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El desorden del espectro de Neuromielitis Optica (NMOSD) presenta una mayor frecuencia entre mujeres que en hombres, siendo entre dos a nueve veces más común en mujeres con una media de 3–9: 1 sobre los hombres. (Borisow N, et al. Mult Scler 2017, Jarius S, et al. J Neuroinflammation 2012, Pandit L, et al. Mult Scler. 2015, Wingerchuk DM. J Neurol Sci. 2009, Bove R, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017).
Una proporción de pacientes de sexo femenino experimentan el inicio de NMOSD en sus años fértiles (15 a 40 años), y en tales casos, el neurólogo tratante se ve obligado a abordar cómo la enfermedad y su tratamiento pueden afectar la planificación familiar y el embarazo.
En Esclerosis Multiple, gracias a los estudios de observación y los registros de embarazo, los datos sobre cómo el embarazo afecta el curso de la enfermedad de Esclerosis Multiple se ha acumulado en los últimos años. En contraste, existen muchos menos datos sobre el embarazo durante la NMOSD. ( en este blog, revision previa: link sobre consideraciones de seguridad en embarazo y Esclerosis Multiple)
En el siguiente articulo los autores realizaron una extensa y completa revision hasta el momento de los estudios publicados sobre la relación entre los resultados del embarazo y la actividad de la enfermedad NMOSD. También evaluaron los riesgos asociados con el uso de terapias modificadoras de la enfermedad para NMOSD durante el embarazo y la lactancia. Sobre la base de la evidencia disponible, ofrecieron recomendaciones sobre el uso de estas terapias en el curso de la planificación del embarazo en personas con NMOSD.
Nat Rev Neurol. 2020 Feb 20. doi: 10.1038/s41582-020-0313-y. [Epub ahead of print]
Neuromyelitis optica spectrum disorders and pregnancy: therapeutic considerations.
Mao-Draayer Y, Thiel S, Mills EA, Chitnis T, Fabian M, Katz Sand I, Leite MI, Jarius S, Hellwig K.
Desorden del espectro de Neuromielitis Optica y embarazo: consideraciones terapéuticas
Consideraciones inmunologicas
Tanto la madre como el feto están involucrados en el inicio y mantenimiento de esta tolerancia inmunológica.
El sistema inmune materno sufre adaptaciones cruciales para permitirle tolerar al feto, lo que incluye un aumento en el número de células asesinas naturales en la decidua materna durante el primer y segundo trimestre del embarazo. Las células asesinas naturales NK tienen un papel importante en el control de la implantación de embriones y la transformación de la vasculatura uterina por los trofoblastos y se cree que mantienen la tolerancia inmune del feto a través de la secreción de citocinas antiinflamatorias. El número de células T reguladoras también aumenta durante el embarazo, y estas células suprimen la inflamación en la interfaz fetomaternal.
Hasta la fecha, ningún estudio ha comparado los cambios inmunológicos periféricos y deciduales que ocurren en mujeres embarazadas con NMOSD con los que ocurren en mujeres embarazadas sanas.
Embarazo y actividad de la enfermedad.
Varias series de casos han descrito ataques de NMOSD que tuvieron lugar durante o poco después del embarazo. En todos los estudios, la tasa de recaída posparto fue más alta que la tasa de recaída previa al embarazo. Sin embargo, la diferencia entre la tasa de recaída previa al embarazo y la tasa de recaída durante el embarazo varió entre los estudios. La inmunosupresión descontinuada o insuficiente se ha propuesto como un factor de riesgo para ataques de NMOSD durante o poco después del embarazo.
Resultados del embarazo
Los estudios retrospectivos y los informes de casos sobre los resultados del embarazo en pacientes con NMOSD (principalmente AQP4-IgG-positivo) han demostrado que una asociación entre la actividad de la enfermedad y los resultados no favorables del embarazo, aúnque esta data no se ha examinado en estudios prospectivos.
