Medicamentos en investigación para prevenir recaídas en NMO ( neuromielitis óptica )

El pronóstico del Espectro de Neuromielitis Óptica (NMOSD) puede a llegar a ser severo, tanto a nivel funcional como vital desde el inicio de la enfermedad .Los pacientes que tienen riesgo de recaída deben recibir inmunosupresión a largo plazo después del tratamiento de un ataque agudo. Los pacientes con AQP4 positivo y aquellos que cumplen los criterios de NMO necesitan terapia a largo plazo inmunosupresora . Debido a que la progresión de la discapacidad en NMO está directamente relacionada con la gravedad de los ataques, la implementación de una estrategia de tratamiento preventivo contra la recaída de la NMO es absolutamente necesaria tan pronto como se identifique la NMOSD.

Desde el descubrimiento en pacientes con NMOSD de la presencia de anticuerpos dirigidos contra aquaporina-4 (AQP4 Abs), varios estudios clínicos y experimentales se han orientado a favor de terapias dirigidas a las células B en NMOSD. Es por ello, el uso extendido del Rituximab (RTX), el cual es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra la molécula de CD20 humana que produce un depletamiento rápido de las células B circulantes CD20 +. Sin embargo, no afecta a las células pre-B ni a las células plasmáticas, y en ocasiones dado por razones genéticas (resistencia del receptor CD20) o por desarrollo de anticuerpos, su efectividad se ve comprometida.

El siguiente  artículo revisa nuevos potenciales fármacos para tratar NMOSD

ExpertOpin Investig Drugs. 2018 Feb 21. doi: 10.1080/13543784.2018.1443077. [Epub ahead of print]

Investigational drugs in development to prevent neuromyelitis optica relapses.

Paul F, Murphy O, Pardo S, Levy M.

Eculizumab

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la proteína del complemento C5 y bloquea la activación del complemento terminal. Esto se consigue evitando la escisión de C5 a las formas activadas C5a, un potente péptido proinflamatorio implicado en la quimiotaxis, la liberación de citoquinas y la vasodilatación, y C5b, un componente del complejo de ataque de membrana C5b-9. Este medicamento está aprobado para el tratamiento de Hemoglobinuria paroxística nocturna y Síndrome urémico hemolítico atípico.

En un estudio de Eculizumab en pacientes con NMOSD seropositivos (Lancet Neurol. 2013) , se reclutó a 14 pacientes con NMOSD que tuvieron al menos 2 ataques en los 6 meses previos o 3 ataques en los 12 meses anteriores. Seis pacientes habían fallado tratamientos inmunosupresores previos. Los pacientes recibieron 600 mg de eculizumab intravenoso semanalmente durante 4 semanas, luego 900 mg cada 2 semanas durante 48 semanas. Los pacientes fueron seguidos durante 1 año de tratamiento y 1 año después del tratamiento. En el año previo a la inscripción, se documentaron un total de 39 ataques en los 14 pacientes (mediana de 3 por paciente). Durante 1 año de tratamiento con eculizumab, 12 pacientes no tuvieron ataques y 2 pacientes tuvieron posibles ataques únicos menores (mediana de 0 por paciente). El eculizumab redujo significativamente la frecuencia de ataque y estabilizó o mejoró las medidas de discapacidad neurológica. El costo del medicamento agente es un factor limitante para su uso.

El patrocinador del ensayo lanzó un ensayo a nivel mundial, fase III, doble ciego de eculizumab en NMOSD, llamado el estudio PREVENT. Mientras que el eculizumab presento respuestas de remisión adecuadas , incluso entre pacientes con la enfermedad resistente al tratamiento, eculizumab presento  un riesgo de infección grave con organismos encapsulados. Se cree que el riesgo de enfermedad meningocócica aumenta de 1000 a 2000 veces en pacientes tratados con eculizumab. 

