacientes con NMOSD.

Dos pacientes necesitaron oxígeno y una paciente de 24 años que recibió rituximab fue hospitalizada en la unidad de cuidados intensivos durante 44 días y estuvo bajo ventilación mecánica 3 días después del iniciar síntomas de COVID-19 comenzando con anosmia.

La única condición comórbida fue la obesidad (IMC = 40). Los pacientes ambulatorios eran más jóvenes (edad media [SD]: 37,0 [13,4] años), con una duración más prolongada de la enfermedad (media [SD]: 8,3 [6,3] años) y tenían una puntuación EDSS más baja (mediana [rango] EDSS: 2,5 [0 -4]) en relación con los pacientes que requirieron hospitalización (edad media [SD]: 44,0 [16,4] años, duración media [SD] de la enfermedad: 5,8 [5,5] años, mediana [rango] EDSS: 4 [0-6,5]). Todos los pacientes que requirieron hospitalización estaban recibiendo rituximab.

La mediana de tiempo desde la última infusión de rituximab fue de 5,25 meses (rango: 4-5,5) en el grupo de pacientes ambulatorios versus 3 meses (rango: 0-4) en el grupo de pacientes que requirieron hospitalización. Dos de cada 5 pacientes que requirieron hospitalización tenían linfopenia (grado 2 y grado 3), mientras que un paciente de 10 pacientes ambulatorios tenía linfopenia de grado 1.

Aunque ninguno de los pacientes con NMOSD o MOGAD de esta cohorte falleció por COVID-19, la tasa de hospitalización (33,3%) parece ser alta para esta población relativamente joven.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

Neurólogo Enfermedad Desmielinizante

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Llego la era del aHSCT en Esclerosis Multiple?

La Esclerosis Múltiple es típicamente una enfermedad bifásica. En la fase inicial, la enfermedad suele tener un curso recurrente-remitente (EMRR) caracterizado por episodios repetidos de inflamación dentro del sistema nervioso central, a menudo acompañados de lesiones que realzan con gadolinio  en la imagen por resonancia magnética (IRM) y caracterizadas patológicamente por infiltrados de células inflamatorias. 

La subsiguiente fase secundaria progresiva de la Esclerosis Múltiple (EMSP) se caracteriza por la acumulación lenta de discapacidad con una compartimentalización progresiva de la inflamación y un aumento de la pérdida axonal y neuronal. Otras variantes clínicas incluyen la Esclerosis Múltiple primaria progresiva (EMPP) donde los pacientes experimentan una progresión de la discapacidad desde el inicio de la enfermedad.

Las formas inflamatorias de Esclerosis Múltiple responden a la inmunomodulación con tratamientos modificadores de enfermedad (DMT) que tienen como objetivo lograr el control de las recaídas clínicas, la progresión de la discapacidad y la actividad de la enfermedad por resonancia magnética. En la mayoría de los pacientes con EMRR, la enfermedad puede controlarse con DMT aprobados actualmente. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes continúa teniendo actividad clínica y / o por resonancia magnética a pesar del uso de DMT. Si bien los DMT más eficaces pueden conducir en muchos pacientes, pero no en todos, a niveles relativamente altos de control de la enfermedad a corto plazo, estos agentes son costosos y tienen riesgos importantes, como reacciones asociadas a la infusión, infecciones secundarias de autoinmunidad y aumento de la susceptibilidad al cáncer. Desafortunadamente, las opciones de tratamiento son muy limitadas una vez que se establece la fase neurodegenerativa del EMSP. Igualmente, la EMPP es muy difícil de tratar, aunque algunos pacientes con actividad clínica y de resonancia magnética responden en manera modesta a la inmunosupresión con  DMT.

 

El autotrasplante de células madre hematopoyéticas se ha utilizado en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple desde 1995. Inicialmente, los pacientes con enfermedad progresiva avanzada se trataban con beneficios limitados. Un pequeño ensayo controlado aleatorizado (ECA) de fase II (Mancardi G et al Neurology 2015),  confirmó la reducción de la actividad de la enfermedad por imágenes de resonancia magnética (IRM) con aHSCT, lo que apoyó firmemente la realización de estudios de fase III adicionales con criterios de valoración clínicos primarios. En la actualidad, hay cada vez más pruebas de que su uso temprano en pacientes con EMRR muy activa da como resultado una reducción significativa de la actividad de la enfermedad clínica y de resonancia magnética, así como una disminución de la discapacidad de los pacientes en un grado significativamente mayor en comparación con los DMT disponibles actualmente. Los resultados recientes del estudio MIST (Burt R et al. Neurology 2018), que comparó la efectividad del aHSCT con los DMT estándar, sugiere que el aHSCT puede administrarse de manera segura y es significativamente más efectivo. Sin embargo, alemtuzumab, uno de los DMT más efectivos, no se incluyó en el grupo de control.

 

Cada vez hay más pruebas publicadas, incluidos los ensayos controlados aleatorios (ECA), que demuestran de manera convincente una sólida eficacia clínica del aHSCT en pacientes con Esclerosis Múltiple muy activa, junto con una seguridad  con niveles marcadamente reducidos de riesgo de mortalidad que respalda su incorporación a los algoritmos estándar de tratamiento de la Esclerosis Múltiple.

 

Fuera de los ensayos clínicos, el consenso actual respalda el uso de aHSCT en pacientes con EMRR jóvenes (< 45 años), capaces de deambular de forma independiente, con duración de la enfermedad menor < 10 años y al menos dos recaídas clínicas en el año anterior a pesar de el uso de DMT con evidencia de resonancia magnética de actividad concurrente de la enfermedad. 