Se han publicado al menos cuatro casos individuales de aborto espontáneo, preeclampsia o eclampsia en pacientes con NMOSD; Todos estos pacientes eran seropositivos a AQP4-IgG y tuvieron recaídas de la enfermedad durante el embarazo. Estos resultados están fuertemente respaldados por los resultados de estudios retrospectivos más grandes. El estudio más grande y representativo que se centró directamente en los resultados del embarazo mostró que las principales complicaciones del embarazo en pacientes con NMOSD positivo para AQP4-IgG es el aborto espontáneo, que está relacionado con el momento de inicio de la enfermedad, y preeclampsia, que se asocia con la presencia de dos o más comorbilidades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, Síndrome de Sjögren, enfermedad tiroidea o miastenia gravis.
La evidencia disponible hasta ahora indica que los pacientes con NMOSD positivo para AQP4-IgG tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones en el embarazo, especialmente si la enfermedad está activa durante o justo antes del embarazo y si la paciente no está recibiendo terapia inmunosupresora profiláctica. El impacto de NMOSD en el embarazo es similar en pacientes de diferentes razas, regiones y sistemas de atención médica. Esta consistencia destaca la relevancia de estos estudios retrospectivos para comprender cómo el NMOSD afecta los resultados del embarazo a nivel mundial, pero también la necesidad de estudios prospectivos.
Modo de parto y anestesia.
La evidencia actual indica que el modo de parto o la administración de anestesia durante el parto no influyen en el riesgo de recaída de NMOSD durante el período posparto. Por lo tanto, no existe una razón específica para optar por el parto vaginal o la cesárea en función del diagnóstico de NMOSD. Ni la anestesia espinal ni la epidural se han asociado con un mayor riesgo de recaída en estudios retrospectivos u observacionales. Se necesitan estudios futuros, que podrían ser retrospectivos o prospectivos, para comprender mejor cómo el modo de parto y / o la anestesia afectan el NMOSD.
Resultados fetales
Solo unos pocos estudios observacionales de NMOSD en el embarazo han investigado los resultados fetales. El mayor de estos estudios encontró mayores tasas de aborto involuntario en mujeres con alta actividad de la enfermedad durante el embarazo y el período previo a la concepción.
Las recaídas en NMOSD son mucho más graves que en la EM y pueden provocar discapacidad permanente. Por lo tanto, el elemento más importante del control de la enfermedad es la prevención de recaídas con una variedad de agentes inmunosupresores.
Agentes orales
Glucocorticoides: los glucocorticoides no fluorados como la prednisona, la prednisolona y la metilprednisolona tienen una vida media plasmática de 1 a 3 hy una duración de acción de 12 a 36 horas. La transferencia placentaria de la forma activa de estos glucocorticoides es mínima: el feto está expuesto a entre ocho y diez veces menos que la dosis materna. Los glucocorticoides fluorados como la dexametasona, la betametasona y la triamcinolona se metabolizan en un grado mucho menor en la placenta y son más duraderos (vida media plasmática 200-300 min, acción biológica 36-54 horas) que los glucocorticoides no fluorados, lo que los hace menos adecuado para su uso en mujeres embarazadas.
Debido a al bajo riesgo pero estadísticamente significativo de formación de paladar hendido, durante el primer trimestre del embarazo, los glucocorticoides solo deben usarse después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio.
La lactancia es compatible con el uso de glucocorticoides, ya que los niveles de glucocorticoides en la leche materna son típicamente muy bajos.
Azatioprina (AZA):
La azatioprina tiene una vida media plasmática de 26 a 80 min, mientras que sus metabolitos biológicamente activos (nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN) tienen una vida media plasmática de 3 a 5 horas y una vida media en eritrocitos de 3 a 13 días). El metabolismo fetal de azatioprina a metabolitos activos como el 6-TGN, no se realiza lo que podría proteger al feto del daño por Azatioprina.
El registro de nacimientos médicos sueco identifico a 476 mujeres que informaron el uso de AZA en el embarazo temprano, este estudio retrospectivo de registro de embarazos encontró un aumento significativo en la incidencia de defectos septales cardíacos, nacimientos prematuros y bajo peso al nacer en la descendencia del grupo de mujeres expuestas a azatioprina al inicio del embarazo en comparación con un grupo de más de 1.1 millones de mujeres sin antecedentes de exposición a azatioprina.