Tocilizumab extendido (SA237)

SA237 es un anticuerpo monoclonal bloqueador  del receptor anti-interleuquina-6 (IL-6). Su uso potencial en NMO se basa en el éxito de tocilizumab en estudios de etiqueta abierta. El Tocilizumab   (TCZ) es un mAb recombinante humanizado (IgG1) que se dirige al receptor IL-6 (IL-6R). TCZ se une a una subunidad de IL-6R-gp130. TCZ proviene del área de la artritis reumatoide. Uno de los primeros reportes de su uso en NMOSD, proviene del profesor Mannabu Araki, que informó de un paciente con NMO con persistencia de recaídas después de recibir plasmaféresis y azatioprina. Se realizó un cambio de tratamiento a TCZ de 8 mg por kg de peso corporal cada 4 semanas. El cuarto día después del tratamiento con TCZ, se produjo una recaída leve y se recuperó pronto. Este paciente recibió 6 cursos de infusiones de TCZ. Al final del seguimiento, se administraron dosis reducidas de prednisona y azatioprina en comparación con los tratamientos previos. La discapacidad neurológica se mejoró. Después de eso, existe más casos y evidencias de la eficacia del TCZ en reducción de EDSS, ARR, y de persistencia de blastos con producción 

de anticuerpos patologicos (CD19+CD27^HighCD38^HighCD¹⁸⁰- ).

Estudios de etiqueta abierta con Tocilizumab : 

• Araki M, et al . Neurology. 2014 Apr 15;82(15):1302-6. doi: 10.1212/WNL.0000000000000317. Epub 2014 Mar 14.Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica: a pilot study.
• Ringelstein M, et al . JAMA Neurol. 2015 Jul;72(7):756-63. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.0533.  Long-term Therapy With Interleukin 6 Receptor Blockade in Highly Active Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder.
• Yamamura T.   Brain Nerve. 2014 Oct;66(10):1159-65. doi: 10.11477/mf.1416200004. [Use of tocilizumab, an antibody against interleukin-6 receptor, for the treatment of neuromyelitis optica].
• Lauenstein AS. BMJ Case Rep. 2014 Mar 26;2014. pii: bcr2013202939. doi: 10.1136/bcr-2013-202939. Treating neuromyelitis optica with the interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab.
• Ayzenberg I   JAMA Neurol. 2013 Mar 1;70(3):394-7. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.1246. Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy

El SA237 inicio estudios en NMOSD  desde el 2014 , como  monoterapia  ,  y  terapia adyuvante.   Administracion subcutanea. 

Inebelizumab (MEDI551) 

Inebelizumab (MEDI-551) es un anticuerpo monoclonal anti-CD19 humanizado que se dirige a células B, células pre-B y plasmablastos.

Los mAbs anti-CD20 agotan eficazmente las células B maduras y naive.  Sin embargo, las células B en las primeras etapas de desarrollo, así como la mayoría de las células plasmáticas, son en gran medida resistentes a la depleción por anti-CD20 porque estos subconjuntos de células B no expresan CD20 detectable en la superficie celular. Por el contrario, CD19 tiene una expresión más amplia durante el desarrollo de células B que CD20.

En la médula ósea, la diferenciación de las células B comienza en la etapa pro-B y luego progresa a través de etapas pre-B e inmaduras para finalmente convertirse en células B maduras. La expresión de CD19 comienza en la etapa de células pro-B, mientras que la expresión de CD20 se inicia en la etapa de células B inmaduras. En la periferia, tanto CD19 como CD20 se expresan en células B de transición, naive, de centro germinal y de memoria. Una diferencia importante es en las células plasmáticas: CD20 está ausente en las células plasmáticas maduras, mientras que CD19 se expresa en la mayoría de las células plasmáticas en los órganos linfoides secundarios (como el bazo y las amígdalas), en todas las células plasmáticas en sangre y en más de 50% de las células plasmáticas en la médula ósea. Además, CD19 se expresa exclusivamente en células B, mientras que, en contraste, CD20 también se expresa en un subconjunto de células T CD4 +. Por lo tanto, CD19 tiene un patrón más amplio y más específico de expresión de células B que CD20.

No existen estudios con etiqueta abierta con este medicamento , pero actualmente se encuentra el estudio para su evaluacion 

Descripción detallada:

El objetivo principal de este estudio es determinar si MEDI-551 comparado con placebo disminuye el riesgo de un ataque en sujetos con NMO / NMOSD.

Este es un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con un período de extensión de etiqueta abierta para evaluar la eficacia y seguridad de MEDI-551 intravenoso (IV) en sujetos adultos con NMO / NMOSD.

El articulo se centra en estos tres medicamentos , les anexe algunos una literatura adicional, espero la aprovechen .

proximamente : dieta y EM .