 

En 2015, un grupo de consenso internacional,( ScoldingNJ,et al Brain. 2017),basado en la evidencia para el uso de AHSCT en la Esclerosis Múltiple, recomendó que el AHSCT puede ser de beneficio para las personas con Esclerosis Múltiple con las siguientes características: Edad (< 50 años), menor duración de la enfermedad (< 5 años), Esclerosis Múltiple activa (basada en la actividad de la resonancia magnética, recaídas y / o progresión), estado ambulatorio y demostración de la actividad de la enfermedad en curso a pesar del uso de DMT aprobados.

Más recientemente, la Sociedad Americana de Trasplante (ASBMT) publicó una declaración de posición sobre el uso de AHSCT en la Esclerosis Múltiple. Basado en una revisión extensa de la investigación actual del AHSCT, el ASBMT recomendó el AHSCT para un subconjunto específico de la población con Esclerosis Múltiple. Al igual que las del grupo de consenso internacional de 2015, las recomendaciones incluyen a personas con Esclerosis Múltiple activa recidivante, personas con alto riesgo de discapacidad futura y personas con Esclerosis Múltiple refractaria a los DMT, en particular a los DMT de alta eficacia. El ASBMT, utilizando una nomenclatura específica para esa organización, recomendó que el AHSCT en la Esclerosis Múltiple se considere un "estándar de atención, evidencia clínica disponible". (Cohen J. et al Biol Blood Marrow Transplant. 2019)

En el pasado, la National Multiple Sclerosis Society (NMSS) no ha realizado recomendaciones sobre cómo debería usarse cualquier forma de tratamiento con células madre, en el articulo de hoy, un grupo de neurólogos, incluidos miembros del Comité Asesor Médico Nacional del NMSS,  describen 

sobre quién podría ser candidato para aHSCT:

 

“La National Multiple Sclerosis Society (NMSS) considera que el AHSCT puede ser una opción de tratamiento útil para las personas con esclerosis múltiple recidivante que demuestran una actividad de avance sustancial de la enfermedad (es decir, nuevas lesiones inflamatorias del sistema nervioso central y / o recaídas clínicas) a pesar del tratamiento con enfermedad de alta eficacia. modificar la terapia o tener contraindicaciones para las terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia ".

 

Las nuevas pautas describen qué personas con Esclerosis Múltiple remitente-recurrente podrían beneficiarse: menores de 50 años y con diagnostico menor de 10 años.

 

Los autores recomiendan que el trasplante de células madre se realice en centros médicos con "experiencia y conocimientos sustanciales". Se propone un régimen de seguimiento, junto con la creación de una base de datos única para rastrear a las personas que se someten al procedimiento. Pero el artículo advierte que se necesita más investigación para establecer las mejores prácticas para el manejo de las células madre y otros procesos técnicos.

 

JAMA Neurol. 2020 26 de octubre. doi: 10.1001 / jamaneurol.2020.4025.

Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la esclerosis múltiple: Recomendaciones de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple

Aaron E Miller, Tanuja Chitnis, Bruce A Cohen, Kathleen Costello, Nancy L Sicotte, Rachael Stacom, National Medical Advisory Committee of the National Multiple Sclerosis Society

Resumen

Importancia: El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (AHSCT) para la Esclerosis Múltiple ha ganado un interés creciente en los últimos años. A pesar de la disponibilidad de muchas terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Algunos pacientes no responden adecuadamente y otros pueden tener una enfermedad agresiva muy temprana que incita a considerar una terapia alternativa, altamente efectiva y duradera. El Comité Asesor Médico Nacional de la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple ha revisado la literatura reciente sobre AHSCT con el propósito de hacer recomendaciones sobre su uso basadas en el conocimiento actual, así como señalar áreas de controversia y temas que requieren más investigación.

 

Observaciones: Los estudios sobre AHSCT han demostrado repetidamente una alta eficacia y un resultado duradero en personas con esclerosis múltiple recidivante. Estudios recientes han demostrado una mejora considerable en la seguridad del procedimiento, con tasas de mortalidad mucho más bajas que las informadas anteriormente. Está surgiendo un consenso sobre las características de los mejores candidatos para el procedimiento. Sigue habiendo preguntas sobre el protocolo ideal, en particular sobre el mejor régimen de acondicionamiento que se utilizará para matar las células inmunitarias. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados más grandes para abordar la cuestión de si el AHSCT tiene ventajas sobre los agentes modificadores de la enfermedad más eficaces actualmente disponibles. Actualmente se está llevando a cabo uno de estos ensayos (Mejor terapia disponible frente al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas para la esclerosis múltiple [BEAT-MS).

 

Conclusiones y relevancia: La Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple cree que el AHSCT puede ser una opción de tratamiento útil para las personas con esclerosis múltiple recidivante que demuestran una actividad de avance sustancial de la enfermedad (es decir, nuevas lesiones inflamatorias del sistema nervioso central y / o recaídas clínicas) a pesar del tratamiento con eficacia terapéutica modificadora de la enfermedad o tienen contraindicaciones para las terapias modificadoras de la enfermedad de alta eficacia. Los mejores candidatos son probablemente personas menores de 50 años con una duración más corta de la enfermedad (< 10 años). El procedimiento solo debe realizarse en centros con experiencia y conocimientos sustanciales. Idealmente, los destinatarios del procedimiento deben ingresarse en una sola base de datos, y se necesita más investigación para establecer regímenes ideales de movilización celular y acondicionamiento inmunológico.

Dr. Carlos Navas 

Neurología Bogotá 

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