Como la mayoría de los otros estudios no mostraron asociación entre la exposición a azatioprina y el riesgo de malformaciones mayores en humanos, la azatioprina podría ser una opción relativamente segura para usar durante el embarazo, a pesar de las indicaciones de un riesgo ligeramente mayor de resultados adversos. Por lo tanto, podría considerarse la continuación del tratamiento con azatioprina durante el embarazo, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, pero solo después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio. En particular, de todos los estudios de medicamentos inmunosupresores en el embarazo, los estudios de azatioprina tienen el mayor tamaño de muestra colectiva de mujeres embarazadas expuestas.
Micofenolato de mofetilo (MMF)
Los estudios en animales han encontrado evidencia de efectos teratogénicos y abortivos de MMF a dosis mucho más bajas que las utilizadas en humanos. Los datos sobre los efectos de MMF en el embarazo en humanos provienen principalmente del uso de MMF en pacientes con trasplantes de órganos sólidos o nefritis lúpica.
Un estudio prospectivo de MMF (57 embarazos verificados prospectivamente después de la terapia materna con micofenolato (micofenolato mofetilo o micofenolato de sodio) identificados por los Servicios Europeos de Información de Teratología (ETIS) durante el embarazo encontró una tasa de aborto espontáneo del 45% y 26 %de incidencia de malformaciones congénitas importantes en los embarazos que resultaron en un nacimiento vivo.
MMF está contraindicado durante el embarazo.
Anticuerpos monoclonales
La barrera placentaria es un tejido semipermeable que separa la sangre materna de la fetal. Esta barrera solo es permeable a las sustancias que son lipofílicas y tienen un peso molecular de menor de 800 Da. Los anticuerpos monoclonales IgG (mAbs) son moléculas grandes y, por lo tanto, es poco probable que crucen la barrera placentaria durante el primer trimestre.
Algunos informes indican que la lactancia en mujeres que reciben tratamiento con mAb no afecta negativamente al lactante amamantado. Debido al alto peso molecular de los mAb, es probable que solo se transfieran pequeñas cantidades a la leche materna. Es poco probable que la presencia de mAbs en la leche materna sea clínicamente significativa, ya que los mAbs deberían ser destruidos por enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal del bebé y, por lo tanto, no absorbidos por el torrente sanguíneo. Generalmente se aconseja a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con mAbs, aunque algunos mAbs (adalimumab, infliximab y certulizumab) se consideran relativamente seguros durante la lactancia.
MMF está contraindicado durante el embarazo.
Anticuerpos monoclonales
La barrera placentaria es un tejido semipermeable que separa la sangre materna de la fetal. Esta barrera solo es permeable a las sustancias que son lipofílicas y tienen un peso molecular de < 800 Da. Los anticuerpos monoclonales IgG (mAbs) son moléculas grandes y, por lo tanto, es poco probable que crucen la barrera placentaria durante el primer trimestre.
Algunos informes indican que la lactancia en mujeres que reciben tratamiento con mAb no afecta negativamente al lactante amamantado. Debido al alto peso molecular de los mAb, es probable que solo se transfieran pequeñas cantidades a la leche materna. Es poco probable que la presencia de mAbs en la leche materna sea clínicamente significativa, ya que los mAbs deberían ser destruidos por enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal del bebé y, por lo tanto, no ser absorbidos por el torrente sanguíneo. Generalmente se aconseja a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con mAbs, aunque algunos mAbs (adalimumab, infliximab y certulizumab) se consideran relativamente seguros durante la lactancia. Es probable que este consejo cambie en el futuro cercano cuando haya más datos disponibles, y los neurólogos deben seguir las recomendaciones en los informes actualizados.
Rituximab: Algunos informes disponibles sobre los efectos del rituximab en el embarazo en pacientes con NMOSD. Estos informes se refieren a cinco embarazos en mujeres con exposición al rituximab 1 semana a 7 meses antes de la concepción y un embarazo con exposición al rituximab en la semana 24 de gestación. Las seis mujeres tuvieron partos saludables a término, aunque dos de los bebés nacieron con un recuento disminuido de células B (2% y 1%, rango saludable 5–24%). Todas las mujeres permanecieron libres de recaídas durante el embarazo, pero dos tuvieron una recaída NMOSD en los primeros 3 meses del período posparto.
La decisión de usar rituximab durante el embarazo debe basarse en una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio. Si se administra durante o después del segundo trimestre, el rituximab puede provocar el agotamiento de las células B en el bebé recién nacido, por lo que se debe controlar el recuento de células B en el bebé y planificar las vacunas en consecuencia. Debido a la falta de información, actualmente se aconseja a las mujeres que eviten la lactancia materna mientras toman rituximab. Sin embargo, un informe de caso encontró que la concentración de rituximab en la leche materna es 240 veces menor que en el suero materno.
Tocilizumab
El anticuerpo tiene una vida media plasmática de 10 días.
La exposición de los padres al tocilizumab no se asoció con un riesgo significativamente mayor o un patrón distinto de malformaciones fetales. Sin embargo, un ligero incremento del riesgo no significativo en la tasa de malformación en un 3%.
Actualmente se desconocen los efectos del tratamiento con tocilizumab sobre la fertilidad. Las pautas actuales recomiendan que las mujeres deben usar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y deben suspender el uso de tocilizumab 3 meses antes de la concepción.
Intercambio de plasma e inmunoadsorción
Los riesgos asociados con PLEX incluyen infección, coagulopatía, alteraciones de la homeostasis del electrolitos e hipovolemia. No se sabe que PLEX confiera un riesgo sustancialmente mayor de efectos adversos durante el embarazo (como sangrado o infecciones) y puede usarse durante el embarazo después de una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio.
En resumen, el PLEX y la inmunoadsorción se consideran actualmente opciones de tratamiento relativamente seguras para las recaídas agudas de NMOSD durante el embarazo, pero faltan investigaciones sistemáticas sobre el impacto en los resultados del embarazo.
Ensayos clínicos de fase III de medicamentos actuales
Satralizumab
Satralizumab es un mAb neutralizador del receptor de IL-6 antihumano humanizado con una vida media plasmática prolongada. Debido a su similitud con tocilizumab, no se espera que satralizumab tenga potentes efectos teratogénicos en humanos, pero es necesario investigar los riesgos de embarazo.
Eculizumab
Eculizumab es un mAb humanizado que impide la activación del complemento terminal al unirse con alta afinidad al complemento de la proteína C5. Eculizumab tiene una vida media plasmática de 7.8 a 19.5 días, dependiendo del peso corporal.
El tratamiento con eculizumab durante el embarazo se ha informado en 100 pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de hemolisis urémico atípico o sindrome de HELLP. El tratamiento con eculizumab no pareció tener un impacto adverso en los resultados del embarazo en estas pacientes. Las concentraciones de eculizumab en la sangre del cordón umbilical no fueron suficientes para tener un efecto farmacológico en el feto. No se detecto en muestras de leche materna. Se requiere investigar los riesgos de embarazo.
Inebilizumab
Inebilizumab es un mAb anti-CD19 con una vida media plasmática de 16 días. La evidencia sugiere que como otros anticuerpos contra las células B, como el ocrelizumab y el rituximab, pueden causar anormalidades hematológicas en el feto, incluido el agotamiento de las células B, si se administran durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. Es probable que el inebilizumab cause anormalidades similares, pero aún no se ha investigado en este contexto. Queda por evaluar si inebilizumab causa un mayor riesgo general de infecciones graves.
Excelente artículo y completa revision Dres: Mao-Draayer Y, Thiel S, Mills EA, Chitnis T, Fabian M, Katz Sand I, Leite MI, Jarius S, Hellwig K.
espero les sea de utilidad
Neurologia Bogota
Neurologo Enfermedad Desmielinizante
Neurologo Enfermedad Desmielinizante
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